Yoğun Bakım Hastalarında Endokrin Değişiklikler

Prof.Dr.Anış ArıboğanBaşkent Üniversitesi

Tıp FakültesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı

Yoğun Bakım Hastaları

%30 Hasta Uzamış faz

%20 hasta yüksek mortalite

Multipl Organ Yetmezliği Hipermetabolik statü

Enfeksiyon komplikasyonları

Koagülasyon anomalileri

Sistemik inflamatuar yanıtta artış

EN ÖNEMLİ NEDEN NöroEndokrin Yanıt Değişikliği

Hipotalamik-Ön Hipofizer-Periferik Hormon Eksen disregülasyonu Endokrin Değişimler???????

Endokrin Değişiklik=Hormonal Değişiklik

Otonom Sinir Sistemi Kontrolünde Hormonlar

Hipotalamik-Hipofizer Eksen Kontrolünde Hormonlar

Hedef organ etkileri

Metabolik-Metabolizma Hızı

-Hiperglisemi ve insülin direnci

-Proteolizis

-Dislipidemi

İmmun İnflamatuar YanıtSitokin-Hormon Etkileşimi

İmmun Fonksiyonlar-Hormon Etkileşimi

Apoptozis

Oksijen Radikalleri ve hücre hasarlanması

Akut Uzamış (>7 gün)

Ağrı

Emosyonel Değişiklikler

Sepsis ŞokAsid-Baz Denge bozukluğu

Cerrahi TravmaYanık

Hipotalamik-Hipofizer Eksen

•Somatotrofik Eksen

•Tiroid Ekseni

• Gonadal Eksen

• Adrenal Eksen

Metabolizma değişiklikleri

Akut Olgularda

•Hipermetabolizma (RES>%60)

•Glikolizis

•Glikoneogenez

•Hiperglisemi

•İnsülin Direnci

•Proteoliz

•Negatif Nitrojen dengesi (%14 kayıp/21 günde)

•Lipolizis (Kanda serbest yağ asidi düzeyi artar)

Uzamış Olgularda (>7 gün)

•Proteolizis şiddetle devam eder

•Organ yapısı ve fonksiyonu bozulur

(Öz. İskelet kasında)

•Mobilizasyon güçleşir

•Mekanik ventilasyon sonlandırılamaz

•Doku ve yara iyileşme süresi uzar

•İntestinal mukoza bütünlüğü bozulur

•İmmun denge bozulur

•Glutamin düzeyi şiddetle azalır

Kas kitlesi ve sentezi azalır

Morbidite ve mortalite artar

Somatotrofik Eksen •Büyüme hormonu-salan hormon (GHRH)-somatokrin

•Büyüme hormonu-inhibe eden hormon; Somatostatin (GHIH)

•Büyüme hormonu salgılattırıcılar;•GH sekretagog;

•Büyüme hormonu salan peptidler ve peptid olmayan analoglar (GHRPs)

•Ghrelin

•Büyüme hormonu (GH)

•Büyüme hormonu reseptörleri (GHR)

•İnsülin benzeri büyüme faktörü-I (Insulin like Growth Factor-I (IGH-I)

•İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlanan protein Insulin like Growth Factor Binding Protein (IGFBP)(IGFBP-3 ve IGFBP-5) (IGFBP-1,2,4,6)

•Acid Labil Subunit (ALS)

Hiperglisemi(Doğrudan ve glikoneogenez ile)

Anti-insülin Etki

Anabolizan Etki

Lipolitik

Anti-natriüretik etki

Yoğun bakım Hastaları

Akut Evre

GH serum düzeyi hızla artar.Pulsasyon frekansı artarSalınım konsantrasyonu artar.

Plazma;IGF-I düzeyi azalırIGFBP-3 düzeyi azalırALS seviyesi azalır.IGF-1,2,4,6 düzeyi artar.

GH;

Pulsasyon frekansı artar

Amplitüd düşer.

İnterpulse seviyesi düşerPeriferik dokularda GH reseptör ekpresyonu veya postreseptör sinyal defekti oluşur.

