Terapia medica

Esiste lo spazio per un trattamento medico del

paziente infertile?

Giovanni Berettaandrologo-urologo

www.andrologiamedica.org

Centro Uomo CMC - Milano , Demetra - Firenze, Centro Riproduzione Artificiale Umana - Roma

Infertilità maschile: incidenza

15% delle coppie presenta difficoltà a riprodursi.

Un fattore maschile è presente nel 30-50% dei casi id infertilità di coppia.

~5-10% dei maschi sono infertili o sub-fertili.

Eziologia infertilità maschile

Fattori multifattorialiVaricocele 35%Idiopatici 25%Infezioni – tratto genito-urinario 10%Genetici 10%Endocrinologici 1 - 5%Immunologici 1 - 5%Ostruzioni delle vie seminali 1 - 5%Legati allo sviluppo 1 - 5%Stile di vita: fumo, diete, calore… ???%

Il testicolo ha due funzioni:

• Produrre spermatozoi in grado di fertilizzare

• Secernere testosterone

Spermatozoo maturo: cellula allungata di

circa 50 - 60 micron con la testa di 4 - 5 micron

Riproduzione maschile: anatomia e fisiologia

1. Produzione di spermatozoi

2. Trasporto degli spermatozoi

FSHEssenziale per dare inizio alla spermatogenesi alla pubertà.Responsabile della sintesi dell’androgen binding protein e dell’inibina.E’ a sua volta regolato dall’inibina e dal tasso di testosterone circolante.I suoi recettori sono localizzati solo a livello delle cellule del Sertoli.

LH• E’ secreto in modo pulsatile stimolato dal

Gn RH• Recettori localizzati nelle cellule di Leydig• Stimola la sintesi e la secrezione di

androgeni da parte delle stesse cellule• E’ regolato da un feed - back negativo del

testosterone circolante

L’infertilità maschile ha diverse cause spesso difficilmente diagnosticabili e soltanto in alcuni casi di alterazione della spermatogenesi (ipogonadismo ipogonadotropo) esiste un razionale per un intervento terapeutico efficace con gonadotropine

FSH LH nell’ipogonadismo

La carenza di gonadotropine è una delle cause di infertilità maschile in cui la terapia sostitutiva con gonadotropine risulta altamente efficace nell’indurre la spermatogenesi e la fertilità. Dato il ruolo fondamentale della regolazione ormonale della spermatogenesi il trattamento ormonale di queste condizioni risulta un approccio logico rispetto a trattamenti farmacologici empirici. In più stanno progressivamente aumentando le scoperte relative a difetti genetici della sintesi di GnRH, FSH o LH, della secrezione, dei recettori o dell’attività che determinano deficit gonadotropinici funzionali

Seminara SB et al. 1988 Endocr Rev.Nachtigall et al. 1997 N Engl J Med.Clement K et al. 1998 Nature.De Roux N et al. 1999 JCE&M.

FSH LH nell’ipogonadismo

La possibilità che il trattamento con l’FSH possa migliorare la spermatogenesi o la struttura e la funzionalità spermatica in un sottogruppo di pazienti infertili selezionati:

• in base a specifiche caratteristiche ultrastrutturali dello sperma (Baccetti et al., 1997),

• biopsia testicolare (Foresta et al., 1998),

• oligozoospermia con normali valori ormonali (FSH, inhibin B) (Foresta et al., 2000).

Molto interessante sarebbe la conduzione di studi controllati prospettici che utilizzino tali criteri.

Liu PY et al. 2003 Human Reproduction Update.

La terapia dell’ipogonadismo

Il successo ottenuto con il trattamento con FSH dei soggetti ipogonadici ha spinto ad utilizzare questo tipo di terapia anche nel trattamento dei pazienti infertili affetti da oligozoospermia, nell’ipotesi che l’aumento dei livelli delle gonadotropine fosse in grado di stimolare la spermatogenesi. I risultati ottenuti appaiono tuttavia contrastanti. Infatti, se da un lato in alcuni studi non è stato possibile evidenziare alcun miglioramento significativo delle principali caratteristiche spermatiche dopo trattamento con FSH altri Autori invece hanno messo in luce non solo un miglioramento dei valori seminali ma anche un incremento della percentuale di gravidanze.


