Trasmissione colinergica

Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2009-10)

Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel CD.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

FARMACOLOGIATRASMISSIONE COLINERGICA

Il sistema nervoso autonomo e somatico

Anatomia funzionale dei sistemi colinergici

I neuroni che utilizzano acetilcolina come neurotrasmettitore si trovano nel sistema nervoso periferico e centrale

Anatomia funzionale dei sistemi colinergici

I sistemi colinergici periferici.Nuclei colinergici nel SNC.

Sinapsi mediate dall’acetilcolina e fibre colinergiche che rilasciano acetilcolina

L’acetilcolina è rilasciata a livello delle:• giunzioni neuromuscolari• fibre pregangliari di tutti i gangli del SNV (simpatico e parasimpatico)• fibre parasimpatiche postgangliari

Come mediatore alle suddette sinapsi,l’acetilcolina controlla gli impulsi che i centri inviano agli organi periferici

Sintesi, liberazione e metabolismo dell’acetilcolina

Colina acetiltransferasi:è sintetizzata nel corpo cellulare e viene poi trasportata lungo l’assonefino ai terminali.

colina

Sinaptotassine e Sinaptobrevine:proteine associate alla membrana plasmatica o alle vescicole, fondamentali per la regolazione del traffico vescicolare e per l’aggancio delle vescicole alla membrana

Trasportatore della acetilcolina:appartiene alla famiglia dei trasportatori delle amine; permette l’accumulo attivo di acetilcolinanelle vescicole colinergiche.

Trasportatore della colina

trasportatore ad alta affinità (presente esclusivamente nei neuroni colinergici)

trasportatore a bassa affinità

La tappa limitante della sintesi della acetilcolina è il trasporto della colina, la cui attività viene regolata in funzione della quantità di acetilcolina liberata

TAPPE DELLA NEUROTRASMISSIONE ECCITATORIA ED INIBITORIA

Complesso d’aggancio

SINTESI E RILASCIO DELL’ ACETILCOLINA

SITI D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLE SINAPSI COLINERGICHE

FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA

Inibitori della colina acetiltransferasi

Cloroacetilcolina, bromochetone

inibiscono la formazione dell’acetilcolina

impedendo la acetilazione della colina

Il CoA contiene acido pantotenico

Diete carenti di acido pantotenico Atonie intestinali (stipsi dei vecchi)

La somministrazione di 50mg di acido pantotenico provoca rapidi miglioramenti!


Inibitori del trasportatore della colina

Emicolinio: inibitore competitivo della captazione della colina, ma non viene captato dai terminali neuronali in modo apprezzabile

Trietilcolina: oltre ad inibire la captazione di colina, è trasportata ed acetilata all’interno della terminazione

acetiltrietilcolina

(falso neurotrasmettitore)


vesamicolo: blocca il trasporto dell’acetilcolina dal citosol alle vescicole sinaptiche

Inibitori dell’emissione di acetilcolina

Inibitori del trasportatore della acetilcolina

tetrodotossina, procaina, cocaina: impediscono l’arrivo degli impulsi alle terminazioni nervose

Inibitori della acetilcolinaesterasi

Neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, etc

TOSSINELa tossina botulinica è una proteina prodotta dal bacillo anaerobico Clostridium botulinum

Tale organismo può riprodursi nei cibi conservati causando il botulismo, una forma grave di avvelenamento alimentare

La tossina botulinica è un eterodimero

La subunità maggiore si lega al recettore di membrana e permette l’ingresso della tossina all’interno della terminazione nervosa colinergica e quindi l’azione della subunità minore.

subunità responsabile della specificità (nervi motori)

La subunità minore è una peptidasi capace di inattivare proteine specifiche coinvolte nella esocitosi (sinaptobrevina, sintassine, etc).

subunità responsabile dell’ inibizione del rilascio di acetilcolina

Avvelenamento indotto dalla tossina botulinica Secchezza delle fauci, offuscamento della visione e difficoltà nella deglutizione, progressiva paralisi respiratoria

Progressiva paralisi del sistema parasimpatico e del sistema motorio (paralisi flaccida)

Il trattamento con antitossina è efficace soltanto se viene effettuato prima che i sintomi compaiano, poiché una volta che la tossina è legata, la sua azione è irreversibile

Tossina tetanicaLa tossina tetanica è una esotossina prodotta da Clostridium tetani

Si lega ed entra nei neuroni spinali

Blocco del rilascio di glicina

Paralisi spastica

Tossine contenute nel veleno di serpente

α-neurotossine: bloccano i recettori colinergici postsinaptici interagendo con il sito di legame dell’agonista sul recettore nicotinico

