SistemikLupusEritematosusDoç. Dr. Aytekin Alçelik

1

2

• Sistemik Lupus Eritematosus (SLE), hücre çekirdek elemanlarına karşı antikor yapımı ile karakterize, çeşitli organların kapillerlerinde immun komplekslerin ve patojen otoantikorların çökmesiyle ortaya çıkan ve bunlara bağlı belirtilerle seyreden otoimmün, kronik multisistemik bir hastalıktır.

Epidemiyoloji-Etiyoloji

• En sık görüldüğü yaşlar: 15-45 arası• K/E = 9/1

• Etiyoloji ???

• Otoimmünite 1. self antijenlere karşı immun toleransın kaybı2. otoantikorlar 3. immün kompleksler 3

Etiyoloji

• Kalıtım: Monozigotik ikizlerde %25• Genetik: HLA-B8, HLA-DR2 ve DR-3• Kompleman: Bazı hastalarda kalıtımsal C2 ve C4 te

eksiklik• Seks hormonu: Vakaların çoğu menarş sonrası-menopoz

öncesi dönemdedir.

4

İmmün Patogenez

• Otoantikorlara veya immün komplekslere bağlı doku hasarı;• genetik yatkınlık + çevresel faktörler + hormonal faktörler

• SLE bir immünkompleks hastalığı olarak kabul edilir. • SLE tip II (beyin, hematolojik tutulum ve abortus) ve • tip III (renal ve vasküler) aşırı duyarlılık reaksiyonu

sonucu oluşur.

5

Çevresel Faktörler• UV (fotosensivitefotosensivite)• Viral/retroviral hastalıklar?• İlaçlar;

• Hidralazin,• Metil-dopa,• İzoniazid,• D-penisilamin,• Fenitoin.

• Lupus oral kontraseptifler ve HRT ile alevlenebilir.• Postpartum dönemde relaps sıklığı artar.

6

İmmünolojik Faktörler-Patoloji

1. B hücre aktivasyonu; çeşitli antijenlere karşı artmış antikor üretimi

2. Dokudaki immün komplekslerin uzaklaştırılmasında yetersizlik = vaskülit-GN…

3. İmmün yanıtın T hücre regülasyonu bozulmuştur.

• Patoloji; SLE, kapillerler-arterioller ve venülleri etkileyen yaygın vaskülit ile karakterizedir.

7

Semptomlar ve Bulgular

• Hastaların büyük bölümünde nonspesifik yapısal semptomlar bulunmaktadır. (%90-95)

• Halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, nedeni bilinmeyen ateş, terleme gibi semptomlar değişik şiddette SLE'li hastalarda karşımıza çıkabilir.

• Başlangıçta en sık karşılaşılan bulgular: • %50 olguda artrit, • %20 olguda deri belirtileri • %10-20 olguda ateş, halsizlik, yorgunluk gibi genel

semptomlar 8

9

SLE TANI KRİTERLERİ

1- Malar rash2- Diskoid rash3- Fotosensitivite4- Oral ülser (ağrısız)5- Artrit (non-eroziv)6- Serozit

a- plöritb- perikardit

7- Renal hastalıka- 0.5 g/gün proteinürib- hücresel silendirler

8- Nörolojik hastalıka- konvülziyonb- psikoz

9- Hematolojik hastalıka- hemolitik anemib- lökopeni (4000/mm3)c- lenfopeni (1500/mm3)d- trombositopeni (100.000/mm3)

10- İmmünolojik hastalıka- antifosfolipid antikorlarb- anti dsDNAc- Anti Sm

11- ANA pozitifliği

11 kriterden 4’ü varsa(aynı yada farklı zamanlarda)

ARA (ACR) 1982 Kriterleri, 1997 Modifikasyonu

SLE Tanısı İçin Sorular

• Daha önce uzun süren artrit yada romatizmanız oldu mu?• Ağzınızda 2 haftadan uzun süren yaralar çıkar mı?• Daha önce kan değerlerinizde düşüklük olduğu söylendi mi?• Yüzünüzde 1 aydan uzun süren belirgin kızarıklık oldu mu?• Cildinizde güneşe maruziyetten sonra kızarıklık oluşur mu?• Birkaç günden uzun süren, derin nefes alıp vermekle batma

hissi yaşadınız mı?• İdrarınızda protein olduğu söylendi mi?• Hızlı ve bol miktarda saç dökülmesi yaşadınız mı?• Hiç nöbet, bayılma geçirdiniz mi?