Bartoov ha documentato dopo terapia con FSH un miglioramento delle caratteristiche ultrastrutturali degli spermatozoi analizzati al microscopio elettronico, caratterizzate da una riduzione della percentuale di agenesie acrosomiali e di teste amorfe.

Bartoov B et al. Ferti l . Steri l 1994;61:727-734.

Inoltre Baccetti ha rilevato una riduzione del fenomeno apoptotico seminale dopo trattamento con FSH e ha evidenziato come alcuni aspetti qualitativi dell’acrosoma, della cromatina e dell’assonema siano sensibili all’azione di questa gonadotropina.

Baccetti B et al. Hum Reprod 1997;12:1955-68.


I l miglioramento di tal i caratteristiche ultrastrutturali può giustif icare i l r iscontro di un ’aumentata percentuale di fecondazione degli ovocit i e l ’ incremento della percentuale di gravidanze ottenute nelle coppie sottoposte a programmi di fecondazione assistita, nelle quali i l partner maschile era stato precedentemente trattato con FSH LH . Ashkenazi J et al. Fert i l . Steri l 1999;72:670-3; Beretta G. et al. Arch I tal Urol Androl. 2005 Mar;77(1):18-21.

Tali r isultati sono stati ottenuti anche quando non è stato possibile registrare alcuna modificazione delle caratteristiche quantitative e quali tative del l iquido seminale. Acosta AA et al. Hum Reprod 1992;7:1067-72 .

Anche per quanto riguarda questo aspetto non mancano Autori che invece non sono stati in grado di r iscontrare differenze nella Pregnancy Rate tra soggetti trattati e non trattati, o placebo. Kamischke A et al. Hum Reprod 1998;13:596-603.


Benche’ sia stato ben dimostrato il ruolo dell’FSH nei mammiferi nel mantenere una normale spermatogenesi, nell’uomo e’ difficile una valutazione dell’efficacia dei trattamenti sia per mancanza di studi randomizzati, sia per le variazioni che puo’ presentare spontaneamente il liquido seminale.

.

I risultati del trattamento della sterilita’ maschile idiopatica con la somministrazione di ormoni hanno avuto , in numerosi lavori, risultati e interpretazioni controverse.

La considerazione più ovvia nel valutare l’efficacia della terapia è considerare l’ incremento dei parametri tradizionali del liquido seminale:

1) Numero di spermatozoi /ml

2) Attivita’ cinetica progressiva

3) Morfologia normale

Cosa succede se invece si analizza la percentuale delle fertilizzazioni ovocitarie e delle gravidanze ottenute attraverso cicli di PMA?