α-bungarotossina: è selettiva per il recettore muscolare e neuronale con subunità α7

β-bungarotossina: inibisce i recettori neuronali

fasciculine: inibiscono l’acetilcolinaesterasitossine muscariniche: sono agonisti muscarinici

RECETTORI DELL’ACETILCOLINA

Mediano la trasmissione sinapticaveloce a livello della giunzione neuromuscolare, dei gangli autonomi e di vari siti nel SNC

Mediano gli effetti dell’acetilcolina a livello delle sinapsi parasimaptiche postgangliari (cuore, muscolatura liscia, ghiandole) e contribuiscono all’eccitazione gangliare

Recettori MuscariniciRecettori Nicotinici

L’acetilcolina è una molecola flessibile che si trova in due stati conformazionali differenti a seconda del recettore cui è legata

RECETTORI NICOTINICI

I recettori nicotinici sono canali ionici attivati dall’interazione col ligando e la loro attivazione causa un rapido aumento della permeabilità cellulare al Na+ e al K+, seguita da depolarizzazione ed eccitazione.

La subunità α è presente sempre in due copie. I due siti di legame per l’acetilcolina sono formati dall’interfaccia di ciascuna subunità a con la subunitàadiacente.

Sono note 5 tipi di subunità (α,β,γ,δ,ε) con elevata omologia di sequenza ed organizzate in pentamero per formare un canale funzionante.

COOHNH2

M1 M2 M3 M4

COOHNH2

COOHNH2

COOHNH2

M1 M2 M3 M4M1 M2 M3 M4

Quando l’Ach si lega dall’esterno le α-eliche si raddrizzano permettendo

l’apertura del canale

Il rivestimento interno del poro è formato da segmenti M2 di ogni subunità contenenti aa negativi (selettività del canale per cationi)

Topologia subunità α

Recettore nicotinico dell’acetilcolina

La struttura pentamerica è costituita da quattro diverse subunità:α2βδε: nel muscolo innervato dell’adultoα2βδγ: nel muscolo embrionale o denervato

La struttura pentamerica ècostituità da due differenti subunità. Subunità α: sono noti otto sottotipi (α2-α9)Subunità β: sono noti quattro sottotipi (β2-β5)

Recettori nicotinici dell’acetilcolina


La distribuzione e la funzionalità dei recettori è importante per la trasmissione sinaptica.

anticorpi contro AChR

MIASTENIA GRAVE (malattia autoimmune )

alterazione della contrazione


AGONISTINicotina: gangli autonomi e SNC

stimolazioneLobelina: gangli autonomi

terminazioni nervose sensorialistimolazione

Sussametonio: giunzione neuromuscolareprolungata stimolazione e blocco da depolarizzazione (desensitizzazione)rilassante muscolare

Decametonio blocco da depolarizzazione

(nicotina, lobelina e decametonio non hanno usi terapeutici per effetti collaterali)

ANTAGONISTIEsametonio: gangli autonomi

blocco della trasmissioneTrimetafano: gangli autonomi

blocco della trasmissioneabbassamento pressione arteriosadurante interventi chirurgici

Tubocurarina: giunzione neuromuscolarebloccante non depolarizzanterilassante muscolare in anestesia

RECETTORI MUSCARINICI

Appartengono alla superfamiglia di proteine recettoriali le cui funzioni sono mediate dalle

proteine G. La clonazione genica ha consentito di rilevare l’esistenza di cinque tipi distinti

(M1, M2, M3, M4, M5) di recettori muscarinici che si differenziano per localizzazione

anatomica, meccanismi di trasduzione e specificità farmacologica.

Recettori M1, M3, M5

RECETTORI MUSCARINICI

Recettori M2, M4

Subunita β: attivazione dei canali al K+

Subunità α: inibizione adenilato ciclasi

SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI

ATTIVAZIONE DEL RECETTORE β-ADRENERGICO E MUSCARINICO DI TIPO M2 ED M3 NEL MUSCOLO LISCIO

EFFETTO DELLA NORADRENALINA E DELL’ACETILCOLINA SULLA MIOCELLULA CARDIACA

Principali effetti dell’Acetilcolina

Effetti muscarinici

Gli effetti muscarinici sono quelli parasimpatici post-gangliali a livello delle ghiandole esocrine e della muscolatura liscia:

Stimolazione di ghiandole esocrine quali le ghiandole sudorifere, salivari, mucose e le ghiandole lacrimali. Anche le secrezioni gastriche, intestinali e pancreatiche vengono stimolate, sebbene dipendano solo in parte dall’innervazione parasimpatica.

