Traitement curatif du cancer du rectum

Traitement curatif du cancer du rectum

Journées DESVendredi 30 mars 2012, Reims

Anthony Lopez

Plan

• Anatomie

• Classification TNM

• Traitements

• Stades T1-T2 N0

• Stades T3-T4 et/ou N+

• Perspectives

• Surveillance

• Récidives

Anatomie• RECTUM = marge anale -> charnière recto-sigmoïdienne soit 3 à 15 cm


• Bas rectum = 0 à 5 cm de la marge anale (ou à 2 cm ou moins du bord supérieur du sphincter)



• Moyen rectum = 5 à 10 cm de la marge anale (ou de 2 à 7 cm du bord supérieur du sphincter)




• Haut rectum = 10 à 15 cm de la marge anale (ou à plus de 7 cm du bord supérieur du sphincter)




• Haut rectum = 10 à 15 cm de la marge anale (ou à plus de 7 cm du bord supérieur du sphincter)

• Jonction recto-sigmoïdienne = 15 cm de la marge anale (ou au dessus du corps de S3)

Classification TNM

• Tx : renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive

• T0 : pas de signe de tumeur primitive

• Tis : carcinome in situ (ne dépassant pas la musculaire muqueuse)

• T1 : tumeur envahissant la sous-muqueuse

• T2 : tumeur envahissant la musculeuse

• T3 : tumeur envahissant la sous-séreuse ou les tissus péri-rectaux non péritonéalisés

• T4 : envahissement d’autres organes/structures et/ou perforation du péritoine viscéral

- T4a : perforation du péritoine viscéral

- T4b : envahissement direct d’autres organes ou structures

NB : tumeur adhérente macroscopiquement à d’autres organes ou structures = cT4b

UICC 2009, 7ème édition

Classification TNM

• Ganglions du rectum :

- ganglions rectaux (ou hémorroïdaux) supérieurs, moyens et inférieurs

- ganglions iliaques internes (ou hypogastriques)

- ganglions du mésorectum

- ganglions latéro-sacrés, pré-sacrés et du promontoire (Gerota)

- ganglions mésentériques inférieurs (à distance du rectum, jamais irradiés)

• Autres ganglions (obturateurs, iliaques externes,…) = métastases à distance

Classification TNM • Nx : renseignements insuffisants pour classer les adénopathies régionales

• N0 : pas de métastase ganglionnaire régionale

• N1 : métastases dans 1 à 3 ganglions régionaux

- N1a : 1 ganglion atteint

- N1b : 2 à 3 ganglions atteints

- N1c : nodule(s) tumoral(aux) satellite(s) dans la sous-séreuse ou dans

les tissus non péritonéalisés péri-coliques ou péri-rectaux sans

atteinte ganglionnaire lymphatique

• N2 : métastases dans ≥ 4 ganglions régionaux

- N2a : 4 à 6 ganglions atteints

- N2b : ≥ 7 ganglions atteints


Classification TNM

• M0 : pas de métastase à distance

• M1 : métastase(s) à distance

- M1a : 1 seul organe (foie, poumon, ovaire, ganglion autre

que régional)

- M1b : plusieurs organes ou péritoine


Classification TNM • Classification pTNM :

- les catégories pT et pN correspondent aux catégories T et N

- pM1 = métastase confirmée histologiquement

- l'examen histologique d'une lymphadénectomie régionale doit inclure au moins 12 ganglions lymphatiques

- si < 12 ganglions mais non atteints = N0 et pas Nx (UICC 2002 et AJCC)

• Classification yTNM :

Si classification établie pendant ou après un traitement initial -> ycTNM ou ypTNM

• Classification uTNM :

- établie avec l’écho-endoscopie

- de uT1 (muqueuse et sous-muqueuse) à uT4 (organe de voisinage)

- sub-divisions de m1 à m3 et de sm1 à sm3

Classification TNM • Stade 0 : Tis

• Stade I : T1/T2 N0

• Stade II : T3/T4 N0

IIA : T3 ; IIB : T4a ; IIC : T4b

• Stade III : N+

IIIA : T1/T2 N1 ou T1 N2a

IIIB : T3/T4a N1 ou T2/T3 N2a ou T1/T2 N2b

IIIC : T4a N2a ou T3/T4a N2b ou T4b N1/N2

• Stade IV : M+

IVA : M1a

IVB : M1b


Classification TNM

60%

62%

64%

66%

68%

70%

72%

T3 N0 T1/T2 N1

Survie globale à 5 ans

Gunderson LL et al. Revised tumor and node categorization for rectal cancer based on surveillance, epidemiology, and end results and rectal pooled analysis outcomes. J Clin Oncol.2010 Jan 10;28(2):256-63.