Nostra esperienza

GRUPPO APaz.trattati n°18

GRUPPO BControlli n° 13

Eta’ 31.11 +/- 3.45 32.9 +/- 3.8

Conc.(mil/ml) 12.17+/-3.4 11.2 +/-2.03

Motil. progr. 21.33+/- 6.06 23.7 +/- 4.9

Forme atipiche 77.17 +/- 5.67 76.5 +/- 0.6

Vol. test. dx 13.78 +/- 0.71 13.6 +/- 0.08

Vol. test. sx 13.5 +/- 0.69 13.3 +/- 0.92

FSH 8 mUI/ ml 4.2 +/- 1.2 3.9 +/- 1.1

LH mUI/ml 3.2 +/- 1.3 3.1 +/- 1.1

Testost. nmol/L 16.4 +/- 2.3 15.8 +/- 1.2

Nostra esperienza

Gruppo A pre Gruppo A post Gruppo B base

Gruppo B dopo 90 gg

Conc. M/ml 12.1 +/- 3.4 14.11 +/- 4.5 11.2 +/- 2.03 11.2 +/- 1.30

Motil. progr. 21.33+/- 6.06 24.1 +/- 6.7 23.7 +/- 4.9 23.4 +/- 5.7

Forme atipiche

77.1 +/- 5.67 73.3 +/- 4.6 76.5 +/- 0.6 75.9 +/- 4.3

Vol. test. dx 13.7 +/- 0.71 14 +/- 0.7 13.6 +/- 0.08 13.8 +/- 2.5

Vol. test. sx 13.5 +/- 0.69 13.7 +/- 0.4 13.3 +/- 0.92 13.6 +/- 0.9

FSH 8 mUI/ ml

4.2 +/- 1.2 4.5 +/- 0.7 3.9 +/- 1.1 3.8 +/- 0.3

LH mUI/ml 3.2 +/- 1.3 3.4 +/- 0.6 3.1 +/- 1.1 3.2 +/- 0.5

Testo. nmol/L 16.4 +/- 2.3 17.1 +/- 2.1 15.8 +/- 1.2 15.1 +/- 2.2

Nostra esperienza

Il confronto statistico dei risultati ha mostrato un miglioramento significativo del numero di embrioni ottenuti, p=0.009 ed in particolare vi e’ un incremento statisticamente significativo di embrioni di buona qualita’ ( p= 0.002 per gli embrioni di I° grado)

Nostra esperienza

Sono state ottenute 3 gravidanze tramite ICSI nel gruppo di soggetti precedentemente trattati con menotropina (hMG).

Una gravidanza si e’ verificata spontaneamente alla fine del trattamento proposto con menotropina(hMG).

Secreto prostatico e delle vescicole seminali

80-90 % dell’eiaculato

FERTILITA’ SESSUALITA’

Prostatiti e FVS: Epidemiologia

circa il 10 % degli uomini in età fertile (20-50 anni)

negli U.S.A. 2.2 milioni di pazienti/anno

(National Ambulatory Medical Care Survey)

Prostatite : sintomi patognomonici

• Dolenzia testicolare (mono/bilaterale)

• Algie perineali (fino alla “trafittura urente”)

• Senso di “corpo estraneo anale”

• Bruciore meatale post minzionale ed eiaculatorio (uretro-prostatite o vv.)

Prostatite : sintomi meno frequenti

• Algie inguinali (sensazione di “slip stretto”)• Pesantezza sovrapubica• Dolore gluteo e/o coccigeo• Ipersensibilità all’interno della/e cosce con

irradiazione perineale

Proiezione metamerica cutanea delle prostatiti

Prostatite, FVS ed infertilità

• Modifica delle caratteristiche organolettiche del plasma seminale

• Stress ossidativo post-infiammatorio

DISPERMIA QUALI-QUANTITATIVA

-Alterazione delle caratteristiche organolettiche- Modificazioni biochimiche- Emospermia (macro-microscopica)- Presenza di agglutinazione spermatica- Reazione anticorpale antispermatozoi- “Sindrome discinetica”- Teratozoospermia(primitiva o secondaria?)

Prostatite FVS: cosa evitare(prevenzione- terapia)

• Peperoncino• Cipolla ?• Aglio ?• Insaccati• Fritti• Sottaceti• Frutta secca• Cioccolato• Alcool e

superalcolici

TERAPIA DELLE M.A.G.I.(Male Accessory Glands Infections)

• ANTIBIOTICI -Chinolonici,Macrolidi,Tetracicline,Sulfamidici

(alta concentrazione nel secreto prostatico

grazie all’alta liposolubilità)

-Fluorochinolonici (Cipro,Oflo,Norflo,Levoxacina)

(particolarmente efficaci nelle forme croniche con

gram negativi)

