Facacologia en TIVA

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Modulo TIVA: Farmacocintica, Farmacodinamia

Modulo TIVA: Farmacocintica, FarmacodinamiaPresenta:M.C Rafael Eduardo Herrera ElizaldeCoordinador de Modulo:Dra. Valeria Escorza MAADiciembre 2015

Objetivos

Describir Conceptos de Farmacocintica

Describir Conceptos de Farmacodinamia

Referencia Bibliogrfica

Teraputica Farmacolgica

Tiene como objetivo administrar una concentracin efectiva hacia el sitio de accin para conseguir el efecto teraputico deseado y evitar, al mismo tiempo, concentraciones toxicas

Concentracin Activa

Son aquellas que producen los efectos teraputicos en el mayor numero de pacientes con un mnimo de efectos adversos

Farmacocintica

Describe los clculos asociados a dichos procesos y sus tasas asociadas del movimiento del frmaco a partir del sitio de administracin dentro del cuerpo, su distribucin, sus sitios de unin a los tejidos de almacenamiento y su eliminacin (Relacin dosis-Concentracin)

FarmacocinticaVa de Administracin (Absorcin)

Distribucin

Metabolismo y Eliminacin

Farmacodinamia

Es lo que el medicamento provoca en el cuerpo del organismo (relacin concentracin efecto)

Factores que lo modificanEdadFalla RenalEnfermedades NeuromuscularesQuemaduras ExtensasUso crnico de opioidesAbuso de BenzodiacepinasAbuso del alcoholEmbarazo

Sitio Primario de Accin

Biofase

Cp Libre guarda relacin directa con la concentracin en Biofase

BiodisponibilidadFraccin de la dosis administrada que alcanza la circulacin sistmica del paciente

Existe una constante para cada Frmaco (F)

Modo de DosificacinForma o formula qumica para su administracin

VO, IM

IV (100%), salvo en pro frmacos

Forma QumicaSal o Ester (VO)

S Constante de cada frmaco, guarda relacin con su PM y actividad.

Activa S=1

Ejemplo: TeofilinaAminofilina Sal (contiene 80 a 85% de teofilina)S Aminofilina: 0.8

Biodisponibilidad de la Aminofilina en SalF: 1.0 (100%)

Cantidad Absorbida: Aminofilina 200 mgs * 0.8 * 1.0 = 160 mgs Teofilina

Metabolismo de Primer PasoEn Administracin enteral

HgadoSufren amplio metabolismo

Lidocana (100%)

Tasa de Administracin

Aminofilina 75 mg/hora

T = (0.8 * 1 * 75)/60 min

T= 1 mg/minDosis del frmaco administrado / intervalo de tiempo a su administracin

Tasa= (S * F * Dosis)/T

Concentracin Plasmtica DeseadaUnin a Protenas

CP medida = Libre y unido

Libre guarda relacin Biofase Actividad Farmacolgica

Fraccin del Medicamento Libre

Alfa = (Concentracin libre )/(concentracin total)

Unin Albumina Presenta mltiples sitios unin

Dosis Carga debe anticipar este fenmeno!

Concentraciones Proteicas Bajas

Menor Unin

Mayor Fraccin Libre (Mayor Alfa)

No una CP mayor Equilibrio Tisular (Vd....)

EjemploCp corregida = (Cp actual)/( 1-alfa)(P/PNL)+alfa

Albumina baja 2.2 (normal 4.4), CP fenitoina 5.5 (ideal 10), Alfa 0.1

CpC = (5.5)/(1-0.1)(2.2/4.4)+0.1CpC= (5.5)/(0.9)(0.5)+0.1CpC= 5.5/0.55 = 10 mg/l.

Unin a Tipo de ProtenasAlbumina

Globulina

Deben considerar ambos

cidos (Fenitoina) AlbuminaBsicos (a.l.) - Globulinas

CP Protenas Altas

CP albumina alta o sutilmente bajas No corregir dosis

Correccin en frmacos bsicos (globulinas)Cirrosis

Unin Elevada a protenasUnin Disminuida

Albumina Baja Globulinas Altas

Alb Baja Glob Bajas

Afinidad de la UninCargaAltera fraccin libre

Uremia Menor afinidad

FenitoinaAlfa 0.1Alfa uremia 0.2 0.3

Sobre afinidad.Cuando existe alta unin Alfa bajaAfinidad es muy importante

Alfa Alta Afinidad poco importante

Si sube alfa Baja CP objetivo

Volmenes de DistribucinVol.. Aparente de Distribucin

Vol. Terico necesarios para lograr la CP actual de acuerdo a la dosis total del frmaco

VD= Dc/CpVD Mayor 3 litros

???

No podemos precisar como de distribuyo VD 0.65 l/kg

Sitios Especulativos

Volumen de Distribucin

Lipofilicidad vs Hidrosolubilidad

Enlace Tisular y Proteico Plasmtico

Factores que alteran Vd....Alto Vd.... Baja CpBajo Vd.... Alta CpMenor enlace proteicoMayor enlace tisularMayor liposolubilidadBaja liposolubilidadMayor unin a protenasMenor Unin Tisular

Dosis de Carga

DC = (Vd....)(Cp)/(S)(F)

Digoxina: Cp 1.5 mcg/l, 70 kg

DC = (7.3)(70)(1.5)/(1.0)(0.7)

DC= 1095 mcgs - 1 mg VO

Dosis de Carga (correccin)

DC correccin: (Vd....)(CP deseada Cp actual)/(S)(F)

Fentanil, Cp Actual 3 ng/ml Objetivo 5 ng/ml, Peso 60 kg

DCc: (600 ml/kg)(60kg)(0.002 mcs/ml)

DCc: 72 mcgs

Alteracin Vd.... y Dosis Carga

Menor unin TisularMayor CpMenor Vd....