10

Klinik Belirtiler

• Deri-Mukoza• Eklem

• Hematolojik• Renal• Kardiyovasküler• Solunum sistemi• Sinir sistemi

• Diğer sistemler

11

Cilt• Cilt tutulumu %75. • Makulopapüler raş: En sık görülen cilt lezyonudur

• Lupusa özgü deri-mukoza bulguları• Akut Kutanöz Lupus;

• Malar rash; Skarsız iyileşir, burun köprüsü (+), nazolabial oluk (-)• Generalize eritem,

• Subakut Kutanöz LE• Kronik lupus; Lokalize diskoid, Generalize diskoid

• Nonspesifik Lezyonlar• Pannikülit• Ürtikeryal lezyonlar• Vaskülit• Livedo retikülaris• Oral lezyonlar• Alopesi• Hiperpigmentasyon

• Raynoud fenomeni (%20)

12

13

14

Malar Rash-Ayırıcı Tanı• Akne Rozasea • Gebelik Lekesi

(Melasma)

15

Kas - İskelet

• Artralji:%90, Artrit:%50• SLE’de en sık görülen bulgu eklem bulgularıdır.

• Artrit: Poliartiküler, simetrik ve gezici karakterdedir. En sık elin küçük eklemlerini tutar. Eklemde kemik destrüksiyonu ve erozyon yapmaz (non-erozivdir).

• Eklem Sıvısı: Gukoz-Kopleman N,

• Osteoporoz• Myalji• Avasküler Nekroz: Steroid Kullanımı, APA, Lokalize

vaskülit varlığı ile ilişkilidir.16

17

Lupus artritit: MCP lerde subluksasyon ve parmaklarda kuğu boynu deformitesi. Bu deformiteler redüktabldır. X-ray de erezyon yoktur.

SLE'de cilt ve eklem lezyonları sekel bırakmaz.

18

Böbrek

• En az %50 olguda renal tutulum +• Subklinik tutulum sık• Düzenli aralıklarla idrar tetkik takibi.

• Hematüri; hızlı değerlendirme• Proteinüri.

• Renal Bx

• Genç yaşta başlayan hastalarda• Kompleman düşüklüğü• Hipertansiyon varlığında Renal Lupus riski artar.

19

WHO’ya göre 5 grubu ayrılır

1. Normal veya minimal değişiklik (%1-5)2. Mezengiyal glomerülonefrit (%20)3. Fokal proliferatif glomerülonefrit (%25)4. Diffüz proliferatif glomerülonefrit (%37-50) (En

sık, en kötü prognozlu tip)5. Membranöz glomerülonefrit (%13)

20

Kardiyovasküler

• Perikardit: Semptomatik %25; EKO: %50• Tamponad ve Konstrüktif perikardit nadirdir

• Miyokardit• Libman-Sacks Endokarditi; enfektif olmayan mitral kapak

tutulumu

• HT• Hızlanmış Ateroskleroz• Koroner Vaskülit

21

Akciğer

• Plevral tutulum: en sık• Plöretik ağrı: % 45-56• Plevral efüzyon: % 16-30 (Sıklıkla bilateral ve eksuda)

• Akut lupus pnömonisi: %1-9• Akut pulmoner hemoraji: % 1-2• Pulmoner emboli: % 5-10• Pulmoner hipertansiyon: %1• Enfeksiyon

22

Hematolojik

• Anemi: % 80• Kronik hastalık anemisi• Fe eksikliği anemisi• Hemolitik anemi % 10

• Lökopeni: % 15- 20• Lenfopeni: % 80-85• Trombositopeni: % 30-40, AFA ilişkili

• Diğer: LAP % 50, Splenomegali % 10-20.

23

Göz

• Keratokonjoktivitis sikka• Retinal vaskülit• Sklerit• Anterior üveit (iridosklitis)

24

Laboratuvar Bulguları

• Sedimentasyon yüksekliği: % 99• Hipergamaglobulinemi: % 80 (poliklonal)• RF pozitifliği: % 15-30• Kompleman düşüklüğü (Hastalığın aktif dönemlerinde).

