Síndrome de Hurler (Mucopolissacaridose Tipo I)

MÁRCIO MACHADO DE ALMEIDA

Universidade Federal do Estado do Rio de JaneiroDisciplina de Genética II

Mucopolissicaridoses

As mucopolissacaridoses (MPSs) são uma família de desordens metabólicas causadas pela deficiência de enzimas lisossomais necessárias para a degradação do glicosaminoglicano (GAG).

O acúmulo progressivo de GAG acaba por comprometer a função de vários tipos de células.

O local afetado irá depender da enzima deficiente, portanto a apresentação clínica e o tratamento irá diferir de acordo com cada tipo de MPS.

Mucopolissacaridose Tipo IDoença causada pela deficiência da enzima alfa-L-iduronidase, responsável pela degradação de dois tipos de GAG, o dermatan sulfato e o heparan sulfato, o que leva ao acúmulo dessas substâncias nos lisossomos das células.

É dividida em três subtipos, de acordo com sua gravidade:

• Síndrome de Hurler (MPS I-H): É o subtipo mais grave, com início dos sintomas nos primeiros meses de vida.

• Síndrome de Hurler-Scheie (MPS I-HS): Forma de gravidade intermediária, apresenta as mesmas alterações da MPS I-H, mas o início é mais tardio e a evolução, mais lenta. O comprometimento mental é mais leve.

• Síndrome de Scheie (MPS I-S): Forma mais branda, a estatura e inteligência geralmente são normais, o início dos sintomas é mais tardio (por volta dos 5 anos de vida).

Epidemiologia

Afeta, aproximadamente, 1 criança a cada 100.000 nascimentos.

A mortalidade da doença varia de acordo com sua gravidade, podendo o paciente falecer ainda na primeira infância em casos mais graves ou chegar à idade adulta nos casos mais brandos. Na síndrome de Hurler, a degeneração mental e neurológica progressiva leva o paciente ao óbito por volta dos 10 anos de idade.

Afeta ambos os sexos e todas as raças de maneira igual.

Etiologia

Causada por uma mutação no gene IDUA (4p16.3), que traduz a síntese da enzima alfa-L-iduronidase. A incapacidade total de produção da enzima resulta na forma mais grave da doença.

Herança autossômica recessiva.

Síndrome de Hurler Apresentação Clínica

A criança nasce aparentemente normal. Os sintomas começam a surgir nos primeiros meses de vida e afetam diversos órgãos e sistemas.

1 - Aparência Física: Características faciais grosseiras. Geralmente é a primeira anormalidade detectada. Há um dismorfismo facial que começa a ficar aparente por volta dos 3 a 6 meses de idade.

• Escafocefalia, devido ao fechamento prematuro da sutura sagital;

• Protuberância frontal;

• Depressão da ponte nasal, com alargamento da ponta do nariz;

• Hipertelorismo

• Boca grande, com língua e lábios grossos, além de dentes afastados.

2- Sintomas Sistêmicos:

• SNC: Retardo mental e neurológico.

• TGI: Hepatoesplenomegalia progressiva. O acúmulo de GAG no fígado e baço causam aumento no tamanho, sem causar, porém, disfunção dos órgãos. Hérnias umbilicais e inguinais também são comuns, podendo estar presentes ao nascimento ou surgir nos primeiros meses de vida, também sendo um dos primeiros sinais observados.

• Aparelho Cardiovascular: Arteriosclerose e isquemia, o que se manifesta como angina pectoris. Disfunção valvar, hipertensão e ICC também são comuns.

•Aparelho Respiratório: Pode haver obstrução secundária das vias aéreas devido ao crescimento anormal das tonsilas palatinas, podendo causar apneia obstrutiva do sono.

• Olho: A opacidade da córnea causada pelo acúmulo de GAGs é muito comum na doença, o que causa significativa perda da acuidade visual, podendo levar à cegueira.

• Ouvido: Pode haver deficiência auditiva progressiva e otites médias de repetição

Apresentação Clínica

• Aparelho Osteoarticular: Inúmeras deformidades, que levam o nome de disostose múltipla.

