Apresentação BGA 2008

Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao

Redes Biologicas

Ney [email protected]

Departamento de Fısica e Biofısica

2008


Outline

1 Introducao

2 Bioinformatica

3 Biologia Sistemica

4 Grafos

5 Redes BiologicasRedes MetabolicasRedes IntegradasAplicacoes em Humanos

6 Conclusao


Equipe

Ney LemkeMarcio Luis Acencio - Estudante de Doutorado - FapespLuiz Augusto Bovolenta - Laboratorista Bolsista - FapespTiago Felipe Andrade - Bolsista CNPqGuilherme Germek - Bolsista CNPqPedro Rafael Costa - ICDaniel Nolli - EstagioMilena Giglioli - Estagio


Projetos

Caracterizacao e Simulacao de Redes MetabolicasCaracterizacao de Redes IntegradasDeterminacao de Essencialidade de GenesPromotores em procariotosAnalise de sequencias DNADiseassome e Morbidade de Genes HumanosRede Integrada para o Cancer


Objetivo

Apresentar as principais redes biologicas e algumasferramentas matematicas e computacionais que permitemcaracteriza-las e determinar sua relevancia biologica.Este trabalho e guiado por uma perspectiva pragmatica, ouseja visamos extrair informacao relevante utilizandoabordagens nao reducionistas que sejam robustas o suficientepara lidar com dados com baixa confiabilidade.


Estrategia

Introduzir conceitos relevantes para analise de grafosaleatorios e sua aplicacao em Bioinformatica.Apresentacao das principais redes biologicas e dealgumas analises recentes.


Uma pitada de Epistemologia

O objetivo principal dos cientistas eexpandir o campo de aplicacao daciencia.A pesquisa se organiza em torno detemas centrais com metodologiasdefinidas e com seus proprioscriterios de qualidade.A natureza do processo implica queareas diferentes acabem pordisputar o mesmo terreno, sao estasregioes onde surgem os avancos.


Avancos Recentes

Determinacao da estrutura de proteınas e de suadinamica.Genomas completos.Redes de Interacao.Informacao detalhada sobre atividade genica para muitosgenes em varios instantes de tempo.Paralelizacao de experimentos envolvendo danos a genes,crescimento em diferentes meios de cultura.Tecnicas estatısticas, computacionais e matematicas cadavez mais sofisticadas.


Outline

1 Introducao

2 Bioinformatica


4 Grafos


6 Conclusao


Bioinformatica

A Bioinformatica e uma area depesquisa que integra a Cienciada Computacao, a Matematica,a Estatıstica, a Biologia e aFısica para:

fornecer subsıdios para aexploracao de dadosexperimentais biologicos,

a modelagem e asimulacao de sistemasbiologicos e

para fornecer umarcabouco teorico que nospermita compreender osseres vivos e sua relacaocom o meio ambiente.


A beleza das coisas simples

De um ponto de vista pragmatico, algumas areas onde aBioinformatica atua:

Deteccao de homologia em sequencias,Montagem de Genomas Completos,Montagem de Bancos de Dados,Especificacao de Ontologias eAnalise de dados de Micro-arranjos.


Modelagem e Simulacao

Redes biologicas e comparacao com dados experimentais;Dinamica e estrutura de proteınas e suas interacoes;Membranas Celulares e de celulas inteiras;Desenvolvimento de organismos.


Outline

1 Introducao

2 Bioinformatica


4 Grafos


6 Conclusao


O discurso do metodo - Descartes

Aceitar apenas aquilo que temos confianca que everdadeiroDividir as coisas em quantas parcelas for necessariasA partir dos conceitos mais simples construir os objetosmais complexos”... fazer ... enumeracoes tao completas ...que eu tivesse acerteza de nada omitir”


Reducionismo - Holismo

A Biologia Molecular vemadotando uma abordagemreducionista, o que lhe per-mitiu inumeraveis avancos.Os problemas interessantesque podem ser tratados comesta abordagem estao se es-gotando. Assim para tra-tar problemas abertos ne-cessitamos de abordagensque consigam integrar dadosbiologicos em modelos naoreducionistas e quantitativos.


Teoria Geral dos Sistemas

Proposta por Ludwig BertalanffyProcura por leis universais que descrevem sistemascompostos por unidades intergentes.