Lipolitik ve Anti-insülin efekt güçlenir.Protein proteolizisi artar.Plazma serbest yağ asidi,glikoz, amino asid (glutamin) düzeyi yükselir.

Düşük, normal veya orta derecede artmış GH konsantrasyonu oluşur.

Uzamış Evre (>7 gün)

“GH; IGF-I; IGFBP Ekseni”

IGF-I üzerinden somatotropik etkisi dilue olur.Daha az hayati olan anabolizma etkisi geciktirilir.

GH, serum düzeyi hızla artar.Pulsasyon frekansı artarSalınım konsantrasyonu artar.

GH, Pulsasyon frekansı artar

Amplitüd düşer.

İnterpulse seviyesi düşer

Akut evre Uzamış evre

GH; IGF-I; IGFBP Ekseni

Clinical Endocrinol (Oxf)1991-35:47-54

Timmins A ve ark; Critical Care Medicine. 1996;24(9):1460-1466,.

Plazma;IGF-I düzeyi azalırIGFBP-3 düzeyi azalırALS seviyesi azalır.IGF-1,2,4,6 düzeyi artar.

Plazma;IGF-I düzeyi azalırIGFBP-3 düzeyi azalırALS seviyesi azalır.IGF-1,2,4,6 düzeyi artar.

Wojnar M ve ark: Am J Physiol 1995:268:970-77

Plazma;IGF-I düzeyi azalırIGFBP-3 düzeyi azalırALS seviyesi azalır.IGF-1,2,4,6 düzeyi artar

Baxter RC ve ark:Growth hormone and IGF Research 1998;458-463

Periferik dokularda GH reseptör ekpresyonu veya postreseptör sinyal defekti oluşur.

Hermanson M ve ark: J Clin Endocrinol Metab 1997 82(2) 421-8

Endotoksemi GHR, IGF-I ve gen ekspresyonunu azaltır.Postsinyal ileti defekti yapar

Defalque D ve ark: Am J Physiol Endocrinol Metab 1999: 276; 565-572.

Endotoksemi GHR, IGF-I ve gen ekspresyonunu azaltır.

Postsinyal ileti defekti yapar

Wang P ve ark:Acta Pharmacol Sin 2002;23(1)16-22

Sitokin mediyatörler GHR ve IGF-I gen ekspresyonunu azaltır

Ping Wang ve ark: World J Gastroenterol 2002: 8; 531-536

Sitokin mediyatörlerin inhisyonu

GHR ve IGF-I gen ekspresyonu etkisini değiştirmez

Colson A ve ark: Journal of Endocrinology 2003: 179; 101-109

Mesotten D ve ark:Crit Care Clin2006 (22):17-28

IGF-1,IGFBP-3 ve ALS üçlü kompleks oluşturur

Uzamış olgularda ikili kompleksler artar

GH pulsatil özelliğini yitirmesi ile ilgili olduğu düşünülmektedir….

Endokrin strateji: Hiposomatotropizm

-Rekombinant Büyüme Hormonu:rh-GH

(Anabolik etkive nitrojen dengesi açısından önerilse de organ yetmezliği ve septik sok ile mortalite artar…

Takala J ve ark:N Engl J Med 1999:341:785-92

Büyüme Hormonu cevapsızlığı??????

GH cevapsızlığı

İnsülin direnci

IGFBP-1 artışı -Hiperglisemi

İmmun sistem modülasyonu

Glutamin mobilizasyonunun önlenmesi

Asid-baz dengesi bozukluğu-lipolizis/keton cisimleri

Kolestazis

Uzamış yoğun bakım hastalarında mortalite sebepleridir

GH sekretagoglar;

GHRPeptid uygulaması GHRHormon uygulamasına göre serum büyüme hormonu düzeyini arttırır ve pulsatif özellik kazandırır

Problem acaba Ghrelin yetersizliği midir??