Stimolazione della muscolatura liscia dei bronchi, del tratto gastrointestinale, della colecisti, del dotto biliare, della vescica e degli ureteri.

Stimolazione dei muscoli circolari dell’iride e dei muscoli dell’accomodamento così da mantenere la pupilla contratta e il cristallino dell’occhio accomodato per la visione vicina.

Rilassamento degli sfinteri nel tratto gastrointestinale, biliare e urinario.Rallentamento del cuore.

Effetti nicotinici

Stimolazione dei gangli simpatici e parasimpatici, cioè stimolazione di strutture postsinaptiche all’interno dei gangli con conseguente liberazione da parte delle fibre postgangliali del loro neurotrasmettitore alla loro terminazione periferica.

stimolazione della midollare del surrene con conseguente liberazione di adrenalina e noradrenalina

contrazione dei muscoli scheletrici

ACETILCOLINA COME FARMACO

Somministrazione per os o sottocute: scarso assorbimento

Somministrazione per via endovenosa: rapida idrolisi da parte delle colinesterasi plasmatiche

L’acetilcolina non ha applicazione terapeutica!

Calo transitorio pressione sanguignaBradicardiaBlocco parziale o arresto cardiacoVampate, sudorazioneSalivazione, lacrimazioneNausea, tosse, dispena

Tutti effetti muscarinici

Effetti farmacologici:

Gli effetti nicotinici sul muscolo scheletrico sono visibili solo dopo somministrazione intrarteriosa.

Essendo un composto ammonico quaternario, l’acetilcolina se somministrata esogenamentenon supera la barriera ematoencefalica.

Farmacologia del recettore nicotinicoBloccanti neuromuscolari

• 2 categorie – non-depolarizzanti(competitivi) e depolarizzanti

• Differenti meccanismi per ottenere lo stesso effetto: rilassamento muscolischeletrici

Trasmissione colinergica nicotinica

Bloccanti di placca: miorilassanti(in associazione ad anestetici generali)

Curarici o competitivi: antagonistidella Ach sul recettore nicotinico.La loro azione può essere rimossa aumentando la [Ach] con gli inibitoridella AchE.

Depolarizzanti: attivazione del recettore nicotinico. Effetto prolungato resistenza ad azione idrolitica diAchE. Blocco di placca per depolarizzazionee successiva desensitizzazione delrecettore nicotinico.

D-tubocurarine pancuronium

Vecuronium

Decamethonium

SuccinylcholineDepolarizing

Blockers

CompetitiveBlockers

Farmaci non depolarizzanti

• D-tubocurarina: estratta dal curaro

• Farmaci sintetici: gallamina, pancuronio, atracurio, etc. Tutti hanno un gruppo diammonio quaternario.

CH3

CH3N+

CH3

D-tubocurarina• Lega il recettore nicotinico di placca e si comporta da

antagonista competitivo di Ach

• Circo il 90% dei recettori deve essere occupato dallatubocurarina per osservare un effetto.

• Il blocco dei recettori causa la riduzione del potenziale diplacca e quindi riduce la contrazione muscolare

20

0

-20

-40

-60

-80

-40

-60

-80

Stimulus artefact

Action potential

CONTROL

Endplate

potential

TUBOCURARINE

endplate

Motor axon

Effetto della tubocurarina

• Paralisi motoria: che comincia dai muscoli oculari e coinvolge alla fine i muscoli respiratori

• Riduce la pressione sanguigna per effetto sui gangli e per il rilascio di istamina (effetti minori con i bloccantisintetici)

• Usato come rilassante durante gli interventi chirurgici

Bloccanti neuromuscolaridepolarizzanti

• Decametonio e succinilcolina – meccanismod’azione più complesso dei bloccanti competitivi

• Legano ed attivano il recettore nicotinico: siosservano quindi fascicolazioni iniziali, seguiteda paralisi flaccida

• La paralisi è dovuta all’inattivazione dei canali al sodio voltaggio dipendenti a causa delladepolarizzazione sostenuta

• Questi farmaci non sono rapidamente degradati daAChE: ciò causa la depolarizzazione prolungata per permanenza del farmaco nello spazio sinaptico

• Blocco di Fase I: causato dalla depolarizzazione dimembrana

• Blocco di Fase II: si osserva dopo qualche minuto ed èdovuto alla desensitizzazione del recettore nicotinico

• Fascicolazioni seguite da paralisi flaccida

• Controindicati nei pazienti affetti da ipertermia maligna e altre malattie muscolari genetiche (distrofia muscolare)