Bilan pré-thérapeutique


Cancer métastatique


Cancer métastatique Cancer non métastatique


Cancer métastatique Cancer non métastatique

cT1 N0 cT2 N0 cT3/T4 cT4 fixées

résécables avec risque

et/ou N+ de chir R2

Traitements

• Chirurgie

• Radiothérapie

• Chimiothérapie

Traitements : chirurgie

• Critères d’opérabilité :

- âge physiologique

- sexe masculin, obésité

- co-morbidités

- fonctions génito-sphinctériennes

• Critères de résécabilité :

- TR +/- TV = fixité aux organes de voisinage avant et après ttt néo-adjuvant 1

- en per-opératoire

1 Gérard JP et al. ACCORD12/0405-Prodige 2 Phase III trial neoadjuvant treatment rectal cancer : results after 3 years of follow-up. Int

J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(2) Supp Abstract 3.

Traitements : chirurgie• Principes de base :

- délai après radiothérapie : 2 à 7 j (5x5 Gy) ou 4 à 8 semaines (45 à 50 Gy)

- repérage pré-opératoire du site de la stomie

- lymphadénectomie régionale

- préservation sphinctérienne

- exérèse en monobloc

Traitements : chirurgie• Principes de base :

- exérèse du mésorectum 1

-> en totalité : 1/3 moyen et 1/3 inf

-> 5 cm sous le pôle inférieur de la tumeur : 1/3 sup

- marges de sécurité : 2 cm voire 1 cm si 1/3 inf 2

- si AAP : éviter dissection « en cône » -> risque de marges envahies et de perforation 3 et donc de récidive locale (privilégier AAP extralévatorienne)

1 Heald RJ et al.Recurrence and survival after total mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1986;1(8496):1479-82.

2 Moore HG et al. Adequacy of 1-cm distal margin after restorative rectal cancer resection with sharp mesorectal excision and preoperative combined-modality therapy. Ann. Surg. Oncol. 2003;10:80-85.

3 West NP et al. Evidence of the oncologic superiority of cylindrical abdominoperineal excision for low rectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26(21):3517-22.


0

10

20

30

40

50

60

70

80

Survie à 5 ans Récidive locale Incontinence urinaire

Avant TME

Après TME

Enker WE. Total mesorectal excision--the new golden standard of surgery for rectal cancer. Ann Med. 1997 Apr;29(2):127-33.

TME = Total Mesorectal Excision


• Techniques :

- résection antérieure avec anastomose colo-rectale ou colo-anale +/- stomietemporaire

- résection antérieure sans anastomose avec colostomie définitive (Hartmann)

- AAP avec colostomie définitive (infiltration sphincter/releveurs, tumeurs basses fixées, incontinence anale > 6 mois)


• Techniques :

- résection intersphinctérienne partielle ou totale

- chirurgie endo-rectale par voie trans-anale 1 (T1N0, 1/3 inf, bien ≠, lat ou post, < 3 cm)

- mucosectomie endoscopique (uT1m ou uT1sm1) 2

- laparo ou coelio selon expérience = mêmes résultats 3

1 Lezoche G et al. A prospective randomized study with a 5-year minimum follow-up evaluation of transanal endoscopicmicrosurgery versus laparoscopic total mesorectal excision after neoadjuvant therapy. Surg Endosc. 2008;22:352-8.

2 Tung SY et al. Clinical outcome of endoscopically removed early colorectal cancer. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:1175-9.

3 Jayne DG et al. Randomized trial of laparoscopic-assisted resection of colorectal carcinoma: 3-year results of the UK MRC CLASICC Trial Group. J Clin Oncol. 2007 Jul 20;25(21):3061-8.