GHRH+GHRP Kombinasyonu

GH artış

IGF-1 artış

IGF_BP3 artış

ALS artış

Plazma;

Leptin düzeyinde yükselme

Osteokalsin düzeyinde artış

İnsülin düzeyinde azalma ile karakterizedir

Van den Bergen ve ark: Clin Endocrinol (Oxf)2002:56:655-69

Yoğun İnsülin Tedavisi

Hasta iyileşmesi üzerine anlamlı etkilerine rağmen somatotrofik ekseni suprese etmektedir

GH direnci ile birlikte IGF-I ekseninde supresyon olmaktadır

Mesotto D ve ark:J Clin Endocrinol Metab 2004 89(7)3105-13

IGF-I uygulaması

Teorik olarak anabolizmayı arttırır.

Lipoliz ve sodyum retansiyonu önlenir.

Kan şekerini düşürme özelliğine de sahiptir.

Glutamin zenginleştirilmiş parenteral ürünler, GH ile IGF-I kombinasyonu

Protein sentezi Proteolizisi önleme

Debroy MA ve ark:J Trauma 1999:47(5):904-10

Tiroid hormonları

Bazal metabolizma hızını düzenler

Enerji metabolizmasını düzenler.

Lokomotor ve otonomik regülasyonu düzenler

Katakolaminlere duyarlılığı arttırır.

GH ve IGF-I ile sinerjik etki gösterir.

Karbonhidrat metabolizması:

Glikozun hücre girişinde artış

Glikolizde artış

Glikoneogeneziste artış

Glikoz emiliminde artış

İnsülin salgısında artış

Protein sentezinde artış

Proteoliziste artış

Lipolizisi arttırır.

Plazma kolesterol, fosfolipid ve trigliserid düzeyi artar.

Tiroidal Eksen

Tiroid hormonu salan hormon(TRH)

Tiroid uyarıcı Hormon(TSH)

L 3,5,3’-Triiyodotironin (T3)

(Dolaşımda %7 oranında)

İodotironin deionidaz D1,D2,D3

Tiroksin

(L3,5,3,5 tetra iyodotironin(T4)

(Dolaşımda%93 oranında)

rT3 (reverse T3)

Tiroksin bağlayıcı protein

Trantirentin-Albumin

D1:Karaciğer, böbrek tiroid dokusunda bulunur.T4 T3

D2:Beyin, ön hipofiz, tiroid, iskelet kası, kalp kasında bulunur.T4 T3

D3:Beyin, cilt dokusu,plasenta, gebe uterusu, fetal dokularda bulunur.T4 rT3

Deiodinazlar;

Plazma T3 azalır

rT3 Yükselir

Plazma T4 azalır.Kötü prognoz gösterir.!!!

Başlangıçta TSH seviyesi yüksektir.Daha sonra normal değerlerinde kalır.Normal fizyolojik noktürnal salınımı bozulur.

T3 düzeyi ileri derecede düşer

T4 düzeyi düşüktür

TSH düzeyi düşüktür ve nokturnal özelliği yok olmuştur

TRH düzeyi akut safhaya göre daha düşüktür

Düşük T3-T4 SendromuÖtiroid Hasta Sendromu

Tiroidal olmayan Hastalık Sendromu

Uzamış evre

Yoğun Bakım Hipotiroidizmi

Akut/subakut evre:

Ötiroid Hasta Sendromu Neden gelişir…

•Akut stres yanıt sırasında tirotrofik aktivitenin sitokinler (IL-1, IL-6 ve TNF-alfa, interferon-gama) tarafından inhibe edilmesi

•Hipotalamik-hipofizer tiroid eksende geri beslenmenin bozulması:Hipotalamik TRH Ekspresyonunda azalmaSantral Deiodinaz aktivitesinde değişiklikNükleer T3 reseptör tutulmasında artışTransmembran transportunda değişiklik

•Glikokortikoidlerin TRH üzerine etkisi

•Hepatik 5’-deiodinasyonun inhibisyonu ile tiroid-dışı organlarda T4-T3 dönüşümünde azalma

Michalaki M ve ark: j Clin Endocrinol Metab 2001:86; 4198-205

Sitokinler (IL-6) ile serum T3 düzeyi arasında doğrudan ilişki ??