Usi dei bloccanti depolarizzanti

• Rilassamento muscolare durante anestesia(succinilcolina ha una breve durata d’azione e quindi èpiù utilizzata)

• Inefficaci nei pazienti con Miastenia Grave (malattiaautoimmune causata da riduzione del numero di recettorinicotinici)

• Questi pazienti sono iper-sensibili all’azione dei bloccanticompetitivi poichè una minima quantità di antagonistariesce a bloccare efficacemente i pochi recettori residui

Recettore nicotinico di placcae bloccanti neuromuscolari

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI

Succinilcolina o Suxametonio

• Dopo somministrazione di un bolo le concentrazioni plasmatiche descresconosecondo una cinetica di I ordine

• Emivita 4 minuti• Idrolisi da parte delle pseudocolinesterasi a

colina e succinilmonocolina, eliminate per filtrazione glomerulare

PERCHE’ LA USIAMO?o Rapido onseto Breve durata del blocco muscolareQUANDO LA USIAMO?QUANDO LA USIAMO?o Intubazione difficile (1 mg/Kg e.v.)

Effetti collateraliEffetti collateralio Bradicardiao Fascicolazionio Aumento della pressione intragastrica,

intraoculare ed endocranicao Ipercaliemiao Ipertermia maligna o Reazioni allergiche

Come si può superare il blocco diplacca di agenti depolarizzanti e non ?

• I bloccanti AChE permettono di superare il blocco degliagenti competitivi, ma possono addirittura peggiorare ilblocco operato dagli agenti depolarizzanti

• Il blocco da succinilcolina può essere antagonizzatodalla tubocurarina

FARMACI CHE INIBISCONO LE COLINOESTERASI

DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASI

Acetilcolinaesterasi (colinaesterasi vera)

E’ presente come: • Oligomeri omomerici di subunità catalitiche (monomeri, dimeri, tetrametri)

Localizzazione: terminazioni nervose colinergiche

• Associazioni eteromeriche costituite da subunità catalitiche e subunità strutturali ( lipidi o collagene)Localizzazione: giunzione neuromusolare, eritrociti

L’acetilcolinaestersi è specifica per l’acetilcolina ed è responsabile dell’idrolisi rapida dell’acetilcolina che si verifica nelle sinapsi colinergiche.

1 molecola di enzima idrolizza 6x105 molecole di Ach turnover di 150 microsecondi!

Butirrilcolinesterasi (pseudocolinaesterasi)

E’ codificata da un gene diverso da quello dell’acetilcolinaesterasi.

E’ sintetizzata nel fegato ed è principalmente localizzata nel plasma

DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASI

L’acetilcolinaesterasi e la butirrilcolinaesterasi appartengono

alla classe delle serina-idrolasi. Il sito attivo

dell’acetilcolinaesterasi è costituito da due distinte regioni:

Idrolisi dell’acetilcolina da parte dell’acetilcolinaesterasi

I TAPPA

Gruppo idrossilico serina cede elettroni a C elettrofilo del

gruppo carbossilico Ach, l’atomo di H+ del gruppo

idrossilico è accettato temporaneamente dal gruppo

imidazolico dell’istidina.

II TAPPA

La colina si liberalasciando l’enzimaacetilato

III TAPPA:

l’enzima acetilato reagisce con l’H2O

formando Acido Acetico + Enzima

Rigenerato.

L’anello imidazolico dell’istidina agisce

come accettore di protoni facilitando il

trasferimento del gruppo acetilico dalla

serina all’H2O

Esteri carbamilici

Derivati del fosforo

pentavalente

I FARMACI CHE INIBISCONO LA COLINOESTERASI si dividono in tre principali gruppi sulla base del tipo di interazione con il sito attivo, che ne determina la durata d’azione

La maggior parte dei farmaci clinicamente

importanti è in grado di inibire sia

l’acetilcolinaesterasi che la butirrilcolinaesterasi.

ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione

Anticolinoesterasici a breve durata

d’azione

L’edrofonio (composto di ammonio

quaternario) si lega solo al sito anionico

dell’enzima. Il legame ionico che si forma è

reversibile e l’azione del farmaco è molto

breve. Si utilizza solo a scopo diagnostico.

Anticolinoesterasici a media durata

d’azione (Fisostigmina, Neostigmina..)

Il trasferimento del gruppo carbamilico al

gruppo –OH serinico del sito esterasico

avviene come per l’acetilcolina, ma il

processo idrolitico dell’enzimacarbamilato è molto lento.

Il lento recupero dell’enzima carbamilato

sta ad indicare che l’azione di questi farmaci è piuttosto duratura.

ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione

Anticolinoesterasici di tipo irreversibile (Isofluoropato, Parathion..)

L’inibitore rimane attaccato

covalentemente, tramite l’atomo di

fosforo, al gruppo –OH serinico

dell’enzima. L’enzima fosforilato inattivo

è solitamente molto stabile.

Il recupero dell’attività enzimatica

dipende dalla sintesi di nuove molecole di enzima

isofluoropato

FARMACI ANTICOLINOESTERASICI REVERSIBILICARBAMATI

Gli effetti dei farmaci anticolinoesterasici sono principalmente dovuti all’aumento della trasmissione colinergica a livello delle:

• Sinapsi colinergiche autonome

Aumentata secrezione salivare, lacrimale, bronchiale e gastrointestinale;Aumentata attività peristaltica; Broncocostrizione;Bradicardia e ipotensione;Costrizione pupillare; riduzione della pressione intraoculare

• Giunzione neuromuscolare

Fascicolazioni, aumento della forza di contrazione;Paralisi dovuta a un blocco da depolarizzazione

Le amine terziarie (fisiostigmina) attraversano la barriera ematoencefalica provocando effetti anche sul sistema nervoso centrale

Eccitazione iniziale (convulsioni) seguita da una fase di depressione che può essere accompagnata da incoscienza e inibizione della respirazione

CARBAMATIUSI TERAPEUTICI

ileo paralitico (postoperatorio) e atonia della vescica urinaria

Aumento della pressione intraoculare che può causare danni del disco ottico presso la giunzione tra nervo ottico e retina con conseguente cecitàirreversibile

angolo chiusoprimario

angolo aperto

secondario

farmaci

farmaci

chirurgia

glaucoma

congenito

glaucoma

Miastenia grave

Miastenia graveLa miastenia grave è una patologia neuromuscolare caratterizzata da debolezza e da un’elevata affaticabilità muscolare. E’ causata da una risposta autoimmune diretta principalmente contro i recettori dell’Ach a livello della placca motrice. Gli anticorpi, che sono anche presenti nel sangue, provocano una riduzione del numero di recettori.

Tests diagnostici· Edrofonio· d-Tubocurarina· Identificazione anticorpi antirecettore in biopsie muscolari o nel plasma

Trattamento· Anticolinesterasici· Corticosteroidi· Timectomia· Plasmaferesi

Una patologia correlata alla miastenia grave e che implica una trasmissione neuromuscolarecompromessa è la sindrome di Lambert-Eaton. In questo caso, gli anticorpi sono diretti contro i canali del Ca2+ necessario per il rilascio presinaptico di Ach.

Malattia di Alzheimer

Nei pazienti affetti da demenza progressiva di tipo Alzheimer, è stata osservata la perdita di neuroni colinergici, soprattutto di quelli localizzati in aree sottocorticali, come il nucleo basale di Maynert. Attualmente si propone una terapia volta ad aumentare le concentrazioni di neurotrasmettitori colinergici nel SNC.

Farmaci anticolinesterasici approvati per l’utilizzo clinico:

Tacrina

Un trattamento di 2-12 mesi determina un miglioramento dello stato cognitivo e funzionale.Limite: elevata incidenza di epatotossicità

DonezepilRivastigminaGalantamina

VantaggiElevato rapporto fra inibizione delle colinesterasi a livello centrale e a livello periferico

Altri usi dei farmaci anticolinesterasici

Trattamento intossicazione da farmaci anticolinergici

Atropina e altri agenti muscarinici

Fenotiazine, antismatici, antidepressivi triciclici,

La fisostigmina contrasta la sindrome anticolinergica a carico del SNC causata da un sovradosaggio o da una

reazione inaspettata a questi farmaci

Profilassi nell’avvelenamento da inibitori irreversibili delle colinesterasi

Farmaci anticolinesterasici reversibili di impiego clinico

Ammina terziariaSupera la BEE

Deriv.amm.quatern.: non supera BEE

COMPOSTI ORGANOFOSFORICI

Sono composti apolari volatili, a elevata solubilità nei lipidi, e

vengono rapidamente assorbiti attraverso la pelle

intatta e la cuticola degli insetti

Usati come gas bellici e insetticidi

COMPOSTI ORGANOFOSFORICI

Intossicazione acutaMiosi, dolore oculare, congestione congiuntivale, riduzione della vistaBroncocostrizione, aumento della secrezione bronchialeNausea, vomito, crampi addominali, diarreaEstrema salivazione, emissione involontaria di feci e urine, sudorazione,

lacrimazione, bradicardia, ipotensioneAffaticabilità del muscolo, contrazioni involontarie, fascicolazioni sparse,

debolezza e paralisi

Il collasso respiratorio è la principale causa di morte

Neurotossicità cronica

Molti organofosforici possono causare una grave demielinizzazione di nervi periferici (probabilmente inibendo una esterasi specifica della mielina)