TERAPIA DELLE FVS PROSTATOVESCICOLITI

- ALFA LITICI ( CPPS ) - CORTICOSTEROIDI (nelle patologie con autoanticorpi) - FANS - PROCINETICI - ANTIOSSIDANTI (nella patologia radicalica) - TERMOTERAPIA TRANSURETRALE CON MICRO-ONDE (azione letale su vari microrganismi – possibili effetti collaterali

stenosanti) - IPERTERMIA TRANSURETRALE CON ONDE RADIO (nelle prostatovescicoliti croniche con astenospermia)

TERAPIA EZIOPATOGENETICA SEQUENZIALE

• Meccanismo flogistico (antib. e/o fans)• Meccanismo radicalico (antiossidanti)• Meccanismo dismetabolico (procinetici)

Equilibrio bilancia ossidativa

aumento delle possibilità nella P.M.A.

(ridurre l’apoptosi e la decondensazione nucleare

RADICALI LIBERIRADICALI LIBERI

Sottraggono elettroni ad altre molecole per Sottraggono elettroni ad altre molecole per completare il loro ottettocompletare il loro ottetto

Molecole o frammenti di molecole che hanno Molecole o frammenti di molecole che hanno uno o più elettroni spaiati negli orbitali esterniuno o più elettroni spaiati negli orbitali esterni

MOLECOLE MOLECOLE BERSAGLIO:BERSAGLIO:

Acidi nucleiciAcidi nucleici

ProteineProteine

Membrane biologicheMembrane biologicheSTRESS STRESS

OSSIDATIVOOSSIDATIVO

stress ossidativo e fertilità maschile?

Molti studi nell’area della fertilità maschile hanno evidenziato i danni provocati dallo “stress ossidativo” indotto dai radicali liberi e dai cosiddetti ROS (reactive oxygen species).

De Lamirande E, J Androl. 1992 . Armstrong JS, J Androl. 1998 . Agarwal A. Urol Clin North Am. 2002.

Elevati livelli di ROS danneggiano la motilità, la vitalità e la funzione degli spermatozoi:

• interagendo con i lipidi e le proteine di membrana

• interagendo con il DNA nucleare e mitocondriale.

Hellstrom WJG, Fertil. Steril. 1994

ROS e infertilità maschile

User, 11/06/2006


25% degli uomini infertili hanno elevati livelli di ROS nel liquido seminale

n + ROS seminali� Infertili 166 25%� Fertili 12 0%

I livelli serici di ROS correlano negativamente con la motilità.

Iwasaki & Gagnon, Fertil Steril, 1992 Zini et al, Int J Androl, 1993


Alti livelli di ROS sono associati anche con basse percentuali di gravidanze in vivo .

Aitken et al, Am J Obst Gynecol, 1991

ROS: effetti sugli spermatozoi in vitro

Bassi livelli di stress ossidativo in vitro migliorano:– la capacitazione degli spermatozoi– la reazione acrosomiale – la penetrazione nelle membrane ovocitarie– la fertilizzazione

Bize et al, Biol Reprod, 1991� de Lamirande et al, Int J Androl, 1993 Griveau et al, Int J Androl, 1994, 1995 Zini et al, J Androl, 1995 Kodama et al, J Androl, 1996 Aitken et al, Biol Reprod, 1998

Effetti positivi degli antiossidanti sulla motilità degli spermatozoi (in vitro) .

Gli antiossidanti possono essere efficaci nel preservare la motilità in condizioni aerobiche

Albumina

Taurina

Ipotaurine

Alvarez & Storey, Biol Reprod, 1983

Twigg et al, Hum Reprod, 1998

CTL

AOX1

AOX2,3

Circostanze in cui la produzione di ROS è aumentata

1- Presenza di spermatozoi anomali e immaturi,

2 -Presenza contaminante di leucociti

3 -Stress indotto da procedure di laboratorio : centrifugazione, crioconservazione, scongelamento

4 -Scarsa quantità di antiossidanti nel siero, nel plasma seminale e nei medium di coltura.

