Un piège en Hormonologie?Un piège en Hormonologie? Dr F. CHEBBI 17/01/2014Dr F. CHEBBI 17/01/2014

Mme D. 60 ansMme D. 60 ans ATCD: Hystérectomie avec ATCD: Hystérectomie avec

annexectomie en 1985annexectomie en 1985 AEG avec Asthénie, Amaigrissement et AEG avec Asthénie, Amaigrissement et

Polyarthralgies depuis mai 2013; EPP: Polyarthralgies depuis mai 2013; EPP: pic Gammaglobulinespic Gammaglobulines

→ → Echographie abdominale: nodule Echographie abdominale: nodule hypoéchogène, homogène, régulier de hypoéchogène, homogène, régulier de 27 mm de grand axe27 mm de grand axe

TDM abdominal TDM abdominal Nodule Surrénalien Nodule Surrénalien

Gauche régulier Gauche régulier 38x23 mm38x23 mm

Densité spontanée: Densité spontanée: 3 UH3 UH

Aspect en faveur Aspect en faveur d’un adénome d’un adénome (<10UH)(<10UH)

Bilan Endocrinien Bilan Endocrinien Cliniquement:Cliniquement:

– Discrète érythrose facialeDiscrète érythrose faciale– Pas d’HTA, Diabète, Dyslipidémie Pas d’HTA, Diabète, Dyslipidémie

Biologiquement:Biologiquement:– Méta et normétanéphrines urinaires Méta et normétanéphrines urinaires

normalesnormales– Freinage minute anormal: F=49ng/ml Freinage minute anormal: F=49ng/ml

(>18)(>18)– Test au Synacthène: F T0: 280ng/ml, Test au Synacthène: F T0: 280ng/ml,

T60: 576ng/mlT60: 576ng/ml

20h20h 24h24h 4h4h 8h8h 12h12h 16h16h

cortisolcortisol

ACTHACTH

359359 162162 10410474746767121121 ng/mlng/ml3.83.8 3.33.3 7.87.8 4.84.8 2.52.5 4.24.2 pg/mlpg/ml

0

50

100

150

200

250

300

350

400

20h 24h 4h 8h 12h 16h

Exploration de l’axe CorticotropeExploration de l’axe Corticotrope

Cortisol salivaire minuit nl: 2 ng/mlCortisol salivaire minuit nl: 2 ng/ml FLU nl: 26 µg/24h (10,9 – 71,4)FLU nl: 26 µg/24h (10,9 – 71,4) Freinage standard dexaméthasone: Freinage standard dexaméthasone: FLU et ACTH FLU et ACTH mais pas cortisol mais pas cortisol sanguinsanguin: 27 ng/ml (> 18): 27 ng/ml (> 18) SDHEA: 101 ng/ml (120 - 1330)SDHEA: 101 ng/ml (120 - 1330)

Hypercorticisme Hypercorticisme

Infraclinique Infraclinique

ACTH indépendant?ACTH indépendant?

DIAGNOSTIC ?DIAGNOSTIC ?

ACTH et ACTH et SDHEA bassesSDHEA basses

EVISTA® EVISTA® (Raloxifène) (Raloxifène) depuis 2000depuis 2000

SEINUTERUS OS

ANTA

GONI

STE

AGONISTE

Raloxifène augmente Raloxifène augmente modérément SHBG, TBG modérément SHBG, TBG et et CBGCBG, avec , avec augmentation augmentation concentrations totales concentrations totales sans affecter celles sans affecter celles libreslibres

1/2 vie 28h1/2 vie 28h Excrétion fécale: 5 joursExcrétion fécale: 5 jours

EVISTA-CBG?EVISTA-CBG?

Biblio Biblio tamoxifene + raloxifène/tamoxifene + raloxifène/ CBG CBG Stimulatory adrenocortical effects of a Stimulatory adrenocortical effects of a selective estrogen receptor modulatorselective estrogen receptor modulator

in ovariectomized female macaques.in ovariectomized female macaques.Wood CE et al. Toxicol Pathol. 2012;40(1):55-61. Wood CE et al. Toxicol Pathol. 2012;40(1):55-61.

Androgen levels during adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast Androgen levels during adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast cancer patients.cancer patients.Baumgart J et al. Climacteric. 2013 Jun 28. [Epub ahead of print] Baumgart J et al. Climacteric. 2013 Jun 28. [Epub ahead of print]

Tamoxifen is an Tamoxifen is an estrogenestrogen antagonist on gonadotropin secretion and antagonist on gonadotropin secretion and responsiveness of the hypothalamic-pituitary- responsiveness of the hypothalamic-pituitary- adrenaladrenal axis in female monkeys. axis in female monkeys.Wilson ME et al. Wilson ME et al. EndocrineEndocrine. 2003 Dec;22(3):305-15.. 2003 Dec;22(3):305-15.

AdrenalAdrenal function under long-term raloxifene administration. function under long-term raloxifene administration.