Grave polineuropatia (disturbi sensori, atassia, debolezza e affaticamento delle gambe, riduzione dei riflessi tendinei,

RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASI

La rigenerazione idrolitica dell’acetilcolinaesterasi fosforilata può avvenire in presenza di pralidossima

Gruppo ossimicofortemente nucleofilo

O

La pralidossima agisce avvicinando al

gruppo esterasico fosforilato un gruppo

ossimico in modo tale che il legame

covalente possa essere trasferito ad esso

dal gruppo serinico dell’enzima

Azoto quaternario capace di legarsi al sito anionico

dell’enzima

RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASI

Vi sono due limiti nell’impiego della pralidossima come antidoto nell’avvelenamento da organofosforici:

1. l’enzima fosforilato cambia struttura (invecchiamento) e diventa insensibile alla riattivazione

somministrare la pralidossima precocemente

non può antagonizzare gli effetti da organofosforici nel SNC

2. la pralidossima non attraversa la barriera ematoencefalica

FARMACOLOGIA RECETTORI MUSCARINICI

SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI

AGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI

1. Acetilcolina ed esteri sintetici della colina

2. Alcaloidi colinomimetici naturali

Agonisti muscarinici

1.

2.

METACOLINA

Maggiore durata d’azione rispetto all’acetilcolina poiché resistente alle colinesterasinon specifiche

Maggiore selettività per i recettori muscarinici rispetto ai nicotinici per la presenza del gruppo metilico in posizione β

BETANECOLO E CARBACOLO

Ibrido di metacolina e carbacolo

Stabile all’idrolisi e selettivo per i recettori muscarinici

METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO

Azioni farmacologiche

L’ipotensione può provocare tachicardia riflessa!

Inibizione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose adrenergiche

1

2

Bradicardia, riduzione della gittata cardiaca

Vasodilatazione

Ipotensione

Meccanismo


Azioni farmacologiche

Miosi, riduzione pressione endoculare, aumento secrezione lacrimale

Broncospasmo, aumento secrezione bronchiale

Aumento del tono e dell’attività peristaltica dello stomaco e dell’intestino; aumento dell’attività secretrice

Contrazione del muscolo detrursore della vescica minzione

Aumento secrezione delle ghiandole sudoripare


USI TERAPEUTICI

Metacolina cloruro

• diagnosi di iperattività bronchiale e condizioni asmatiche

L’imprevedibilità dell’intensità della risposta ha virtualmente eliminato l’uso della metacolina come vasodilatatore e come farmaco ad attività vagomimetica cardiaca

Carbacolo

Non viene utilizzato in terapia a causa del suo elevato effetto nicotinico a livello dei gangli autonomi

Betanecolo cloruro

E’ disponibile in compresse e preparazioni iniettabili (5-20mg) e viene utilizzato come stimolante della muscolatura liscia gastrointestinale e della vescica:

Disturbi gastroenterici (ileo paralitico, atonia gastrica)

Disturbi urinari (ritenzione urinaria postoperatoria o postpartum, vescica ipotonica cronica)


Effetti collaterali

Controindicazioni:Asma, ipertiroidismo, insufficienza coronaria, ulcera peptica

Se si verificano seri effetti tossici in seguito all’uso di tali farmaci, deve essere somministrato solfato di atropina per via sottocutanea o endovenosa (0.5-1mg)

ALCALOIDI COLINOMIMETICI

L’arecolina e la pilocarpina sono amine terziarie. La muscarina è un composto di ammonio quaternario e presenta un livello di assorbimento ridotto.

Innervazione dell’occhio da parte del sistema parasimpatico

La stimolazione del muscolo costrittore dell’iride da parte di agonisti muscarinici in individui con glaucoma provoca un abbassamento della pressione endoculare

La contrazione del muscolo ciliare in risposta all’attivazione dei recettori muscarinici permette alla lente di rigonfiarsi assumendo una forma più sferica e di accorciare la sua distanza focale. Questo riflesso parasimpatico è pertanto necessario per l’accomodazione dell’occhio per la visione da vicino.

PILOCARPINA

E’ il principale alcaloide che si ottiene dalle foglie di arbusti sudamericani del genusPilocarpus.Il principale impiego clinico della pilocarpina è nel trattamento del glaucoma con applicazione locale sotto forma di gocce oftalmiche.La pilocarpina è il più efficace agonista muscarinico utilizzato, in quanto, essendo un’ammina terziaria, può attraversare la membrana congiuntivale.