FATTORI CHE INFLUENZANO UNA FATTORI CHE INFLUENZANO UNA IPERPRODUZIONE DI RADICALI LIBERIIPERPRODUZIONE DI RADICALI LIBERI

DIETE SBILANCIATEDIETE SBILANCIATE

FUMOFUMO

ALCOOLALCOOL INQUINAMENTOINQUINAMENTO

RAGGI SOLARIRAGGI SOLARI

ESERCIZIO FISICO ESERCIZIO FISICO INTENSOINTENSO

La supplementazione con antiossidanti può teoricamente proteggere e prevenire i danni ossidativi. La teoria di migliorare il potenziale di fertilità dei pazienti infertili con gli antiossidanti è stata a lungo dibattuta in passato ed attualmente ha ripreso vigore.

Antiossidanti

Vitamina A, C & E,

Cisteina, Glutadione, Meltionina,

Bioflavoidi, Se, Zn.

I. Farmaci

II. AlimentiVegetali “verdi” e “gialli”

Carni rosse, fegato e acido lipoico

Terapia orale con antiossidanti:Zinco, Acido Folico, Selenio,Vit.E

� Studio farmaco Placebo Outcome � Wong,‘02 Zn +/- FA 75 25 spz quality with combined

� Scott,‘98 Se 23 23 spz motility

� Vezina,’96 Se + Vit E 9 --- spz motility, morphology

� *

Il termine vitamina E indica una famiglia di composti che ruotano intorno all'alfa-tocoferolo.La famiglia può essere divisa in due gruppi: i tocoferoli e i tocotrienoli di notevole attività antiossidante.E’ il principale, se non l’unico, antiossidante presente nelle membrane. Benchè la sua concentrazione nelle membrane sia bassa (circa 0.05-0.1 nmol/ mg di proteina)

Ruolo della vitamina E

Terapia oralecon vitamina C ed E

� Studio Farmaco Outcome

� Fraga, ‘91 Vit C 28 --- DNA oxidatn No placebo

� Dawson, ‘92 Vit C 50 25 spz qualita’ ?astinenza

� Kessopoulou,‘95 Vit E 15 15 egg-binding

Suleiman, ‘96 Vit E 52 35 motilità, pregn-out

(25%)

� Rolf, ‘99 Vit C/E 15 16 negativo small

LicopeneLicopene

Il licopene è un antiossidante naturale della famiglia dei carotenoidi, presente in elevate concentrazioninel pomodoro maturo e in misura minore nel cocomero, albicocca, uva e papaia.

Chimicamente è costituito da carbonio e idrogeno ed in natura è rinvenibile nella struttura “trans”. Il tempo di emivita è di 2-3 giorni ed il suo maggior metabolica è il 5,6-diidrossi-5,6diidrolicopene.

LICOPENELICOPENE

Il licopene ha attività antiossidante e antiradicali liberi e

sembra avere un ruolo importante nella prevenzione di

alcune malattie degenerative quali il cancro e le malattie

vascolari, che sembrano in parte dipendere da fenomeni

ossidativi.

Il meccanismo di azione alla base dellIl meccanismo di azione alla base dell’attività antitumorale del ’attività antitumorale del

licopene è ancora sconosciuto, ma sembra non essere licopene è ancora sconosciuto, ma sembra non essere

esclusivamente correlabile alla sua intrinseca attività antiossidante.esclusivamente correlabile alla sua intrinseca attività antiossidante.

In pazienti con tumore della prostata la supplementazione

con licopene per sole 3 settimane ha determinato una

riduzione dei valori serici di PSA (un marker usato

comunemente per monitorare l’andamento della malattia),

suggerendo un effetto antiproliferativo specifico sulle

cellule neoplastiche prostatiche .

Kucuk O, et a, Exp Biol Med (Maywood). 2002 Nov;227(10):881-5. PMID: 12424329.