• Yalancı pozitif VDRL: % 20

• AFA: % 30-40 (SLE'li hasta aPTT uzun ve trombozu varsa Anti fosfolipid antikor sendromu düşün!!!)

• CRP; Lupus’ta CRP yanıtı iyi değildir.• Eğer yüksekse; Enfeksiyon, Artrit yada Serozit vardır.

25

SLE KLİNİK VE LABORATUAR BULGULARIN SIKLIĞI

26

ANA (+) Artrit/artralji/myalji Deri bulguları Kompleman düşüklüğü Kognitif bozukluk Anti dsDNA Lökopeni Plörit Proteinüri Antifosfolipid Ab

% 98 % 80% 71% 51% 50% 46% 46% 44% 42% 35

Anti-Nükleer Antikorlar

27

Nükleer

Kromatin-Anti-DNA: ds, ss,-Histonlar-Ku

Lizezomal-Sm-U1,2,4/6,5,7 snRNP

Diğer RNP-Ro (SS-A)-La (SS-B)

Nükleolar

RNA polimeraz I-II-IIIRibozomal RNPTopoizomeraz- I (Scl-70)PM-Scl (PM-1)

Sitoplazmik

tRNA Sentetaz-Jo-1 (His)-EJ (Gli)-OJ ((isol)

SLE’de Otoantikorlar & Klinik Birliktelikleri

28

Antikor•dsDNA•ssDNA•Histonlar•H2A,H2B•Ro (SS-A)•La (SS-B)•Sm•RNP•U1RNP•P•28S RNA•Ku/ki•Kardiolipin

Sıklık60-909050-70

20-6015-4510-3010-301010-158-121010-30

Klinik İlişki•Nefrit

•İlaca Bağlı Lupus

•Konjenital Kalp Bloğu•?nefrit,?SSS•MCTD

•SSS T, Lupus Psikozu

•Tromboz,Fetal kayıp,Trombositopeni

ANA pozitifliği yapan hastalıklar

• SLE• Sjögren sendromu• Enfeksiyöz mononükleoz• Skleroderma• Karaciğer hastalıkları• Vaskülit• Dermatomyozit-Polimiyozit• Miks bağ dokusu hastalığı (MCTD)• İlaçlar

29

Anti dsDNA Antikorları

• SLE için spesifik• Titresi hastalık aktivitesi ile korele• Yüksek titre hipokomplementemi ile birlikte nefrit için

risk faktörü

30

Anti Sm Antikorları

• SLE için spesifik, tanı kriterlerinden• Titresi dalgalanbilir, • Hastalık aktivitesi ile korele değil

31

Anti Ro/La Antikorları

• Anti Ro % 30-40, Anti La % 5-15• Neonatal LE, konjenital kalp bloğu

32

Hastalık Aktivitesini Gösteren Laboratuvar Bulguları -1• SLE alevlenmesi;

• Anti-dsDNA titresinin yükselmesi• Hipokomplemantemi (CH50, C3, C4)

33

Hastalık Aktivitesini Gösteren Laboratuvar Bulguları -2• CBC:

• Lökopeni, anemi, trombositopeni (ilaç toksisitesi ile karışır)

• Akut faz yanıtları:• ESH, CRP

• İdrar tetkiki (idrar sedimenti): • Proteinüri, aktif idrar sedimenti

• Serum kreatinin ve GFR: Kreatinin yükselmesi böbrek tutulumunun bir göstergesi olabilir

• ANA veya diğer spesifik antikorlar (anti-Sm, Ro, La, U1RNP): Hastalık aktivitesi için takibe gerek yok

34

İlaca Bağlı Lupus

• En çok neden olan ilaçlar prokainamid ve hidralazindir.

• HLA-DR4 ile ilişkilidir.• Kadın/ erkek oranı = 1• 50 yaş civarında görülür. Ani başlar. • En sık klinik bulgu artrit.• ANA %95 ve Anti-Histon antikorlar %90 pozitiftir.• Anti-Ds DNA negatif, Anti ssDNA ise pozitiftir.