Applicata localmente la pilocarpinaprovoca costrizione pupillare, spasmo dell’accomodazione e aumento transitorio della pressione intraoculare seguito da una caduta di pressione più duratura

ANTAGONISTI RECETTORIALI MUSCARINICI

Siti d’azione degli antagonisti colinergici

ATROPINA E SCOPOLAMINA

L’alcaloide Atropina (dl-iosciamina) si trova nell’Atropa belladonna e nella Datura stramonium

L’alcaloide Scopolamina (l-ioscina) si trova principalmente negli arbusti di Hyoscyamus niger

Entrambi gli alcaloidi sono esteri organici

tropina scopina

Acido tropico

MECCANISMO D’AZIONE

L’atropina e i composti correlati sono antagonisti competitivi dell’acetilcolina sui recettori muscarinici

Asp necessario per il legame dell’antagonista al recettore

Tutti i recettori muscarinici sono bloccati dall’atropina, a partire da quelli presenti nelle ghiandole esocrine, nei muscoli cardiaco e liscio,

fino ai neuroni intramurali

Effetti farmacologici dell’atropina


Sistema cardiovascolare

● Bradicardia transitoria

Dovuta a:

-Azione stimolante centrale sui centri vagali bulbari

-Stimolazione iniziale (e non blocco) dei recettori muscarinici cardiaci

● Progressivo aumento della tachicardia dovuto al blocco dei recettori M2 cardiaci

● Vasodilatazione cutanea

Ghiandole sudoripare e temperatura corporea

Inibizione dell’attività delle ghiandole sudoripare

la pelle diventa calda e secca


Occhio

● Midriasi

● Rilassamento del muscolo ciliare paralisi dell’accomodazione (cicloplegia)

La pressione intraoculare può aumentaree per quanto possa essere scarsamente importante

sull’individuo normale, può rappresentare un rischio in pazienti che soffrono di glaucoma


Apparato respiratorio

● Rilassamento della muscolatura liscia bronchiale

● Inibizione delle secrezioni a livello di naso, bocca, faringe e bronchi

Secchezza delle fauci e delle membrane mucose delle vie respiratorie

Tratto gastrointestinale

● Riduzione del tono e dell’ampiezza e frequenza delle contrazioni peristaltiche

Inibizione dell’attività motoria dello stomaco, del duodeno, del digiuno, dell’ileo e del colon

Effetti farmacologici dell’atropinaSNC

● L’atropina esercita essenzialmente effetti di natura eccitatoria sul SNC

A dosi terapeutiche (0.5-1mg)

A dosi tossiche

Lieve eccitazione

Irritabilità, irrequietezza, disorientamento e allucinazioni o deliri

A dosi più elevate

La stimolazione è seguita da depressione con conseguente collasso circolatorio e insufficenza respiratoria

riduce la rigiditànel parkinsonismo

● Depressione di alcuni nuclei del sistema piramidale

● Prevenzione sindrome da movimento

Effetti farmacologici della scopolamina

Per la sua elevata permeabilità attraverso la barriera ematoencefalica, la

scopolamina a basse dosi terapeutiche ha attività prevalente a livello centrale.

Azioni periferiche

Sono simili a quelle dell’atropina

SNC

Depressione del SNC

A dosi terapeutiche, la scopolamina è efficace nell’antagonizzare la cinetosi

Grazie ad un’ azione centrale a livello della corteccia o a un’azione periferica

sull’apparato vestibolare

ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE DI ATROPINA E SCOPOLAMINA

Atropina solfato (0.2-2mg)

Scopolamina bromoidrato (0.3-0.6mg)

Metabolismo epatico

Rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale

Eliminazione senza modificazioni nelle urine

Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina

Premedicazione interventi chirurgici

Riduzione secrezione bronchiale

Protezione cuore inibizione vagale

Sedazione (Scopolamina)

In oftalmologia

Effetti midriatici

A livello neurologico

Prevenzione della cinetosi (ioscina orale o transdermica)

Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina

A livello dei bronchiTrattamento delle affezioni asmatiche bronchiali

Si verifica una concomitante riduzione del volume di secreto bronchiale

Ostruzione del flusso respiratorio e predisposizione ad infezioni

A livello gastrointestinale

Trattamento coliche spastiche dell’intestino (spasmolitici)

Trattamento ulcera peptica

A livello cardiovascolareTrattamento della bradicardia del nodo del seno che si può verificare dopo infarto del miocardio