Genazzani AR et al. Genazzani AR et al. Gynecol EndocrinolGynecol Endocrinol. 2003 Apr;17(2):159-68. . 2003 Apr;17(2):159-68. Increases in steroid binding globulins induced by tamoxifen in patients with Increases in steroid binding globulins induced by tamoxifen in patients with

carcinoma of the breast.carcinoma of the breast.Sakai F et al. J Endocrinol. 1978 Feb;76(2):219-26.

Effect of tamoxifen treatment on cortisol metabolism and the course of the Effect of tamoxifen treatment on cortisol metabolism and the course of the

disease in advanced breast cancer.disease in advanced breast cancer.Levin J Levin J et al. Cancer.1981 Mar 15;47(6):1394-7.Cancer.1981 Mar 15;47(6):1394-7.

Interférence Interférence Raloxifène Raloxifène

axe Corticotrope?axe Corticotrope?

•• Cortisol salivaire normalCortisol salivaire normalFLU normalFLU normal•• Pas de rupture du cycle Pas de rupture du cycle nycthéméral du cortisol nycthéméral du cortisol mais valeurs élevéesmais valeurs élevées•• Rôle des SERMs sur la Rôle des SERMs sur la CBGCBG

Cortisol libre

HYPOTHESE HYPOTHESE

Arrêt EVISTA Arrêt EVISTA 6W 6W

avant redosageavant redosage

20h20h 24h24h 4h4h 8h8h 12h12h 16h16h

cortisolcortisol

ACTHACTH

164164 120120 767618718763636464 ng/mlng/ml22 4.84.8 2828 2.52.5 5.25.2 4.64.6 pg/mlpg/ml

2 Mois sans EVISTA2 Mois sans EVISTA

359 359 EvistaEvista

Bilan après 2 mois d’arrêt du Bilan après 2 mois d’arrêt du RaloxifèneRaloxifène

FLU normalFLU normal Cortisol salivaire: P.I.Cortisol salivaire: P.I. Freinage standard dexaméthasone: Freinage standard dexaméthasone: FLU et ACTH mais FLU et ACTH mais pas pas

cortisol sanguincortisol sanguin: 22 ng/ml (> 18): 22 ng/ml (> 18)

En résuméEn résumé Cycle cortisol conservé avec des valeurs plus basses mais Cycle cortisol conservé avec des valeurs plus basses mais cortisol minuit reste élevé à 63 ng/mlcortisol minuit reste élevé à 63 ng/ml

Freinage standard à la dexaméthasone: freinage FLU et Freinage standard à la dexaméthasone: freinage FLU et ACTH mais pas du cortisol: 22 ng/ml (>18)ACTH mais pas du cortisol: 22 ng/ml (>18)

0

5

10

15

20

25

30

ACTH CORTISOL FLU

sous EVISTA

sans EVISTA

CONCLUSIONCONCLUSION Possible effet Evista/CBG (absence de freinage cortisol)Possible effet Evista/CBG (absence de freinage cortisol) (W S Dhillo EJE, (W S Dhillo EJE,

2002) 2002) Mais Mais ACTH et SDHEA bassesACTH et SDHEA basses::

Probable adénome cortisolique avec Probable adénome cortisolique avec hypercorticisme infraclinique ACTH hypercorticisme infraclinique ACTH indépendant?indépendant?

Surveillance simple avec FLU réguliers et Surveillance simple avec FLU réguliers et TDM surrénalien à 6 mois TDM surrénalien à 6 mois

Autres examens prévus: lésion Autres examens prévus: lésion pancréatique de découverte fortuite, pancréatique de découverte fortuite, adénopathies abdominales et périphériques adénopathies abdominales et périphériques multiples, pic gammaglobulines…multiples, pic gammaglobulines…

Biais interprétation pré-Analytiques Biais interprétation pré-Analytiques

11

22

Réactions croisées corticoïdes/dosagesRéactions croisées corticoïdes/dosages

Biais interprétation pré-Analytiques 3 Biais interprétation pré-Analytiques 3

SOLUPRED >100%

CORTANCYL 0.3%

quasi -nulle

21 DF

ACTH /glace: ACTH /glace:

Tube EDTA recommandé pour stabilité ACTH 24 h à 4 °C Tubes plastique/verre siliconés

Kit Roche: 2h à 22°C et 4W à < 20°C

Stability study of 81 analytes in human whole blood, in serum and in plasma. Christiane Oddoze et al. Clinical Biochemistry 45 (2012) 464–469

Biais interprétation pré-Analytiques 4 Biais interprétation pré-Analytiques 4

HypothalamusHypothalamus

HypophyseHypophyse

C lié CBG C lié CBG

C libreC libre

Effets tissulairesEffets tissulaires

EliminationElimination

Catabolisme Catabolisme

foiefoie

DHEADHEA

SDHEASDHEA

CRHCRH

ACTHACTH

Inhibition axe CS (ACTH et cortisol):Inhibition axe CS (ACTH et cortisol): Corticoïdes synthèse, Corticoïdes synthèse, MédroxyprogestéroneMédroxyprogestérone