35

SLE ve GebelikANNE• Aktif hastalıkta menstrüel siklus bozuk,• Fertilite normal• Gebelik sırasında alevlenme daha sık değil• Postpartum ilk üç ayda alevlenme sık• Aktivite takibinde kompleman ve anti-dsDNA önemli

BEBEK• Fetal mortalite % 20, AFA ile ilişkili • Neonatal lupus % 5, kalp bloğu kalıcı• Anti Ro/La ile ilişkili• Prematür doğum % 25 36

Neonatal lupus

• Annesinde SSA/Ro antikoru pozitif olan bebeklerde gelişir;• 4-6 hafta deride raş ile prezente olur• KC enzimleri yükselir• 1-2 hafta süreyle trombositopeni, nötropeni• Hidrosefali• Konjenital A-V blok ile prezente olabilir.

• Etkilenmiş bebek sonrası takip eden gebelikte risk %6-25 e çıkar

37

SLE Tedavi Amacı• Hastalık aktivitesini en düşük seviyeye getirmek• Yaşam kalitesini artırmak• Organ hasarını engellemek• İlaç yan etkilerini en az seviyeye indirmek• Hastalık ve tedavisi hakkında yeterli hasta eğitimini sağlamak

• Doğru bir tedavi için;• Hastalık aktivitesi ve şiddeti doğru değerlendirilmeli• Önceki uygulanan tedavilere cevabı net olarak belirlenmeli

38

• Hastalık genellikle 3 formda karşımıza çıkar;• Sessiz hastalık• Aralıklı hastalık alevlenmeleri• Kronik hastalık aktivitesi

39

Klinik Prezentasyon + Organ Tutulumu + Serolojik Belirteçler

• Hastalık aktivitesi: • Oluşan inflamasyonun o andaki geri dönüşümlü

bulgularını belirtir• Hastalık şiddeti:

• Organ disfonksiyonunun seviyesini belirtir, tutulan organın hayati önemi belirleyici faktördür

• Hasar indeksi: • İrreversibl organ disfonksiyonunun derecesini belirtir

40

Tedavi• Güneşten korunma

• UV maruziyeti (güneş, floresan, halojen ışık..) SLE’nin sistemik bulgularını artırabilir

• 55 faktörden daha büyük önerilir.• Kardiyovasküler hastalık riski:

• SLE’de kardiyovasküler hastalık riski diyabetli hastalarla benzerlik göstermektedir.

• Aktif SLE’li hastalarda 10 yıllık koroner olay oranı %13-15.• Sigara bırakma

• Sülfonamid içeren antibiyotikler, yüksek doz östrojen SLE alevlenmesi ile ilişkili bulunmuş, kaçınılmalı.

• SLE’li hastaların %30’undan fazlasında sülfa içeren ajanlara karşı allerji mevcut.

41

Aşılanma• EULAR romatizmal hastalıklar için önerilerinde canlı olmayan

aşılar yapılabilir• Özellikle kapsüllü mikroorganizmalar için: Meningokok,

Pnömokok• H. İnfluenza aşısı (Yıllık influenza aşısı önerilir)

• Hepatit B ve HPV aşısı stabil seyreden SLE hastalarında güvenli ve etkili

• Prednizolon ve diğer immunsupressif ajanların antikor cevabını azalttığı unutulmamalı

• Canlı aşılar yapılmamalı !!.. (immunsupressif hastalarda, prednizon dozu 20mg ve üzeri eşdeğeri 2 haftadan fazla kullanan hastalarda); Kızamık, Kabakulak, Kızamıkçık, Çocuk felci, Suçiçeği, Çiçek.

42

Tedavide Kullanılan İlaçlar• Kortikosteroidler• İmmün supresif ilaçlar

• Siklofosfamid• Azatiopürin• Siklosporin-A• Metotreksat

• Anti malaryal ilaçlar• NSAİİ• Dapson• Retinoidler• Monoklonal Antikorlar

• Rituksimab, • Belimumab

• Antiagregan/antikoagülan ilaçlar43

İlaç Tedavisi• NSAİİ

• Antimalaryal ilaçlar; Klorokin• retina toksisitesine dikkat!• 6 ayda bir

• göz dibi muayenesi • görme alanı ölçümü

• İnfeksiyon sıklığını azaltır• Tromboembolik olay sıklığını azaltır• Alevlenmeyi azaltır• Hastalık şiddetini azaltır• Tüm SLE hastalarında, hastalık şiddetinden bağımsız olarak

verilmelidir. Gebelikte de devamı önerilir.44

İlaç Tedavisi

• Kortikosteroidler• birçok belirti ve bulguyu hızla düzeltir• uzamış steroid kullanımına bağlı yan etkiler;