L’atropina è inoltre utilizzata come antidoto in caso di

avvelenamento da esteri della colina o da anticolinoesterasici

Omatropina

tropinaE’ un derivato semisintetico dell’atropina

OH

Ha una breve durata d’azione

Acido mandelico

Usi terapeutici

● Trattamento degli spasmi gastrointestinali

● In oftalmologia

Effetti avversi comunemente osservati con gli antagonisti colinergici

Avvelenamento da Atropina

Può essere dovuto a:

● Ingestione accidentale o volontaria di bacche velenose dell’Atropa belladonna

● Trattamento con antagonisti dei recettori istaminergici H1, fenotiazine, antidepressivi triciclici

Sintomi:

Secchezza delle fauci, sete, dilatazione pupille, paralisi accomodazione,

fotofobia, secchezza cute, ritenzione urinaria, tachicardia, respiro

frequente, irrequietezza, confusione, allucinazioni, delirio. Morte per

depressione encefalo.

Antidoto: fisostigmina

Resistenza all’atropina

L’atropina, anche in elevati dosaggi, non riesce ad abolire completamente le risposte conseguenti alla stimolazione dei nervi parasimpatici in vari distretti.

Ipotesi

● i nervi parasimpatici potrebbero rilasciare un altro trasmettitore diverso dall’Ach, o potrebbero rilasciare una sostanza mediatrice addizionale(bradichinina)

● La concentrazione dell’Ach rilasciata dall’impulso nervoso nella giunzione neuroeffettrice sia elevata e quindi capace di ovviare con un meccanismo di antagonismo competitivo l’azione dell’atropina.

Altri antagonisti muscarinici ad ammina terziaria

Benzatropina mesilato

Triexifenidil cloridratoSono molecole in grado di penetrare nel SNC

Trattamento del parkinsonismo e degli effetti extrapiramidali causati da farmaci antipsicotici

Usi terapeutici:

Tropicamide

Usi terapeutici: in oftalmologia

Diciclomina cloridrato

Oxifenciclimina cloridrato

Usi terapeutici: antispastici

Antagonisti muscarinici contenenti un ammonio quaternario

Ipratropio

Metilscopolamina

Scopolamina butilbromuro

Metilbromuro di omatropina

Metantelina, propantelina

Bromuro di clidinio

Ioduro di isopropamide

►Scarsamente assorbiti dopo somministrazione orale

► Penetrano difficilmente la congiuntiva

► Non passano facilmente la barriera ematoencefalica

Ipratropio bromuro

Usi terapeutici:

Trattamento della malattia polmonare cronica ostruttiva

Vantaggi:

Non influenza la funzionalità dell’epitelio ciliato bronchiale

Evita l’accumulo di secrezioni nelle vie aeree inferiori

Metilscopolamina, Metilbromuro di omatropina

Usi terapeutici:

Trattamento degli spasmi gastrointestinali

NH

NN

O

O

N

N

CH3

PIRENZEPINALa pirenzepina mostra un’attività selettiva nei confronti dei recettori muscarinici M1 rispetto ai recettori M2 ed M3.

Inibisce la secrezione gastrica a dosi che hanno solo un limitato effetto sulla frequenza cardiaca e sulla salivazione

M1

Poiché i recettori muscarinicidelle cellule parietali dello stomaco non hanno elevata affinità per la pirenzepina, i recettori M1 responsabili dell’alterata secrezione acida dello stomaco potrebbero essere localizzati anche in gangli intramurali

Usi terapeutici: Trattamento dell’ulcera peptica

AF-DX 116

NH

N

O

N

O

NNEt2

Analogo della pirenzepina ma

con proprietà farmacologiche differenti

Presenta una elevata affinità per i recettori muscarinici M2 cardiaci

si propone l’uso di AF-DX 116 nel trattamento di aritmie bradicardiche

Usi clinici antagonisti muscarinici

Cardiovascolare: Bradicardia sinusale (atropina)

Oftalmico: Dilatazione pupilla (tropicamide, ciclopentolato)

Neurologico: Chinetosi (scopolamina)Parkinsonismo e distrurbi motori da antipsicotici (benzatropina)

Respiratorio: Asma (ipratropio per via inalatoria)

Pre-anestesia: Riduzione secrezioni (atropina, scopolamina)

Gastrointestinale:Rilasciamento muscolatura gastrointestinale durante indagini diagnostiche (scopolamina)Spasmolitici nel colon irritabile o nella diverticolite (diciclomina)Ulcera peptica (pirenzepina)

Health & Medicine

Trasmissione colinergica