Siège

Morphotype

patient

Expérience

chirurgien

Extension

loco-régionale

Traitements

• Chirurgie

• Radiothérapie

• Chimiothérapie

Traitements : radiothérapie

• Principes :

- photons ≥ 5 MV

- scanner de centrage

- conformationnelle

- volume cible = lésion (ou anastomose) + 3 à 5 cm dans toutes les directions et concavité sacrée

- 3 à 4 faisceaux

- adaptation des doses aux organes à risque (canal anal, vessie)


• Principes :

- pré-opératoire : 1,8 Gy x 25 = 45 Gy ou 2 Gy x 25 = 50 Gy 1 ou 5 Gy x 5 = 25 Gy

- post-opératoire : 1,8 Gy x 28 = 50,4 Gy

- radiothérapie endocavitaire 2 : pas de ttt ggr, pas dispo dans le Grand Est, pT inconnu

-> usT1 N0, < 3 cm, bien ≠, <10 cm de la marge anale

-> seule pour les T1N0, en association avec RCT pour les T2-T3

-> conservation sphinctérienne, réponse complète

- curiethérapie à l’Iridium : place à définir1 Gérard JP et al. ACCORD12/0405-Prodige 2 Phase III trial neoadjuvant treatment rectal cancer : results after 3 years of follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(2) Supp Abstract 3.

2 Gerard JP et al. Improved sphincter preservation in low rectal cancer with high-dose preoperative radiotherapy: the lyon R96-02 randomized trial. J Clin Oncol. 2004 Jun 15;22(12):2404-9.


0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Chir seule Chir + RT

Récidive locale à 2 ans

Kapiteijn E et al. Cancer Group. Preoperative radiotherapycombined with total mesorectal excision for resectablerectal cancer. N Engl J Med. 2001;345(9):638-46.

p < 0,001

0

5

10

15

20

25

30

Chir seule Chir + RT

Récidive locale à 5 ans

p < 0,001

Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med. 1997 Apr 3;336(14):980-7.


• Pas d’influence sur la survie globale 1, 2

• Pas d’influence sur la conservation sphinctérienne

• Impact négatif sur les fonctions sexuelles et digestives 3 …

• … atténué si réduction des champs d’irradiation 4

1 Gérard JP et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol. 2006;24:4620-5.

2 Bosset JF et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355:1114-1123. 3 Stephens RJ et al. Impact of short-course preoperative radiotherapy for rectal cancer on patients’quality of life: data from the

medical research coucinl CR07/National Cancer Institute of Canada clinical trials Group C016 randomized clinical trial. J Clin Oncol2010;28:4233-4239.

4 Njkamp J et al. Three-dimensional analysis of recurrence patterns in rectal cancer: the cranial border in hypofractionatedpreoperative radiotherapy can be lowered. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80 (1):103-10.


• Efficacité selon localisation de la tumeur :

- validée pour les tumeurs du moyen et du bas rectum 1, 2

- données contradictoires pour les tumeurs du haut rectum 1, 3

-> mais radiochimiothérapie peut rendre résécables des tumeurs du haut rectum initialement non résécables 4

1 Kapiteijn E et al. Cancer Group. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001;345(9):638-46.

2 Van Gijn et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):575-82.

3 Sebag-Montefiore D et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients withrectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet. 2009;373(9666):811-20.

4 Braendengen M,et al. Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:3687-3694.

Traitements

• Chirurgie

• Radiothérapie

• Chimiothérapie

Traitements : chimiothérapie

• En néo-adjuvant : avec la radiothérapie

- 5 FU continu + acide folinique (grade A)

- capécitabine (XELODA®) : 800 mg/m2 matin et soir les jours de RTH

-> non inférieure au 5FU, même tolérance 1,2

1 Roh MS et al. The impact of capécitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-04. J Clin Oncol, 2011;29,15s abst3503.

2 Hofheinz et al. Capecitabine (Cape) versus 5-fluorouracil (5-FU)–based (neo)adjuvant chemoradiotherapy (CRT) for locally advancedrectal cancer (LARC): Long-term results of a randomized, phase III trial. J Clin Oncol 2011;29,15s abstr 3504.


• Chimiothérapie adjuvante seule :

- pas de preuve absolue de son intérêt pour cancers du moyen et du bas rectum

- très discutable si réponse histologique complète (pCR)

- suggestion d’une du risque de récidive métastatique et d’une de la survie avec 5FU post-opératoire pour les cancers stade II et III 3

- protocole (5FU +/- oxaliplatine) et durée (4 à 6 mois) selon type de ttt pré-op et facteurs de mauvais pronostic (ypT4, nb de gg envahis, peu ≠, embols vasculaireset lymphatiques, engainement péri-nerveux, absence d’excision totale du mésorectum, statutMSI/MSS)

1 QUASAR Collaborative Group. Adjuvant versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007;370:2020-2029


• Radiochimiothérapie post-opératoire :

- si absence de traitement néo-adjuvant et :