Sepsis modelinde serum IL- 6 ile T3 seviyesi arasındaki ilişki?

Boelen A ve ark: Endocrinology 1996:137:5250-54.

Boelen A ve ark: j Clin Endocrinol 1995:80(3):971-6

Solubl TNF-alfa ve IL-2 reseptörleri, IL-6, IL-1 reseptör antagonistleri ile T3 arasında negatif ilişki vardır.

Ötiroid hasta sendromu akut faz reaksiyonlarının bir parçasıdır??

1:1:

Baur A ve ark: J Endocrinol. 2000;167(3):505-15

Proinflamatuar sitokinlerin (IL-1beta,IL-6, TNF-alfa’nın D1 ve D2 üzerine etkisi)

Hipotalamik-hipofizer tiroid eksende geri beslenmenin bozulması:

Hipotalamik TRH Ekspresyonunda azalma

Fliers E ve ark: J Clin Endocrinol Metab 1997: 82(12):4032-6

Hipotalamik-hipofizer tiroid eksende geri beslenmenin bozulması:Santral Tip II deiyodinaz (D2) aktivitesinde değişiklik-Artış

Fekete C ve ark: Endocrinology 2004:145(4):1649-55

Hipotalamik-hipofizer tiroid eksende geri beslenmenin bozulması:Glikokortikoidler TRH sekresyonunu azaltırlar

Alkemade A ve ark: J Clin Endocrinol Metab:200590(7)4322-34

Michalaki M ve ark: j Clin Endocrinol Metab 2001:86; 4198-205

Hipotalamik-Hipofizer tiroid eksende geri beslenmenin bozulması:Nöropeptid Y ekspresyonu azalır

Fliers E ve ark: Peptides 2001:22(3):459-65

Legradi G ve ark: Endocrinology 1998:139(7) 1362-70

Hipotalamik-hipofizer tiroid eksende geri beslenmenin bozulması:Transmembran transportunda değişiklik:Monokarboksil transporter: (MCT 8) ekspresyonunda azalma

Visser E ve ark: Best Pract research Clinical Endocrinol Metab 21(2):223-36

Friesema C ve ark: J Biol Chemistry 2003:276:40128-135

Tiroidal Eksende Periferik metabolizmanın Etkileri

Dı, D2, D3 Deiodinazların periferik etkileri değişir

Fizyolojik Akut evre/Yoğun bakım

D1; Karaciğerde azalır D2..İskelet kasında saptanmazD3..Karaciğer ve iskelet kasında artar.

D1:Karaciğer, böbrek tiroid dokusunda bulunur.T4 T3

D2:Beyin, ön hipofiz, tiroid, iskelet kası, kalp kasında bulunur.T4 T3

D3:Beyin, cilt dokusu,plasenta, gebe uterusu, fetal dokularda bulunur.T3 rT3 T2

Peeter RP ve ark: J Clin Endocrinol Metab 2005:90(8):459-65

PeetersRP Crit Care Clin 2006 (22) :41-55

PeeterRP ve ark: J Clin Endocrinol Metab 2005:90(8):459-65

PeeterRP ve ark: J Clin Endocrinol Metab 2005:90(8):459-65

TRH nun GHRP veya GHRH ile kombinasyonları hipotalamik aktiviteyi düzenlemek ve anabolik statüye geçmek için en iyi seçim olabilir.

Endokrin Yaklaşım: Ötiroid hasta Sendromu

Gonadal steroidler

Yoğun bakım mortalitesinde cinsiyet bir faktör olabilmektedir

Schroder J ve ark.Arch Surg 1998:133:1200-5

Ovarium

Testisler

Adrenal gland

Beyin

Karaciğer

Pankreas

Adipoz doku

Cilt dokusu

İmmun hücreler

Gonadotrofik Eksen

Testesteron(LH)

Dihidroepiandrosteron(adr)

Androstenedion (adr)

Dihidrotestosteron (aktif)

