Séminaire atelier 4-5 Novembre 2009

TUMEUR STROMALE GASTROTUMEUR STROMALE GASTROTUMEUR STROMALE GASTROTUMEUR STROMALE GASTRO----

INTESTINALE (GIST)INTESTINALE (GIST)INTESTINALE (GIST)INTESTINALE (GIST)

Dr ZENNAKI, Dr LOUDJEDI MOUEDDEN, Dr TOUAOULA

Dr DIB, PR ARBAOUI

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie CHU Tlemcen

Introduction - Définition� Entité anatomo-clinique et moléculaire récemment

identifiée

� Tm mésenchymateuses les plus fréquentes du TD, caractérisées par:

�Leur aspect histologique.�Leur aspect histologique.

�Profil immunohistologique spécifique: KIT

�Existence de mutations causales développement de thérapie cible

Epidémiologie

� Tm rares: -Moins de 1% de l’ensemble des Tm malignes digestives.

-Incidence: 14,6 cas/1Md’habitants/ an en pays occidentaux

� Sex-ratio: 1.� Sex-ratio: 1.

� Age moyen: 45-55ans

� Cas pédiatriques exceptionnels.

� Souvent sporadiques, peuvent s’intégrer dans le cadre d’une pathologie (Triade de Carney, Neurofibromatose).

� Des formes familiales ont été rapportées

� Pas de prépondérance raciale.

Pathogénie 1

Pathogénie 2

ANATOMOPATHOLOGIE 1Macroscopie 1

• Croissance éxophytique, endophytique ou en sablier,

• Pseudo- encapsulée, ferme, arrondie, à limites nettes.

• Taille variable.

• Blanchâtre, encéphaloide, parfois foyers de remaniement: hémorragie, nécrose, kystisation.hémorragie, nécrose, kystisation.

Anatomopathologie 2Siège :

Fmc gastro 2005

Anatomopathologie 3Microscopie

Fusiforme (70%) Epithéloide (20%) Mixte (5%)

- Variantes histologiques rares: cellule pleiomorphe, forme

myxoide, vacuolisation cytoplasmique, GIST à fibre skinoide

Anatomopathologie 4Immunohistochimie

- Marqueurs classiques:

CD117 (anti KIT95%), CD34 (60-70%), H-caldesmone (50-80%)

Actine musculaire lisse AML (20-50%), S-100 (10%), Desmine< 5%

- Marqueurs nouveaux*:

� PKC théta ( 90-100%),même dans GIST KIT et PDGFA négative� PKC théta ( 90-100%),même dans GIST KIT et PDGFA négative

� DOG1 (100 %),même dans GIST KIT et PDGFA négative

*Am J Surg Pathol,fev 2008

CD 117

Anatomopathologie 5Biologie moléculaire

Recommandée si KIT négatif en IHC recherche de mutations des gènes « KIT » ou « PDGFRa »

Extramenbranaire

85%

Corless & Heinrich. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586.

Extramenbranaire

Membrane

cytoplasme

Circonstance de découverte

� Asymptomatique (20-30%) découverte fortuite (examen endoscopique, RX, intervention chirurgicale)

� Symptomatique: peu spécifique:

- Saignement digestif occulte.

- Douleur ou gène abdominale- Douleur ou gène abdominale

- Dysphagie, Sd rectal…

� Complications:

- Sd obstructif (grêle…)

- Hémorragie extériorisée

- Perforation

� Masse abdominale (6%)

Diagnostic 1Endoscopie

� Examen qui permet d’évoquer le diagnostic.

� Aspect de Tm sous muqueuse parfois ulcérée à son sommet

Diagnostic 2

Echo-endoscopie

� Meilleure théchnique pour différenciée les GIST des autres Tm sous muqueuse

� Aspect: lésion hypoéchogène, ovalaire, souvent homogène, à limites régulières se développant à partir de la 4 ème couche hypoéchogène (musculeuse)de la 4 ème couche hypoéchogène (musculeuse)

Diagnostic 3

TDM

� Acquisition multiphasique.

� Aspect: Tm à développement souvent extraluminal, limites nettes, densité tissulaire, homogénéité variable.

� Intérêt: - Bilan d’extension (localisation péritonéale, hépatique)

- Evaluation de la réponse au traitement.- Evaluation de la réponse au traitement.