-> exérèse R1/R2

-> N+ à l’examen anapath grade B

-> pT4

+/- suivie d’une chimiothérapie adjuvante si facteurs de mauvais pronostic (embols, nb de ganglions envahis par rapport au nb de gg évalués)

- chimiothérapie seule si CI à la RTH (accord d’experts)


0

5

10

15

20

RT pré-op seule RCT pré-op

Récidive locale à 5 ans Toxicité grades 3-4

Réponse tumorale complète

Gérard JP et al. Preoperative radiotherapy with or withoutconcurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol. 2006;24:4620-5.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

RCT pré-op RCT post-op

Récidive locale à 5ans Toxicité grade 3-4 Toxicité tardive

Sauer R et al. German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731-40.

Réponse histologique• Evaluation après traitement néo-adjuvant

• Evaluation semi-quantitative : % de cellules viables et % de territoires fibreux ou colloïdes résultant de la destruction de la tumeur

• Réponse histologique complète = absence de cellules tumorales viables

-> 14 % des cas 1

• Réponse histologique complète associée à un très bon pronostic 1, 2 , avec un risque d’atteinte ganglionnaire de 6 % 3

• Plusieurs classifications dont celle de Dworak en 5 stades (grade 0 : aucune modification grade 4 : aucune cellule viable)

1 Gérard JP et al. ACCORD12/0405-Prodige 2 Phase III trial neoadjuvant treatment rectal cancer : results after 3 years of follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(2) Supp Abstract 3.

2 Maas M et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2010;11:835-44.

3 Smith FM et al. Rectum-conserving surgery in the era of chemoradiotherapy. Br J Surg. 2010 Dec;97(12):1752-64.

Réponse histologique

0

20

40

60

80

100

pCR non pCR

SSP à 5 ans

pCR = pathological complete response

p < 0,0001

Maas M et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response afterchemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2010;11:835-44.

cT1 N0 : standard

RA ou (AAP si nécessaire)

Confirmation pT1 N0 ?

non oui

Sous-évaluation Surveillance

RA = résection antérieure du rectum

AAP = amputation abdomino-périnéale

cT1 N0 : options

Tumeur ≤ 3 cm, 1/3 <, bien ≠

Chirurgie endo-rectale Radiothérapie endo-rectale

(uT1m, uT1sm1,+/-uT1sm2) exclusive

Facteurs pronostiques Régression complète ?

défavorables ? *

non oui non oui

Surveillance RCP : RCP : Surveillance

renforcée Chir ou R+/-CT RA ou AAP renforcée

* Facteurs pronostiques défavorables : marges < 1 mm, sous-évaluation, embols, tumeur peu ≠

cT2 N0 : standard

Chirurgie

Sous-évaluationConfirmation

pT2N0 ou pT1N0

Surveillance

cT2 N0 : options

Tumeur du bas rectum et antérieure

Radiochimio pré-opératoire

Chirurgie

cT3-T4 et/ou N+ jugées résécables

Tumeurs du haut rectum

T3

Chirurgie

T4

Radiochimio pré-opératoire

Chirurgie

cT3-T4 et/ou N+ jugées résécables

Tumeurs du moyen et bas

rectum

Radiochimio

pré-opératoire

Option : MRC > 1 mm en IRM,

sujet âgé, CI à la chimio

-> RTH seule

Chirurgie

MRC = marge de résection circonférentielle à l’IRM (plus petite distance entre tumeur et fascia recti)

cT3-T4 et/ou N+ jugées résécables : traitement adjuvant

Analyse de la pièce

opératoire

Traitement pré-opératoire


Traitement pré-opératoire

N -

Pas de tttadjuvant

Chimio 1

N +

Chimiothérapie 2

pCR

Pas de tttadjuvant

1 Selon facteurs de mauvais pronostic : ypT4, R1, embols, engainement, absence de TME2 Selon facteurs de mauvais pronostic : idem + nb de gg envahis, pas de chimio pré-op, MSS/MSI

option


Absence de ttt pré-opératoire

N- N+ ou pT4 ou R1

Pas de tttadjuvant

Radiochimio post-op ou chimio seule si CI

cT4 fixées à risque de résection R2Radiochimio pré-op

Tentative de chirurgie

Chirurgie possible

R0 R1 ou R2

Chirurgie impossible

Poursuite RTH -> 60 Gy+

Traitements endoscopiques (prothèse ou hémostase) ou

colostomie SB

Résidus R1/R2Reprise chirurgicale

possible ?

Chirurgie Radiochimio pré-op ?