Deformidade em giba (90%)

Aumento da clavícula e costelas

Encurtamento da estatura

Encurtamento do pescoço

Mãos grossas e em forma de garra

Artropatia progressiva

Síndrome do túnel do carpo

Apresentação Clínica

• Crescimento e Desenvolvimento:

O crescimento é normal até os 2 anos de idade, quando cessa. Por volta dos 3 anos a altura está abaixo do percentil 3.

O desenvolvimento é normal até os 12-24 meses de idade, quando seu atraso se torna evidente. Desse momento em diante, os paciente geralmente não progridem, mas permanecem estáveis por vários anos, e depois apresentam um lento declínio na capacidade intelectual.

Apresentação Clínica

• Clínico: A apresentação clínica irá varia de acordo com a severidade da doença, porém apenas os achados não são suficientes para confirmar o diagnóstico.

• Laboratorial:

Diagnóstico Pré-Natal: É possível avaliar a atividade da enzima em fibroblastos do líquido amniótico;

Sangue: Análise da atividade enzimática em leucócitos do sangue periférico, em cultura de fibroblastos ou no plasma (diagnóstico definitivo);

Urina: Presença de GAGs (dermatan sulfato e heparan sulfato) na urina;

Radiografia: Detecta anormalidades esqueléticas e é utilizada para diagnóstico de disostose múltipla.

Diagnóstico

Tratamento

O tratamento deve ser multidisciplinar.

• Tratamentos de Apoio e das Complicações

Fisioterapia é fundamental para preservar as articulações e deve ser iniciada o quanto antes.

Transplante de córnea.

Substituição das valvas cardíacas.

Para controle da apneia do sono, pode-se realizar tonsilectomia ou traqueotomia, ou ainda suporte respiratório, com pressão positiva contínua das vias aéreas e oxigênio suplementar.

Outras cirurgias podem ser necessárias para corrigir a compressão da medula cervical, a síndrome do túnel do carpo ou para reparo das hérnias.

Tratamento

• Terapia de Reposição Enzimática (TRE)

Administração da enzima deficiente por via IV. Indicado para as formas mais graves de MPS I. A meta é fornecer enzimas suficientes para que os GAGs acumulados nos tecidos sejam catabolizados. Há uma melhora dos sintomas, incluindo as funções pulmonares e a capacidade de deambulação do paciente, e atrasa o aparecimento de complicações. Entretanto, ainda é um tratamento muito caro e, como a enzima não consegue atravessar a BHE, a TRE não resolve os sintomas neurológicos.

• Transplante de Medula Óssea e Célula Tronco Hematopoiética

O objetivo é fornecer aos pacientes células que produzam a enzima ausente, através da medula óssea transplantada ou célula do sangue do cordão umbilical. Estudos mostram que as terapias bem sucedidas conseguem reduzir os traços faciais grosseiros e a hepatoesplenomegalia, além de melhorar a função auditiva. A sobrevida aumenta em 67% em pacientes. Entretanto, não é uma terapia curativa e não melhora as manifestações esqueléticas e valvares. Além disso, é uma terapia de alto risco, alto custo e ainda é pouco realizada.

Aconselhamento GenéticoComo a doença é autossômica recessiva, a família deve ser informada sobre como ocorre sua herança.

Para ter um filho com MPS I, os pais obrigatoriamente são heterozigotos. Assim, a chance de ter um filho normal é de 25%, a chance de ter um filho portador assintomático é de 50% e a chance de ter um filho afetado pela doença é de 25%.

Casais que possuam familiares com a MPS I podem fazer o rastreio genético para saberem se possuem o gene defeituoso e qual seria a chance de eles terem algum filho afetado pela doença.

Além disso, pode ser feito o teste pré-natal em mulheres grávidas em que o gene defeituoso já tenha sido identificado na família.

Bibliografia

• http://mps1.com.br/pt-BR/healthcare/disease-overview.aspx

• http://emedicine.medscape.com/article/1599374-overview

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1162/

• http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf