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Bénéfices associés à la virosuppression: VHB et VHC DU Hépatites virales 2016 Pr Dominique THABUT Paris, France

Thabut2 vhc vhb du16

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Page 1: Thabut2 vhc  vhb du16

Bénéfices associés à la virosuppression: VHB et VHC

DU Hépatites virales 2016Pr Dominique THABUT

Paris, France

Page 2: Thabut2 vhc  vhb du16

F4

F1

F0

Fibrotic Liver Disease

F2

F3

Hemorrhage Liver failure Cancer

Histoire naturelle de la maladie chronique du foie

Même évolution chez patients VHC et VHB ?

Manifestations extra-hépatiques

Page 3: Thabut2 vhc  vhb du16

Plan1. Bénéfices histologiques  2. Prévention des complications hépatiques

et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée

3. Bénéfice sur les manifestations extra-hépatiques

Page 4: Thabut2 vhc  vhb du16

Méta-analyse de 26 études cliniques prospectives

1 2 3 54

4

3

2

1

0

–1

–2

Diminution ADN-VHB par rapport à J0 - Médiane log10

Amél

iora

tion

de

l’ind

ex d

’act

ivit

é hi

stol

ogiq

ue p

ar r

appo

rt à

J0 -

Méd

iane

p<0,000003r =0,96

3428 malades avec hépatite chronique B (traités et non traités), 73,6% non-asiatiques

Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003;37:1309-19

Impact de la diminution de l’ADN-VHB sur l’activité histologique

Page 5: Thabut2 vhc  vhb du16

¨ Malades avec cirrhose (Score Ishak ≥5) : 28% (96/348) à la période initiale, 7% (25/348) à 5 ans de traitement

Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75

Ténofovir et régression de la fibrose

0102030405060708090

100

P <0,001

P <0.001,

65

43

2

1

0

Score Ishak de fibrose

Initial Année 1 Année 5

Mal

ades

(%

)

28 %7 %

Page 6: Thabut2 vhc  vhb du16

Δ sc

ore

Isha

k de

fibr

ose

à 5

ans

Ténofovir et régression de la fibrose

Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

n=15

n=41

n=14

n=1

n=24

n=174% des malades avec score d’Ishak ≥5 avaient une régression de la cirrhose

FDR de « non-régression » en cas de virosuppression: IMC

Page 7: Thabut2 vhc  vhb du16

Before Treatment

After Treatment

D’Ambrosio et al., Hepatology 2012

Use of Metavir scoring No correlation with clinical

events

RVS chez les patients VHC et  « régression » de la cirrhose

Page 8: Thabut2 vhc  vhb du16

«Despite ductular proliferation vanishing and lobular zonation restoration, portal inflammation and sinusoidal capillarization may not regress after viral eradication. (HEPATOLOGY 2012;56:532-543)»

RVS chez les patients VHC et  « régression » de la cirrhose ?

Page 9: Thabut2 vhc  vhb du16

Bénéfices histologiques de la virosuppression: messages-clés

• La virosuppression prolongée chez les patients VHB et VHC s’accompagne à long terme pour la majorité des malades d’une :• Amélioration de l’activité histologique• Régression de la fibrose• « Régression » de la cirrhose (principalement chez les

malades ayant un IMC <25 kg/m2 ?)

• Amélioration tests non-invasifs de fibrose

• Il persiste des anomalies histologiques même en cas de « régression » de la cirrhose chez les patients VHC avec RVS; études nécessaires chez les patients VHB+

Page 10: Thabut2 vhc  vhb du16

Plan1. Bénéfices histologiques  2. Prévention des complications

hépatiques et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée

3. Bénéfice sur les manifestations extra-hépatiques

Page 11: Thabut2 vhc  vhb du16

Compensated Cirrhosis

Decompensated Cirrhosis

OLT Death

Development of Cirrhosis

Development of Complications

AscitesVariceal BleedingHepatic Encephalopathy

VaricesNO Varices

Page 12: Thabut2 vhc  vhb du16

Impact du traitement par entécavir sur la décompensation hépatique et la survenue du

CHC

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20

Décompensation

CHCn=17

Taux/an : 2,8%

100 %86 %

Surv

ie s

ans

com

plic

atio

ns (

%)

Patients à risque60

Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366

418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques

Page 13: Thabut2 vhc  vhb du16

La RVS chez les patients VHC+ diminue le taux de décompensation hépatique et de CHC

307 Pts F3 ou F4 106 pts avec RVS (Peg-RBV)

Survenue de complications (ascite, hémorragie, OLT) Survenue de CHC

Cardoso AC et al., J Hepatol 2010 Bénéfice survie sans OLT

Page 14: Thabut2 vhc  vhb du16

Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHCMardi 4 juin - Paris

Survie

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 70

Mois depuis randomisation

Surv

ie g

loba

le

VHBVHC

2 ans 5 ans

99,6 %97,2 %

86,4 %96,8 %

p = 0,0002

6040 50

Trinchet JC, Paris, EASL 2013

Virémie et risque de complications

La cohorte CIRVIR

N=1308

N=315

Diminution complications extra-hépatiques

Diminution transmission

Page 15: Thabut2 vhc  vhb du16

Normal Liver

Hepatic vein

Sinusoid

Portal vein

Liver

Splenic vein

Coronary vein

Inferior mesenteric vein

Superior mesenteric vein

Page 16: Thabut2 vhc  vhb du16

SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION

Cirrhotic liver

Portal vein

Sinusoidal Portal HypertensionPortal systemic collaterals

Splenomegaly

Page 17: Thabut2 vhc  vhb du16

SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION

Cirrhotic liver

Portal vein

Sinusoidal Portal HypertensionPortal systemic collaterals

Splenomegaly

Mesure directe1980

Page 18: Thabut2 vhc  vhb du16

SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION

Cirrhotic liver

Portal vein

Sinusoidal Portal HypertensionPortal systemic collaterals

Splenomegaly

Mesure directe1980

Mesure du Gradient de Pression Hépatique

Page 19: Thabut2 vhc  vhb du16

Occlue LibreBloquée

Mesure du Gradient de Pression Hépatique (GPH)

GPH = P sus-hépatique bloquée – P sus-hépatique libreP sus-hépatique bloquée = P sinusoïdaleP sus-hépatique libre = P VSH ou VCI

Page 20: Thabut2 vhc  vhb du16

Small varices Large varicesNo varices

7-8%/year 7-8%/year

Varices Increase in Diameter Progressively

Medium-Large Varices

Page 21: Thabut2 vhc  vhb du16
Page 22: Thabut2 vhc  vhb du16

Indications du dépistage endoscopique lors du diagnostic

de cirrhose

cACLD= compensated advanced chronic liver disease

FODG de dépistage SAUF si FS<20 kPa et plq > 150000

De Franchis et al., J Hepatol 2015

Page 23: Thabut2 vhc  vhb du16

Le gradient de pression hépatique: FDR de décompensation

HVPG ≥ 10 mm Hg

HVPG < 10 mm Hg

P<0.001

Incidence of clinical decompensation*

*Variceal Bleeding or EH or Ascites

Ripoll C et al., Gastroenterology 2007

Pas d’études bien faites (VHB et VHC)

Page 24: Thabut2 vhc  vhb du16

Traitement antiviral B et gradient de pression hépatique

Manolakopoulos S et al., J Hepatol. 2009;51(3):468-74.

• Résultats: Diminution du GPH chez TOUS les patients sauf un qui a développé une résistance à la Lam

Page 25: Thabut2 vhc  vhb du16

50 malades avec cirrhose virale C et HTP (GPSH] ≥ 6 mmHg); SVR 12=92% (AADs)

AASLD 2015, Mandorfer M, et al., Abs. 732

Corrélation entre la réduction du GPSH et celle de l’élastométrieVariation du GPSH

• Normalisation du GPSH chez 6/7 malades ayant un GPSH basal de 6-9 mmHg• Diminution ≥ 20 % ou au dessous de 12 mmHg chez 10/19 malades ayant un

GPSH initial ≥ 12 mmHg

Vari

atio

n de

l’él

asti

cité

pati

que

(%)

Variation du GPSH (%)

r = 0,464, p < 0,01

100

60

200

40

80

-20-40-60-80

-1000-20-40-60-80-100 20 40 60 80 100

p < 0,00130

20

12106

0Moyenne

avantAvant SuiviMoyenne

après

GPS

H (

mm

Hg)

25

Influence de la guérison virologique sur l’HTP

Page 26: Thabut2 vhc  vhb du16

Influence de l’HTP sur la guérison virologique

Mandorfer et al., APT 2015

Page 27: Thabut2 vhc  vhb du16

Virosuppression chez les patients VHB et varices oesophagiennes

Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement

antiviral

Progression ou développement chez des malades non virosupprimés (6/7)

Lampertico et al., J Hepatol 2015

Page 28: Thabut2 vhc  vhb du16

RVS chez les patients VHC et varices oesophagiennes

Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement

antiviral

Bruno S et al., Hepatology 2010Incidence des varices de novo

D’Ambrioso R et al., Antivir Ther 2011Incidence des varices de novo

N=272 N=127

Pas d’étude bien faite ds VHB

Page 29: Thabut2 vhc  vhb du16

Rythme des endoscopies de surveillance

De Franchis et al., J Hepatol 2015

Baveno VI Pas de varice Petites varices

Maladie active* 2 ans 1 an

Maladie contrôlée** et absence de co-facteurs§

3 ans 2 ans

Page 30: Thabut2 vhc  vhb du16

50 patients avec cirrhose + décompensée Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices

oesophagiennes/gastriques (78% pts avec GPH>12, GPH médian=16)

EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68

SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg

RVS12

Observation SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg

RVS12

Bras 1

n = 25

Bras 2

n = 25

S0 S24 S48 S96S72

Influence de la guérison virologique sur l’HTP

Page 31: Thabut2 vhc  vhb du16

Paramètres cliniques de décompensation

Ascite Encéphalopathie hépatique

Patients , n SOF + RBV(n = 25)

Observation

(n = 25)SOF + RBV

(n = 25)Observatio

n(n = 25)

Initial 6 9 5 2

Semaine 12 5 8 3 3

Semaine 24 0 7 0 4

49

Amélioration Plq, Albumine

Influence de la guérison virologique sur l’HTP

EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68

Page 32: Thabut2 vhc  vhb du16

SOF/LDV + RBV x 12 ou 24 semaines, 667 patients; RVS12 : 92 %, rechute : 4 %

AASLD 2015, Gane EJ et al., Abs. 1049

Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant

et après TH : études SOLAR-1 et 2

Parmi les Child-Pugh B (n = 187) : 40 % des patients → Child-Pugh A Parmi les Child-Pugh C (n = 77) : 64 % des patients → Child-Pugh B

Variations du MELD de l’inclusion à la fin du traitement (S24) chez les cirrhotiques Child-Pugh B/C qui ont eu une RVS12

A l’inclusionMELD < 15(n = 199)

Pati

ents

(%

)

0

10

20

-160

-11 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 7 8 9 12 13

Aggravation : 26 %

0 0

Amélioration : 56 %

<1

2 3 3

8 8

15

17

18

13

7

2 1 <1

1<1

<1

<1

32

Page 33: Thabut2 vhc  vhb du16

77 patients, cirrhose décompensée en attente TH (hors CHC)MELD moyen 12 ± 5 ; Child A (19 %), B (38 %) et C (40 %)

SOF/LDV +/- RBV ou SOF/DCV +/- RBV ou SOF/SMV +/- RBV RVS12 = 88 % ; réponse clinique et biologique : 31/72 patients (42 %)

AASLD 2015, Coilly A et al., Abs. 95

1 2 3 4 5 6 7 80

5

10

15

20

25

30

35

TH TH

Scor

e de

MEL

D

Patients

InclusionS12 post TT

Devenir des 8 patients avec un score de MELD ≥ 20 avant traitement

16 % des patients sortis de liste d’attente pour amélioration

33Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant

TH : quelle amélioration ?

Disparition de l’ascite chez 32/44 (73%)

Page 34: Thabut2 vhc  vhb du16

• Patients VHB+ sous analogues: • La virosuppression prévient la décompensation

hépatique• Travaux encore nécessaires sur l’effet de la

virosuppression sur l’HTP

• Patients VHC+ avec RVS:• La RVS prévient la décompensation hépatique• Diminution de la survenue des VO avec la RVS• Diminution, voire disparition de l’ascite

Virosuppression et prévention des complications: messages-clés

Page 35: Thabut2 vhc  vhb du16

Probabilité cumulée d’absence de réponse définie par une diminution du score de CPT ≥3 points

P<0.001

Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416

Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans

transplantation et diminue le recours à la greffeRésultats:

Survie sans transplantation

Probabilité cumulée de survie sans transplantation

P=0.009

Proportion de malades transplantés: significativement plus importante dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0.04)

Résultats: Score de CPT

Page 36: Thabut2 vhc  vhb du16

Le Ténofovir et l’Entévavir améliorent la fonction hépatique

Liaw et al., Hepatology 2011;53:62-72

Amélioration significative des paramètres de fonction hépatique dans chaque bras

TDF (n=45)

FTC/TDF (n=45)

ETV (n=22)

ADNVHB indétectable n (%)

31/44 (70.5)

36/41 (87.8) 16/22 (72.7)

Amélioration du score CPT ≥ 2pts n (%)

7/27 (25.9) 12/25 (48) 5/12 (41.7)

Aggravation du score CPT ≥ 2pts n (%)

0/43 1/38 (2.6) 0/22

Variations du MELD (SE)

-2.0 (-12.3) -2.0 (-18.4) -2.0 (-10.1)

Shim JH et al., J Hepatol 2010; 52: 176–182

RCT, patients cirrhotiques décompensés (Child 7-12)

Page 37: Thabut2 vhc  vhb du16

Sofosbuvir + ribavirine chez les patients

avec cirrhose et hypertension portale • 50 patients avec cirrhose + décompensée• Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques

(78% pts avec GPH>12, GPH médian=16)

Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68

SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg

RVS12

Observation SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg

RVS12

Bras 1

n = 25

Bras 2

n = 25

S0 S24 S48 S96S72

Page 38: Thabut2 vhc  vhb du16

Paramètres cliniques de décompensation

Ascite Encéphalopathie hépatique

Patients , n SOF + RBV(n = 25)

Observation

(n = 25)SOF + RBV

(n = 25)Observatio

n(n = 25)

Initial 6 9 5 2

Semaine 12 5 8 3 3

Semaine 24 0 7 0 4

49

Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68

Sofosbuvir + ribavirine chez les patients

avec cirrhose et hypertension portale

Amélioration Plq, Albumine

Page 39: Thabut2 vhc  vhb du16

• Patients VHB+ sous analogues: • Disparition de l’insuffisance hépatique possible• Sorties de liste de TH possibles

• Patients VHC+ avec RVS:• Le progrès, c’est maintenant ???

Bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée:

messages-clés

Page 40: Thabut2 vhc  vhb du16

Impact de la charge virale sur la survenue du CHC: la cohorte REVEAL

Chen CJ et al., JAMA 2006

Etude prospective Taiwanaise, 3653 pts inclus en 1991-92

Pts sans cirrhose, AgHBe-, ALT normales

Page 41: Thabut2 vhc  vhb du16

Impact du traitement par entécavir sur la décompensation hépatique et la survenue du

CHC

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20

Décompensation

CHCn=17

Taux/an : 2,8%

100 %86 %

Surv

ie s

ans

com

plic

atio

ns (

%)

Patients à risque60

Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366

418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques

Efficacité chez pts avec cirrhose et à haut risque

Hosaka T, et al. Hepatology 2012

Page 42: Thabut2 vhc  vhb du16

12 Cas de CHC après 5 ans de ténofovir

AgHBe-

AgHBe+S206S112

S1946/6/NA

S1256/3/NA

S1756/6/NA

S28

S17 S46

S506/6/NA

S1146/6/NAS1146/6/4

S172

Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5

4 malades avec cirrhose initiale

3 malades avec cirrhoseinitiale

Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 and Supplementary Appendix. p.19

Survenue de CHC avec les analogues de 2ème génération

Page 43: Thabut2 vhc  vhb du16

La RVS chez les patients VHC+ diminue la survenue du CHC

Morgan RL et al., Ann Int Med 2013

Fibrose avancée/cirrhose

Méta-analyse de 30 études, 31528 pts

Valable pour tous stades de fibrose aussi

Page 44: Thabut2 vhc  vhb du16

Prévention de la récidive du CHC après hépatectomie chez les patients VHB sous

analogues

Wu CY et al. JAMA. 2012 Nov 14;308(18):1906-14.

Cohorte nationale (Taiwan) suivie de 2003 à 2010 4.569 patients AgHBs + avec résection curatrice d’un CHC Comparaison de cohorte patients traités et non-traités (score de

propension)

Peu de séries sur VHC

Page 45: Thabut2 vhc  vhb du16

• Patients VHB+ sous analogues: • risque de développer un CHC faible et diminué par

rapport à un malade non traité• La virosuppression diminue le risque de survenue d’un

CHC principalement chez les malades cirrhotiques ou chez ceux ayant un score de risque moyen à élevé

• En cas de cirrhose ou de facteur de risque moyen à élevé, le risque de survenue d’un CHC reste important malgré la virosuppression et nécessite la poursuite du dépistage

• La virosuppression diminue le risque de récidive de CHC

• Patients VHC+ avec RVS: risque diminué mais non nul, chez patients cirrhotiques ou non

Virosuppression et prévention du CHC: messages-clés

Page 46: Thabut2 vhc  vhb du16

Plan1. Bénéfices histologiques  2. Prévention des complications hépatiques

et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée

3. Bénéfice sur les manifestations extra-hépatiques

Page 47: Thabut2 vhc  vhb du16

La rémission clinique des vascularites liées au VHC est très

corrélée à la RVS

Zuckerman, J Rheumatol 2000Naarendorp, J Rheumatol 2001 Cacoub, Arthritis Rheum 2002

Zaja F, Blood 2003 Sansonno D, Blood 2003

Cacoub, Arthritis Rheum 2005 Saadoun, Arthritis Rheum 2007

Guillevin et al., Med Baltimore 2005

Skin Purpura

Membrano-proliferative

GlomerulonephritisCNS Vasculitis

Neuropathy

Cryoglobulinemia Vasculitis

Fatigue, diabète … VHB: PAN, glomérulonéphrites, virosuppression efficace

Page 48: Thabut2 vhc  vhb du16

Autres bénéfices de la virosuppression

Noyaux gris centraux

Diminution Choline et Myoinositol chez patients RVS+ Amélioration tests mémoire, orientation spatiale, apprentissage verbal

15 Pts VHC F3-F4 traités, 8RVS+ IRM cérébrale multimodale avec spectro

Byrnes V et al., J Hepatol 12

Page 49: Thabut2 vhc  vhb du16

La virosuppression diminue la survenue des complications hépatiques et améliore la fonction hépatique chez les patients cirrhotiques

La virosuppression diminue le risque de survenue et de récidive du CHC

La virosuppression diminue les manifestations extra-hépatiques classiques, et certainement d’autres aussi …

La virosuppression est-elle la fin de l’histoire pour l’hépatologue ?

Bénéfices de la virosuppression: conclusions

Page 50: Thabut2 vhc  vhb du16

La virosuppression n’est pas la fin de l’histoire pour l ’hépatologue ;)

415 Pts VHC F3-F4 suivis 10 ans 108 pts avec RVS

Régression de la cirrhose: 24/43

15/128 nouveaux cas de cirrhose

diminution 5.3% (9/171)

CHC: 4 nouveaux cas chez pts RVS (NASH)

Poynard T et al., J Hepatol 13

Page 51: Thabut2 vhc  vhb du16