Synthèse ou libération ACTH: Agonistes Synthèse ou libération ACTH: Agonistes Dopamine, Sérotonine, Anafranil , Dopamine, Sérotonine, Anafranil , Glucagon, Insuline, IL2Glucagon, Insuline, IL2

Synthèse ou libération ACTH: Acide Synthèse ou libération ACTH: Acide Valproïque, Périactine, Imodium, Valproïque, Périactine, Imodium, Opiacés, Seresta, SomatostatineOpiacés, Seresta, Somatostatine

11

11Inhibition Stéroidogénèse: Inhibition Stéroidogénèse: Orimétène , Ethomidate, Orimétène , Ethomidate, Kétoconazole, MitotaneKétoconazole, Mitotane

Action Synthèse Androgènes:Action Synthèse Androgènes:

DHEA/SDHEA: Amlor, Clomid,DHEA/SDHEA: Amlor, Clomid,

Nidrel, PropranololNidrel, Propranolol

DHEA: FénofibrateDHEA: Fénofibrate

22 CBG: CBG: Estrogènes Estrogènes (PEP, SERMs, (PEP, SERMs, Grossesse) Grossesse) MitotaneMitotane

CBG: IL6, CBG: IL6, Cirrhose, Cirrhose, Syndrome Syndrome néphrotiquenéphrotique

33

44Blocage effet cortisol sur Blocage effet cortisol sur ses récepteurs: RU 486 ses récepteurs: RU 486

Danatrol Danatrol 55

Clairance métabolique par induction Clairance métabolique par induction CYP3A4: Tégretol, Di-Hydan, CYP3A4: Tégretol, Di-Hydan,

Rifampicine, Gardénal, MysolineRifampicine, Gardénal, Mysoline Clairance métabolique par inhibition: Clairance métabolique par inhibition: Norvir, Sporanox, Prozac, TildiemNorvir, Sporanox, Prozac, Tildiem

66

HypothalamusHypothalamus

HypophyseHypophyse

C lié CBG C lié CBG

C libreC libre

Effets tissulairesEffets tissulaires

EliminationElimination

Catabolisme Catabolisme

foiefoie

DHEADHEA

SDHEASDHEA

CRHCRH

ACTHACTH

Inhibition axe CS (ACTH et cortisol):Inhibition axe CS (ACTH et cortisol): Corticoïdes synthèse, Corticoïdes synthèse, MédroxyprogestéroneMédroxyprogestérone

Synthèse ou libération ACTH: Agonistes Synthèse ou libération ACTH: Agonistes Dopamine, Sérotonine, Anafranil , Dopamine, Sérotonine, Anafranil , Glucagon, Insuline, IL2Glucagon, Insuline, IL2

Synthèse ou libération ACTH: Acide Synthèse ou libération ACTH: Acide Valproïque, Périactine, Imodium, Valproïque, Périactine, Imodium, Opiacés, Seresta, SomatostatineOpiacés, Seresta, Somatostatine

11

11Inhibition Stéroidogénèse: Inhibition Stéroidogénèse: Orimétène , Ethomidate, Orimétène , Ethomidate, Kétoconazole, MitotaneKétoconazole, Mitotane

Action Synthèse Androgènes:Action Synthèse Androgènes:

DHEA/SDHEA: Amlor, Clomid,DHEA/SDHEA: Amlor, Clomid,

Nidrel, PropranololNidrel, Propranolol

DHEA: FénofibrateDHEA: Fénofibrate

22 CBG: CBG: Estrogènes Estrogènes (PEP, SERMs, (PEP, SERMs, Grossesse) Grossesse) MitotaneMitotane

CBG: IL6, CBG: IL6, Cirrhose, Cirrhose, Syndrome Syndrome néphrotiquenéphrotique

33

44Blocage effet cortisol sur Blocage effet cortisol sur ses récepteurs: RU 486 ses récepteurs: RU 486

Danatrol Danatrol 55

Clairance métabolique par induction Clairance métabolique par induction CYP3A4: Tégretol, Di-Hydan, CYP3A4: Tégretol, Di-Hydan,

Rifampicine, Gardénal, MysolineRifampicine, Gardénal, Mysoline Clairance métabolique par inhibition: Clairance métabolique par inhibition: Norvir, Sporanox, Prozac, TildiemNorvir, Sporanox, Prozac, Tildiem

66

Interférence Médicamenteuse?

Dosage hormonal = effet médicament sur l’axe endocrinienDosage hormonal = effet médicament sur l’axe endocrinien

Interférence Pharmacologique? Interférence Analytique?

nonoui

Arrêt des médicaments en cause

Traitement d’urgence si nécessaire

Dosage avec une autre

technique plus spécifique ? Dosage après arrêt du médicament ?

Technique utilisée ?

Prise en défaut significative par le médicament ou l’un de ses métabolites ?

Médicaments prescrits/Automédication