Diagnostic 4

IRM

� GIST du rectum

� Plus sensible que TDM pour les métastases hépatiques

Echographie avec injection de contrasteEchographie avec injection de contraste

� Examen dynamique, pouvant être

répété, pas d’irradiation.

� Evaluation précoce de la réponse au traitement.

Diagnostic 5

PET- Scan

� Si doute sur lésion métastatique.

� Sensibilité dans la détection de réponse précoce au traitement.

Avant traitement Après 2 mois de traitement

Diagnostic 6Biopsie ?

Limites:

-BX endoscopique souvent négatif (Tm se développe de la musculeuse)

- BX transpariétale: risque d’essaimage

- Prélèvement souvent insuffisant pour analyse histo-PC- Prélèvement souvent insuffisant pour analyse histo-PC

Indications:

- Doute Dg (simple surveillance ou approche non chirurgicale)

- si chirurgie délicate (localisation ou état du patient)

- GIST avancée relevant d’un TRT initial par Imatinib.

Modes: ponction-aspiration EE, trans-pariétale, chirurgicaleJ chir 2008, 145- supplément3

Diagnostic différentiel 1Principaux diagnostics différentiels pour les lésions sous-

muqueuses gastriques basés sur l’écho-endoscopie.

Lésions sous muqueuse Couche d’origine Echogenicité

Leiomyomes 2 ou4 Hypo- éhogène

Schwannome 3 ou4 Hypo- échogène

J Chir 2008, 145- supplément

Lipome 3 Hyperéchogène

Duplication digestive Variable Anéchogène

Pancréas aberrant 2 ou3, voire 4 Hypo- échogène

Varices 2 ou3 Anéchogène

Lymphome 2,3 et 4 Hypo- échogène

Carcinoïde 2 ou3 Hypo- échogène

Diagnostic différentiel 2� Tumeurs mésenchymateuses, KIT (-):

Léiomyome/ léiomyosarcome AML et DESMINE positives

schwannome S-100 positives

Liposarcome peu différenciés MDM2, CDK4 positives

� Tumeurs malignes non conjonctives KIT (+):� Séminome, carcinomes (sein, utérus, poumon, rein,

thyroïde…), certains mélanomes (S100++).

� Hémopathies : mastocytoses, leucémies

Liposarcome peu différenciés MDM2, CDK4 positives

Pronostic 1Toute GIST est potentiellement maligne

Risque évolutif après exérèse (Fletcher)

Fletcher et al, Hum Pathol 2002

Pronostic 2

Classification du risque selon Miettinen

Miettinen et al, Semin Diagn Pathol 2006

Traitement 1

But:

� Curatif dans les GIST localisées.

� Palliatif dans les GIST étendues et métastatiques:

Augmenter la survie sans progression de la maladie.

Améliorer la qualité de vie.

Traitement 2Moyens

�Chirurgie: seul traitement curatif des GIST.

�Chimiothérapie, radiothérapie: n’ont pas montré leur efficacité et ne sont plus utilisés.leur efficacité et ne sont plus utilisés.

�Inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase:

- Imatinib.

- Sunitib.

- Autres: Nilotinib, Sorafenib, Masitinib

Chirurgie:

* Macroscopiquement complète en monoblocs (R0).

* Sans effraction tumorale.

* Marge de sécurité de 1- 2 cm généralement admise (pas de consensus).

* Curage ganglionnaire non systématique.

Énucléation déconseillée récidive +++Énucléation déconseillée récidive +++

- Estomac: gastrectomie atypique ou segmentaire ou totale.

- Intestin grêle : résection segmentaire.

- Œsophage: résection complète

- Rectum: résection antérieure ou amputation.

Cœlioscopie: TM< 5 cm, séreuse intacte.

IMATINIB : GLIVEC ®

Premier usage 2000, AMM 2002

�Mécanisme d’action:

STI 571, molécule inhibitrice de tyrosine-

Lieu d’action

inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA en occupant le site de fixation de l’ATP sur la kinase

IMATINIB : GLIVEC ®

� Dose: Gel 100mg, 400mg/j ,peut être à 800mg/j.

� Indications: GIST non résécable et métastatique.

� Survie des GIST à 1an: 90% après Imatinib vs 30%

� Réponse maximale: 6 -12 mois.� Réponse maximale: 6 -12 mois.