- complément

RT + chimio

- RT seule

- chimio seule

Radiochimiothérapie

oui non

oui non

Perspectives

• Intensification de la radiochimiothérapie par l’oxaliplatine :

- résultats décevants : pas d’amélioration significative de la réponse histologique, majoration de la toxicité 1-3

- essai allemand plus encourageant : augmentation de la réponse histologique complète sans toxicité accrue 4

1 Gerard JP et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1638-44.

2 Aschele C et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2011 Jul 10;29(20):2773-80.

3 Roh MS et al. The impact of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinomaof the rectum: NSABP R-04. J Clin Oncol 2011 (Suppl.) 29;abstract 3503. ASCO 2011.

4 Roedel C et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with 5-fluorouracil and oxaliplatin versus (-fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: First results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomized phase III trial. J Clin Oncol 2011;29(20):2773-80.

Perspectives

• Intensification de la radiochimiothérapie par les thérapies ciblées :

- cetuximab 1

-> meilleure réponse histologique

-> pas d’amélioration de la réponse histologique complète

-> pas plus de toxicité

- bevacizumab 2, 3

-> amélioration de la réponse histologique complète

-> pas plus de toxicité

1 Weiss C et al. Preoperative radiotherapy of advanced rectal cancer with capecitabine and oxaliplatin with or without cetuximab: A pooled analysis of three prospective phase I-II trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Oct 1;78(2):472-8.

2 Crane et al. Phase II trial of neoadjuvant bevacizumab, capecitabine, and radiotherapy for locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Mar 1;76(3):824-30.

3 Willet et al. A safety and survival analysis of neoadjuvant bevacizumab with standard chemoradiation in a phase I/II study compared with standard chemoradiation in locally advanced rectal cancer. Oncologist. 2010;15(8):845-51.

Perspectives

• Chimiothérapie néo-adjuvante :

- essai espagnol 1 : capox + RCT + chir vs. RCT + chir + capox

-> réponse histologique complète, chir R0, SSP et SG = idem

-> meilleures tolérances et observances dans le bras capox pré-op

- essai INOVA : RCT (5FU + beva) précédée ou non de FOLOFOX-beva (en cours)

- essai PRODIGE 23 : RCT vs. FOLFIRINOX + RCT (en cours)

1 Fernandez-Martos C et al.Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant

capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study. J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):859-65.

Perspectives

• Traitement des bons répondeurs :

- exérèse rectale « classique » vs. tumorectomie

- essai multicentrique français GRECCAR 2 (en cours)

Surveillance

Examens 2 premières années 2 à 5 ans Après 5 ans

Examen clinique + TR tous les 3-4 mois tous les 3-4 mois

Echo abdominale tous les 3 à 4 mois tous les 6 mois

Radio thoracique tous les ans tous les ans

Coloscopie dans les 2 à 3 ans si colo initiale complète

dans les 6 mois si colo initiale incomplète

tous les 5 ans si normale

Options :-alternance échographie abdominale et scanner- ACE / 3 mois

FNCLCC, HAS, TNCD

Récidives

• Références :

- chirurgie curative

- surtout après exérèse locale ou résection antérieure

- survie de 20 % à 5 ans

• Options :

- chirurgie de « propreté »

- traitements endoscopiques (prothèses)

- traitements endocavitaires (laser, radiothérapie, électrocoagulation)

- radio +/- chimiothérapie

- chimiothérapie seule

Staging tumoral : TR, IRM, +/- EE, TDM

cT1-T2 N0 CT3-T4 et/ou N+ cT3 et MRC > 1 mm et CI chimio

Radiochimio pré-op Option : RT seule

Chirurgie avec exérèse complète du mésorectum

Traitement pré-op

N - N +

Chimio selon facteurs de

mauvais pronostic

Chimio selon facteurs de

mauvais pronostic

Pas de traitement pré-op

N -

Pas de traitement adjuvant

RCT post-op (ou chimio si

CI)

Avis RCP

N + ou pT4 ou R1

Take home messages

• Localisation tumeur + TNM = décision thérapeutique

• Haut rectum = côlon (sauf T4)

• T1-T2 N0 chirurgie d’emblée

• T3-T4 et/ou N+ traitement néo-adjuvant puis chirurgie

• Réponse histologique complète

• Exérèse totale du mésorectum

• Traitement adjuvant = traitement pré-opératoire ?

stade N ?

facteurs pronostiques histologiques ?

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Traitement curatif du cancer du rectum