Testosteron----Östradiol

Androstenedion----Östron

Östrodiol

Östriol

Östron

‘Immun NöroEndokrin’ Sistemler gonadal steroidlerin etkisi altındadır

Protein Sentezini İndüklerler

•Metabolik Etkiler

(Uzamış olgularda)

Hiperkatabolizma

Protein yıkımı

Yağ doku artışı

Vital organ yağ infiltrasyonı

•İmmun –inflamatuar sistem üzerine etkileri

•Organ fomksiyonlarına etkileri

Yoğun bakım hastalarında Hipotalamik Hipofizer-Gonadal Eksen

Nierman: Crit Care Med, Volume 27(11).November 1999.2418-2421

Erkek yoğun bakım hastalarındaHipotestesteronemia

Hipoandrogenizm

Uzamış evre

Testesteron hızla azalır.

Dihidroepiandrosteron (DHEA) düşer

Dihidroepiandrosteron sülfat (DHEAS)düşer

Androstenedion seviyeleri düşük

Gonadotropin serum düzeyi yüksektir.

Akut evre

Testesteron orta derecede düşer

HPG eksen baskılanır

“Hipotalamik Amenore”

Çoklu Sistem Etkileşimi ile ortaya çıkar

-Hipotalamik hipofizer adrenalin Eksen-HPA

-Hipotalamik hipofizer Gonadal Eksen-HPG

-Hipotalamik hipofizer Adrenal-Eksen;

Kortikotropin salan faktör –CRF

Yoğun bakım hastalarında Hipotalamik Hipofizer-Gonadal Eksen

Kadın yoğun Bakım Hastalarında

Steroid ligand aktivatörleri olarak

Östrojen ve androjenler, nonsteroid ligand

aktivatörleriproteinkinaz –A,IL-6 gibi sitokinler,

polipeptidler, keratinosit büyüme faktörü,

epidermal büyüme faktörü sayılabilir

Bu aktivatörler reseptörleri travma-şok gibi

durumlarda aktif kılar

Steroid hormon reseptörleri androjen reseptör (AR)

ve östrojen reseptörleri (ERalfa,ERbeta) dir

Androjenlerin-östrojen değil-travma ve hemorajide

seksüel dimorfik immun yanıtı oluşturur

Fonksiyonel polimorfizm AR/ER normal ve patolojik

yaşlanma fenomeni ile birliktedir

Bunlar koroner arter hastalığı, osteoporoz,

depresyon ve yoğun bakım hastalıkları için

potansiyel prognostik belirleyici olabilir

Mayala A ve ark: Steroids 2005; 70:397-406

Gonadol reseptörlerle ilgili diğer gerçek;

Gonadal steroidler sellüler inflamatuar yanıtı nükleer faktör–kappaB (NFkappaB) ve sellüler anti-inflamatuar etki ile etkileşim halindedir

-Androjenler glikokortikoidlerle oluşan antiinflamatuar etkiyi de modüle etmektedir

-Normal androjen sinyaller inflamatuar yanıtla azaltılabilmektedir

ER-alfa; NFkappaB p65 nükleer translokasyonu inhibe eder.Bu durum östrojenin yoğun bakım hastalarında immun ve kardiyovasküler fonksiyonları koruyucu etkisini açıklayabilir

Mckay LI ve ark Endocrine Rev 20(4):435-59

Mechanick JI ve ark:Crit Care Clin 2006:22:87-103

Dierk ER ve ark: Am J Physiol Heart Physiol 1997:273:2919-25

AR antagonisti flutamid travma –hemoraji modelinde vasküler endotel fonksiyonları ve bölgesel kan akımını iyileştirmektedir

Erkek farede flutamid aort modelinde dişi fareye göre önemli derecede vazodilatasyon sağlamaktadır

Yoğun bakımda androjen tedavisi;

5 alfa-dihidrotestesteron (DHT) makrofaj IL-1 ve IL-6 sekresyonunu önemli derecede deprese etmektedir

Kastrasyon yara iyileşmesini iyileştirmektedir

AR antagonisti flutamid travma –hemoraji modelinde vasküler endotel fonksiyonları ve bölgesel kan akımını iyileştirmektedir