� Résistance :Primaire: survenant dans les 6 premiers mois , <10% (revoir Dg, observance)

Secondaire: partielle/ multifocale

� Effets secondaires: - modérés, régressent au cours du TRT.

- Tolérance dose dépendante

- œdème, asthénie, troubles digestifs +++

SUNITINIB: SUNITINIB: SUNITINIB: SUNITINIB: SUTENT SUTENT SUTENT SUTENT ®

� AMM en 2006.

� Mécanisme d’action:

SU11248, Inhibiteur de la tyrosine kinase multicible, agit sur VEGF, PDGF, KIT, RET blocage de la prolifération tumorale et l’angiogénèse.

� Dose: 50mg/j 4semaines/6 ou administration continue 37,5 mg/j.

� Indications: GIST non résécable et métastatique après échec d’un traitement par Imatinib dû à une résistance ou intolérance (TRT de 2ème ligne).

� Effets secondaires: asthénie, troubles gastro-intestinales, neutropénie, hypertension artérielle

Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 1

30

40

50

60

70

80

90

100

KitKit--ex11ex11

63.7%63.7%

14.9%14.9%

16%16%

Survival With Imatinib by GIST Mutational Status

(years)

0 1 2 3 4

0

10

20

30

Wild typeWild typeKitKit--ex9ex9

KitKit--ex11ex11

CourtesyCourtesy Maria DebiecMaria Debiec--RychterRychter EGAMEGAM--EORTC 2005, EORTC 2005, submittedsubmitted

Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 2

Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 3

GIST avec mutations KIT exon 9: meilleure réponse si administration de 800 mg/j Imatinib (à la place de 400 mg/j)

GIST avec mutations sur PDGFRA, résidu D842V: résistance primaire au traitement par Imatinib.

GIST wild-type et KIT exon 9 muté: meilleure réponse au Sunitinib d’emblée que KIT exon 11 muté.

NCCN Clinical practice guidlines in oncology 2007

Thérapie cible Thérapie à la carte

Traitement 3Indication

�GIST localisée

GIST avancée ou métastatique�GIST avancée ou métastatique

CHIRURGIE

GIST localisée opérable

GIST risque

Discussion en RCP dans centre de référence ou de compétence

Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009

GIST faible risque GIST risque intermédiaire

GIST risque élevéGISTtrès faible risque

Pas de surveillance

Examen clinique

Scanner abdomino-pelvien à

6mois puis annuels jusqu’à 5ans

Imatinib 400mg pendant 1an

* Examen cliniqu e

Scanner abdomino-pelvien à

3 mois puis /6 mois jusqu’à 5 ans, puis annuels

* Examen clinique

*TDM abdomino-pelvien tous

les 3 -4 mois pendant 3 ans

puis / 6 mois jusqu’à 5 ans, puis annuels.

Discussion en RCP dans centre de référence ou de compétence

GIST localisée mais chirurgie initiale mutilante

Taille < 2cm Taille ≥ 2 cm

<

Estomac: surveillance ou chirurgie Autres: chirurgie

Imatinib en néoadjuvant(6-12 mois)Puis exérèse

Exéresemutilante

Discussion en RCP dans un centre de référence ou de compétence

GIST avancée ou métastatique

Imatinib 400mg/j6-8semaines

Stabilité/réponse Progression

Poursuivre Imatinib

MultifocaleFocale

Imatinib 800mg/jImatinib 800mg/j +/destruction locale: résection/radiofréquence

Stabilité/réponse Progression

Poursuivre Imatinib 800mg/j Sunitinib

Poursuivre ImatinibChirurgie à discuter si:-Masse nécrotique à risque de rupture-Lésion Ive initialement non résécable

CONCLUSION� Au moins d’une décade, les GIST sont sortie de l’anonymat.

� Ce sont les premières tumeurs solides à avoir fait l’objet d’une thérapeutique cible.

� Malgré le développement des connaissances, cette entité demeure au centre de nouvelles recherches, pour:demeure au centre de nouvelles recherches, pour:

- améliorer le diagnostic;

- évaluer de nouveaux facteurs pronostic;

- préciser les facteurs de réponse thérapeutique;

- combattre les résistances au traitement par de nouvelles molécules.

MERCILALA SETTI

MERCI

GRANDE MOSQUEEMANSOURAH