Menor Enlace proteicoMenor CpMayor Vd....

Modelos Compartimntales

CompartimentosIV, distribucin y eliminacin compleja

Valoracin te lleva a la decisin que frmaco, dosis inicial, mantenimiento, termino del mismo.

Farmacodinamia - Farmacutica

Farmacocintica de compartimentosDosis, Cp, EliminacinRelacin con modelos farmacocinticos de compartimentos

Modelos ayudan a predecir su distribucin, CP, eliminacin

Generan esquemas de Infusin

Modelos Farmacocinticos

Basados en datos de un pequeo grupo de individuos voluntarios, sanos, jvenes.

Segundo pasopatologias y somatotipos de amplio rango

Generan predicciones matemticas de los factores

Modelos MatemticosDosis Logras Cierta CPDescenso Distribucin y Eliminacin

Si solo un compartimento CP igual a la Dc/Vd inicial

Sin embargo, pasa el tiempo y eso cambiaFrmaco comienza moverse

Modelos MatemticosProblema No. 1 Distribucin!

EliminacinAclaramiento Cl= k(vd) K=constante de eliminacin

Capacidad del organismo de eliminar frmaco por unidad de volumen

Aclaramiento

Principales Aclaradores

HgadoRinPulmnIntestinosPlasmaFactores Modificadoresrea de superficie corporalPeso CorporalUnin a Proteinas/afinidadExtraccin HepticaFuncin RenalGasto Cardiaco

Vida Media

Relacin en Cp y aclaramiento

No til para calcular infusiones

Volumen de DistribucinExisten medidas de extensin por frmaco

10 litros 10 mgCp 1 mg/mlVd.... 10 litros/mgVd.... 100 litros

V1 Inicial (Medimos CP)

Volumen de DistribucinV2 y V3: PerifricosV2 rganos ricos en vasos y msculos

V3 pobres en vasos (grasa) pobremente irrigados (hueso)

Coeficiente de distribucin:Relacin entre el Vd./peso corporal expresado en ml/kg

Volumen de Distribucin

Dosis IV Cp eleva a un Pico

Distribuye en ese Vd.... inicial

Distribucin es por gradiente

Vd.... inicial

Si tiene gran unin a protenas, alfa es muy baja, suponemos un gran Vd....

O bien, modelo abierto de compartimentos Fuga, Fuga y Fuga

Volumen de DistribucinVd.... Vol. Terico necesario para lograr Cp a partir de dosis

Donde se distribuyo?Sangre, plasma, rganos, tejidos.En ocasiones no es algo real

Ejemplo2 mgs IV Paciente 60 kgDiluidos en 6 litros plasma Cp: 0.033 mcg/ml

Diluidos en 36 litros agua corporal Cp: 0.055 mcg/ml

Y si la Cp: 0.009 mcg/ml.que paso?

Necesarios 222 litros de Vd....!

Vdss (Modelos Tricompartimentales)

Establece un equilibrio entre la sangre y todas las diversas concentraciones tisulares

Modelo Tricompartimentales

Modelo TricompartimentalK12, K21K13, K31K1e, KeO

Frmaco Degradado: Compartimento 0Vd.... inicial: V1

Movimiento V1 a V2 y V3: DistribucinMovimiento de V1 a 0: Eliminacin

Modelo Tricompartimental2 Vol. Perifricos: V2, V3

Vol. Total: V1+V2+V3 (Vdss)

Entonces3 volmenes 3 aclaramientoCinco constantes y 1 factor1 ecuacin triexponencial

Modelo TricompartimentalShwilden.Sistema de 3 pasos

Bolo: Cp * Vd....

Eliminacin - Mantenimiento: CP * Cl

Transferencia: Disminucin exponencial

Distribucin

Vd.... Distribucin Alfa Rpida

Vd.... Redistribucin Beta Lenta

VD Eliminacin Delta

Eliminacin de Primer Orden vs Orden Cero

Primer Orden Eliminacin de proporcin constante

Orden Cero Eliminacin de cantidad constante (saturacin del sistema)

Concentracin en estado de Equilibrio

Css Tasa de administracin (Dosis/tiempo)/aclaramiento / Peso

Css Dosis / Tiempo / Aclaramiento / Peso

Tiempo Medio de Eliminacin

Vida Media como parmetro

Se necesitan 5 vidas medias para la eliminacin total de un frmaco.

Concentracin en Biofase (Cb)

Medido por Ke0

Tasa constante de eliminacin del frmaco de la Biofase

Si alcanzamos Css toma cierta cantidad de tiempo para entrar a Biofase (50 CP en Cb)T1/2 Ke0

Ke0 en anestesia

Vida Media Sensible al contexto

Vida Media 1 compartimento

Tiempo requerido para que la () frmaco en V1 disminuya 50% de la Cp actual despus de la suspensin de una infusin diseada para mantener una Css

Vida Media Sensible al contexto

Esquemas de Infusin para modelos Tricompartimentales

Diferencia entre manuales y TCI

Dosis de Bolo (Cp * Vd....) (Bolo V1/suspensin, Bolo Vdss/mantenimiento)Dosis Mantenimiento (Cp * Cl)Dosis de mantenimiento de la declinacin exponencial (TCI)

Disociacin cinetico-dinamicaBIS 70 ---- Aumentan dosis de hipnticoToma tiempo.. BIS 60 .

Histresis graficada entre la concentracin del frmaco en el plasma y el efecto