Erkek selektif AR ekspresyonu ve AR’in yönettiği endotel hücrelerde vasküler hücre adezyon molekülü-1’in cinsiyet spesifik gonadal etkidir

Murin makrofajında testesteron indüklenebilir nitrik oksid sentetaz üzerinden trombosit agregasyonu ve trombus riskini arttırmaktadır

Testesteron vasküler endotel apoptozisini indükler

Klinik çalışmalarda

Testesteron aminoasid dengesini katabolizma riskini azalatabilir

Parenteral kullanımı katabolizmaya bağlı nitrojen retansiyonunu azaltır

Oral testesteron hepatik toksisite riski taşır

Kardiyovasküler ve sıvı retansiyonu etkileri nedeniyle kadın hastada yalnız katabolik statüde kullanılabilir

Ferrando AA ve ark: Crit Care Med 2001:29:1936-42

• Dehidroepiandrosteron ve dehidroepiandrosteronülfat güçlü adrenal

androjenlerdir. Etkilerini periferde androjen ve östrojene çevrilerek sağlar

• Stres halinde TNF-alfa,IL-1Beta, transforming growth faktör, sitokrom p450,

DHEA sulfotransferaz ekspresyonunu azaltır. Böylece DHEA ve DHEAS yapımı

azalır

• DHEA ve metaboliti olan androstenediol östrojen benzeri aktiviteye sahiptir.

• Kardiyovasküler ve hepatosellüler fonksiyonları iyileştirir

• Sitokin düzeyini düşük tutar

• DHEA glikokortikoid kaynaklı lenfosit ve timosit apoptozisi azaltır

• DHEA insülin duyarlığını fosfotidil inositol ve protein kinaz c üzerinden düzenler

• Sepsis başlangıcında DHEA seviyesi düşüktür; yaşam şansını azaltır

• İleri sepsiste DHEA düzeyi yükselen hastalarda yaşam şansı artar

Oksandrolon oral anabolizandır

•Vücut kas kitlesini arttırmak için ve kas gücü ve gerginliğini sağlar

• Ağır sepsis ve travmada aşırı kilo kaybı olan durumlarda kullanımına

izin verilmektedir

•Prostat kanseri, meme kanseri ve hiperkalsemi dekontrendikedir

•ARDS de fibrozis ve kollagen birikimini arttırır

•Östrojen Tedavisi

•E2 kardiyovasküler ve hepatosellüler fonksiyonlarda iyileşme sağlar

•E2 intestinal kan akımını arttırır

•Splenik organları nitrik oksid sentetini arttırarak, sitokinleri modüle ederek ve endotelin-1 gibi vazoaktif mediyatörleri bloke ederek, oksijen radikali ve nötrofil adezyonunu sınırlayarak teorik olarak bağırsakta bakteriyel dislokasyonu azaltır

•E2 indüklenen nitrik oksid sentetaz ekspresyonunu azaltır

•Böylece endotoksemi kaynaklı akciğer hasarlanması sınırlanır

•İndüklenebilir hemeoksijenaz-1 (heat shock protein 32) mRNA ekspresyonunu indükleyerek travma ve hemorajide organları korur

•Heat shock Protein 72 aktivasyonu ile postiskemi derlenmede sol ventrikülü korur

•Makrofaj IL-10 düzeyini yükselterek miyokardı korur

•E2 proinflamatuar sitokinleri suprese eder

•Monosit-makrofaj fonksiyonunu iyileştirir

•T-hücre kaynaklı sitokin modülasyonu sağlar

Yoğun bakımda Adrenal Yetmezlik Tanımlanması ve tedavi edilmesi gereken bir

problemdir

MineralokortikoidlerGlikokortikoidler

Kortizol

Kortizon

Zayıf androjen

Katakolamin(Epinefrin, norepinefrin

Anjiotensin II

Serotonin

Vazoaktif intestinal peptid

IL-1,IL-2,IL-6,TNF-alfa

ACTH:Adrenokortikotropik hormon

OpioidAdrenerjik agonistlerIL-1,IL-2,IL-6,TNF-alfa

CRH:Kortikotropin salan hormon

Hipotalamik-Hipofizer-Adrenal Eksen

Aktiv

atör

etk

i

Aktivatör e

tki

CGP(Kortizol bağlayan globulin)

Metabolik Etkiler

Glikolizis

Glikogenezis

Glikoneogenezis

İnsülin direncini indükler

Lipolizis

Protein sentezini inhibe eder.