• infeksiyon• osteoporoz, osteonekroz• glukoz, lipid metabolizmasında bozulma• hipertansiyon• erken ateroskleroz• Hipotamaus-hipofiz-sürrenal aks supresyonu

45

İlaç Tedavisi• Siklofosfamid

• Ağır seyreden olgularda steroidle birlikte• Yan etkiler:

• Lökopeni• Gonadotoksisite• Mesane toksisitesi (hemorajik sistit)

46

İlaç Tedavisi

• Azatiyoprin• Steroid dozunu azaltmak için kombinasyon tedavisinde• Siklofosfamidin kullanılmayacağı durumlarda

47

Nonmajör Organ Tutulumunda Tedavi

• Ateş, halsizlik, yorgunluk• Artrit/artralji, myalji• Rash• Serozit• Non-hemolitik anemi• Lökopeni

Q/HQ ± orta-düşük doz steroid ± NSAİİ ± topikal tedavi48

Majör Organ Tutulumunda Tedavi

• Renal tutulum• Nörolojik tutulum• Myokardial tutulum• Akciğer parankim tutulumu• Retinal vaskülit• Otoimmün hemolitik anemi / trombositopeni• Mezenterik vaskülit

Agresif tedavi gerekir (steroid + immünsupresif)49

Hafif SLE alevlenmesi• Örnek: Yeni başlayan düşük dereceli ateş, malar raş, artralji,

halsizlik yakınmasında artma, ılımlı lökopeni…• Tedavi değişikliğine genellikle gerek yoktur• Hidroksiklorokin, kısa süreli düşük doz prednizon (<7.5mg/gün)

veya NSAİİ tedaviye eklenebilir.

50

Orta derecede SLE alevlenmesi• Örnek: Plöritik göğüs ağrısı, el bileğinde şişme, akut faz

yanıtlarında artma, radyografide sağ plevral efüzyon, orta derecede lökopeni… (Önemli fakat hayatı tehdit etmeyen yakınmalar) • 7.5 mg ve üzerinde prednizon• Steroid dozunu azaltmak için ek immunsupressif tedavi

(azatioprin, mtx gibi)

51

Şiddetli SLE alevlenmesi• Örnek: Yeni başlayan bir renal yetmezlik ve önemli proteinüri

(Lupus nefriti), (veya SSS tutulumu), düşük C3 - C4 seviyesi, anti-dsDNA titresinde yükselme, yüksek akut faz yanıtları…• İndüksiyon tedavisi: Başlangıçta yüksek doz glukokortikoid 1-

2mg/kg veya pulse steroid, ek immunsupressif tedavi (Siklofosfamid , MMF, Rituximab gibi)

• Hospitalizasyon gerekebilir.

52

Belimumab• İnsan monoklonal antikoru• B lenfosit stimülatör-spesifik inhibitör (BLyS veya BAFF faktör)• Mart 2011 de FDA onayladı• Kullanımı:

• Glukokortikoid ve diğer immunosupressif ajanlar ile standart tedaviye cevap vermeyen,

• Aktif kas iskelet veya deri hastalığı olan hastalarda• Şu an için aktif lupus nefriti veya aktif SSS tutulumunda

önerilmemektedir• Güvenlik profili iyi

53A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011 ;63:3918-30.

Mortalite Nedenleri• SLE’li hastalarda ölüm riski 3 kat artmıştır (metaanaliz). Başlıca

nedeni;• Kardiyovasküler hastalık• Enfeksiyon• Renal hastalık

• İlk yıllarda başlıca iki neden;• Aktif hastalık (SSS tutulumu ve renal hastalık) • İmmunsupresyona bağlı enfeksiyon

• Geç dönemde;• SLE’nin komplikasyonları (örneğin son dönem böbrek yetmezliği)• Tedavi komplikasyonları• Kardiyovasküler hastalık

• Renal hastalık en yüksek mortalite riskini oluşturmaktadır54

55