LICOPENELICOPENE

Licopene nell’infertilità maschile

2. Il Licopene protegge dall’ossidazione le

membrane lipidiche e il DNA in vivo e in vitro

3. Il Licopene è altamente concentrato nel

testicolo

Nel testicolo: ~20 nmol per g

Nel siero : ~0.5 nmol per ml

Stahl & Sies, Arch Biochem Biophys 1996

Licopene nell’infertilità maschile

� 1. Livelli di licopene nel liquido seminale� Palan & Naz hanno evidenziato ridotti livelli di licopene in

pazienti infertili rispetto a pazienti fertili.� (19 vs. 42 ng/ ml)

� Palan & Naz, Arch Androl 1996

� 2. Supplementazione con licopene� ……….. N°casi Outcome dosaggio� Gupta, 2002 30 qualità spz 2 mg/d x 3 m� Mohanty, 2001 50 qualità spz 8 mg/d x 3-6 m� � Gupta & Kumar, Int Urol Neph 2002

Mohanty et al, 2001 (dati non pubblicati)

Licopene e infertilità maschile :il futuro

Valutare:

1. I livelli di licopene e i markers dello stress ossidativo nel liquido seminale e a livello degli spermatozoi nel uomo fertile ed infertile.

2. La correlazione tra livelli di licopene negli spermatozoi e nel liquido seminale in funzione dell’assunzione di una dieta ricca o meno di licopene.

3. Ulteriori studi degli effetti dopo supplementazione con licopene sui parametri seminali nell’ infertile.

Zini & Rao ( osservazioni non pubblicate )

CARNITINA

La Carnitina “compie 103 anni”! Ma, a giudicare dall’interesse che continua a suscitare, se li porta piuttosto bene… Scoperta nel 1905 annovera nel suo curriculum oltre 25.000 lavori nei campi più disparati, non ultimo quello della infertilità.

Balzata agli onori delle cronache durante gli ormai lontani Mondiali di calcio di Spagna, è erroneamente considerata dal grande pubblico una sorta di super-vitamina.

Si tratta di un derivato aminoacidico, idrosolubile polarizzato, sintetizzato per il 25% da fegato, rene e cervello, e per il 75% proveniente dalla dieta, latte, uova, verdure, carne.

In un uomo di 70 Kg ammonta a circa 18 g ed il suo fabbisogno giornaliero è di circa 200 mg.

La carnitina veicola all’interno del mitocondrio gli acidi grassi a lunga catena, i quali, dopo esser avviati verso la beta-ossidazione vengono utilizzati come acetili nel ciclo di Krebs e trasformati in energia.In questa danza che vede coinvolto il mitocondrio molti sono gli enzimi che entrano in gioco.

Carnitina e fertilità


Nota è la presenza a livello epididimario dei vari componenti del sistema delle carnitine a concentrazioni decine di volte superiori ad ogni altro distretto dell’organismo.

Si ipotizza una funzione “stimolante” da parte di carnitina e dell’acetilcarnitina sulla ossidazione anaerobica del glucosio nelle cellule di Sertoli.


•contribuisce a migliorare la struttura proteica degli spermatozoi .

•stabilizza le membrane , fattore indispensabile per la fecondazione.

•stimola l’attività mitocondriale


Capace di aumentare il sostegno nutrizionale fornito dalle cellule del Sertoli alle cellule germinali in maturazione.

Un “sistema” della carnitina intatto ed efficace sembra condizione essenziale per assicurare l’elevato metabolismo che caratterizza lo spermatozoo .

Una strategia terapeutica “andrologica” della infertilità può utilizzare varie “strade” e non necessariamente alternative tra di loro.

Le alte % di fertilizzazione e di gravidanze ottenute con le tecniche di PMA hanno portato a diminuire gli sforzi diagnostici e terapeutici tesi a fare un diagnosi più precisa ed a impostare terapie più mirate, più economiche ed efficaci e a puntare subito sulla PMA.

Consapevoli che le tecniche di PMA sono efficaci, ma non sono esenti da effetti collaterali, riteniamo che bisogna sempre tentare, quando c’e’ un presupposto razionale , una terapia medica e per migliorare i parametri seminali.

Grazie per l’attenzione

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