Proteolizisi aktive eder.

İntestinal kalsiyum absorsiyonunu inhibe eder

Kalsiyum idrar sekresyonunu arttırır.

Kardiyovasküler Etkiler:

Vasküler tonus,endotel bütünlüğü vasküler permeabilite ve total vücut sıvısı dağılımına müdahale eder.

Katakolaminlerin vasküler vazokonstrüksiyon etkisini potansiyalize eder.

Nitrik oksidin vazodilatasyon etkisini azaltır.

Glikokortikoidler

Antiinflamatuar aktiviteyi güçlendirir:

•Proinflamatuar sitokinler;IL-1,IL-2, IL-3,IL-6, IFN-gama,TNF-alfa; kemokinler ökasanoidler, bradikinin, sentez ve aktivasyonlarını inhibe ederler.

•IL-1 reseptör antagonistleri, soluble TNF-alfa reseptörleri, IL-10 ve transforming büyüme faktörü gibi antiinflamatuarların sentezini stimule ederler.

•Siklooksijenaz ve indüklenebilir nitrik oksid sentetazı inhibe eder

•Lökotrien yapımını azaltırlar

•İnflamatuar sahadaki reaksiyonu sınırlanır:•Dolaşımdaki lenfosit hücreleri hızla azalır

•Granülositlerin dolaşımdaki sayısını sınırlar

•Makrofaj sekresyonları “makrofaj migrasyon inhibisyon faktor” yapımı ile sınırlanır.

•Eozinofil apoptozisini önlenir.

•Makrofajlardan IL-12 salınımı inhibe edilir. Th1-Th2 geçişi sınırlanır Hücresel immunite baskılanır

İmmunolojik Etki

Plazma CRH-ACTH artar/Diurnal ritmini kaybeder

Plazma Kortizol düzeyi artar

Kortizol-CBG bağı elastaz etkisi ile azalır/ Plazma serbest kortizol artar

Travma-Enfeksiyon-Cerrahi-Stres/Yoğun Bakım Akut Evre

Hiperkortizolizm

HPA Ekseni ile ilgili patolojiler

Primer;Adrenal glandda kanama-enfeksiyon-iskemi-fibrozis…

Sekonder;

-Hipotalamus-Hipofizde patoloji; Hipofizer tümor serebral infakt, ilerleyici fibrozis..enfeksiyon..

-İlaç etkisi ;

Kortizol uygulaması: Geri besleme yoluyla

Anestetikler.., Kortizol düzeyini etkileyerek..etomidat, opioidler, diazepam…

Kortizol metabolizmasına hızlandıranlar….etki; fenobarbital, siklosporin, ketanazol..

Periferik direnç:

Uygunsuz inflamasyon yanıt dokuda glikokortikoid direncine sebep olabilir

CBP azalması ile inflamatuar sahadaki kortizol düzeyinin azalması

CBP-Kortizol bağının bozulması ile (antielastaz aktivite ile)lokal kortizol sunumunun bozulması

IL-2, IL-4,IL-13 uyaranları ile 11-beta hidroksiseroid dehidrogenaz artışı ile kortizolün inaktif kortizona dönüşümünde artış

Plazma kortizol düzeyi normal saptanmasına rağmen fizyolojik cevapta duyarsızlık söz konusudur

Yoğun Bakımda Adrenal Yetmezlik

Vanhorebeek I ve ark: Crit Care Clin 2006: 22-1-15Prigent H ve ark: Crit Care Med 2004:8+):243-52Burchard K:J Trauma2001:51(4):800-14

Bazal Plazma Kortizol düzeyi düşük (<100nmol/l veya 3.6microg/dl)

Absolut Adrenal Yetmezlik

Bazal plazma Kortizol düzeyi normal ve yüksek (>550nmol/l veya 19.6microg/dl) olmasına rağmen strese yeterli fizyolojik cevap oluşturulamıyorsa

Rölatif Adrenal Yetmezlik

Yoğun Bakımda Adrenal Yetmezlik

Vanhorebeek I ve ark: Crit Care Clin 2006: 22-1-15

Cooper MS ve ark: N Engl Med 2003:348(8)727-34

•Ateş

•Bilinç Değişikliği

•Karın ağrısı

•Gastrointestinal değişimler

•Hiperglisemi/Hipoglisemi

•Hiponatremi

•Hiperkalemi

•Nötropeni

•Eozinofili

•Yüksek Kardiyak atım volümü

•Düşük sistemik vasküler direnç

•Katakolamin ile kontrol

edilemeyen hipotansiyon

•Dirençli hipoglisemi

Hipereozinofili

Adrenal yetmezlik???

Adrenal Yetmezlik

Klinik Tablo

“Sentetik ACTH 250 micgram”

Rölatif Adrenal Yetmezlik Tanısı

ACTH Stimülasyon Testi

Sepsiste Adrenal Yetmezlik Tedavi Yaklaşımı; ???????

•Adrenal kortikosteroidler ilk kez 50 yıl önce sunuldular

Enfeksiyon hızlı gerileme ve hemodinamik iyileşme oldu

Altta yatan patolojiye bağlı olarak kötüleşme endişe yarattı…..

•Ağır sepsisteki klinik çaresizlik ve yüksek mortalite klinisyenlerin kortikol kullanımına izin

verdi;

Yüksek doz kortikosteroid kullanımının yaşamı tehdit eden hastalıklarda uygulandı. İkincil

enfeksiyonlar ve kanama nedeniyle mortalite yüksek bulundu

•Sepsisin çeşitliliği ve standardizasyon problemleri sonuçları objektif kılamadı.

Sistemik enfeksiyonlarda gram doza çıkıldı yan etkiler kaçınılmaz oldu.

Artan mortalite bir kez daha sergilendi.

•Metaanalizlerde konunun büyüklüğü karşısında etkin olamadılar.

•Yaklaşım rölatif adrenal yetmezlik olarak kavram değiştirdi ve kortikosteroid dozu azaltıldı

•Günümüzde rölatif adrenal yetmezlik için bazal kortizol kriteri ve fonksiyonel hipoadrenalizm

için post-ACTH kortizol düzeyi kriterleri ile ilgili çelişkilerde yoğun bakım hastaları için devam

etmektedir.

Hormon Akut Evre Uzamış Evre

Somatotrofik EksenPulsatil GH salınımıGHBPIGF-IALSIGFBP-3Tiroid EkseniPulsatil TSH salınımıT4T3rT3Gonadal EksenPulsatil LH salınımı TestesteronAdrenal EksenACTHKortizol

ArtarAzalırAzalırAzalırAzalır

Artar=Artar=AzalırArtar

Artar=Azalır

ArtarÇok artar

AzalırArtarÇok azalırÇok azalırÇok azalır

AzalırÇok azalırÇok AzalırArtar=

AzalırÇok Azalır

AzalırArtar=Azalır

•Yoğun Bakım Hastalarında nöroendokrin yanıt iki fazda ortaya çıkmaktadır.

•Akut yanıt adaptif ve hayatta kalmaya yöneliktir.

•Periferik organ yanıtında duyarsızlık ve dirençle karşılaşmak mümkündür.

•Uzamış yanıt nöroendokrin eksenin baskılanması ile karakterizedir.

•Bu durum hedef organ fonksiyonlarını inaktif kılar

•Uzamış dönemde ortaya çıkan tablo hiperkatabolizma veya otokannnibalizm gibi düşünülebilir.

•Tedavi protokolleri her iki evre içinde özellik taşımakta olup henüz yararlılığı kesinlikle ortaya konmuş bir tedavi yaklaşımı yoktur

ÖZET