“...there exist models, principles, and laws that apply togeneralized systems or their subclasses, irrespective of theirparticular kind, the nature of their component elements, and therelationships or ”forces”between them. It seems legitimate toask for a theory, not of systems of a more or less special kind,but of universal principles applying to systems in general.”


Biologia Sistemica

”The reductionist approach has successfully identified most ofthe components and many of the interactions but, unfortunately,offers no convincing concepts or methods to understand howsystem properties emerge...the pluralism of causes and effectsin biological networks is better addressed by observing, throughquantitative measures, multiple components simultaneouslyand by rigorous data integration with mathematical models”Science


Biologia Sistemica

”Systems biology...is about putting together rather than takingapart, integration rather than reduction. It requires that wedevelop ways of thinking about integration that are as rigorousas our reductionist programmes, but different....It meanschanging our philosophy, in the full sense of the term”Denis Noble


Denis Noble

1 Biological functionality is multi-level2 Transmission of information is not one way.3 DNA is not the sole transmitter of inheritance.4 The theory of biological relativity: there is no privileged

level of causality5 Gene ontology will fail without higher-level insight6 There is no genetic program


Denis Noble

1 There are no programs at any other level2 There are no programs in the brain3 The self is not an object4 There are many more to be discovered; a genuine ’theory

of biology’ does not yet exist


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1 Introducao

2 Bioinformatica


4 Grafos


6 Conclusao


Historia

Erdos e Renyi (1960)Kauffman (1969)Barabasi (2000)Strogatz (2001)Barabasi et al (2002,2003, 2004, . . .)


Conceitos Basicos

VerticesArestasGrafos DirecionadosGrafos Bipartidos


Conectividade


Distribuicao de Conectividade

Em muitos grafos de interesse a distribuicao dasconectividades obedece a uma lei de potencia. Ou seja afrequencia com que esperamos encontrar um nodo comconectividade k e P(k) ∼ k−γ . γ e um numero entre 2 e 3tipicamente.


Distancia

Distancia em grafos sao medidas como o numero de nodosque visitamos se nos deslocamos de um nodo ate o outro.Metricas usuais sao o caminho medio e o diametro, que e adistancia dos dois nodos mais distantes em um grafo.


Clusterizacao

Em muitas redes se o nodo A e conectado a B e B e conectadoa C entao e altamente provavel que exista uma aresta entre Ce A. Este fenomeno pode ser caracterizado pela metrica:

C(k) =2ni

k(k − 1)(1)

onde ni e o numero de nodos ligando os primeiro-vizinhos donodo i .


Dano

O dano e uma medida da influencia de um nodo na topologiada rede. A sua definicao depende do grafo em questao.


Hipotese de Kauffman

Os sistemas biologicossao formados por muitaspartes interagentes. Adeterminacao de todos osparametros que compoemeste sistema e inviavel doponto de vista pratico. Paradescrever estes sistemasteoricamente devemos con-siderar ensembles compropriedades estatısticassemelhantes.


Modelos de Grafos


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1 Introducao

2 Bioinformatica


4 Grafos


6 Conclusao


Redes Metabolicas

Enzimas

Em qualquer organismo a maior parte das reacoes envolvendocompostos “pequenos” ocorre com probabilidades muito baixassem a ajuda de um catalizador.


Redes Metabolicas

Redes Metabolicas

As redes metabolicas sao o conjunto de reacoes quımicasenvolvendo metabolitos de baixo peso molecular e suascorrespondentes enzimas que ocorrem em um organismo.


Redes Metabolicas

Mapas Metabolicos

Historicamente as redes metabolicas tem sido divididas emmapas metabolicos, subconjunto de reacoes que possuialguma funcao. Tradicionalmente a bioquımica tem seconcentrado em analisar estes mapas.


Redes Metabolicas

Redes metabolicas


Redes Metabolicas

Kegg

Kyoto Enciclopedia of Genes and Genomes


Redes Metabolicas

Metodologia

SequenciamentoAnotacaoConstrucao das RedesAnaliseSimulacao em larga escala


Redes Metabolicas

Descricao de Redes Metabolicas

GrafosCompostos como quantidades homogeneas e contınuasCompostos como quantidades homogeneas e discretasCompostos como quantidades nao homogeneas ediscretas


Redes Metabolicas

Qual e a melhor?

A representacao usando grafos e a mais imprecisa mas elapode ser obtida de forma razoavelmente confiavel dos dadosexperimentais. As demais excluindo alguns poucos exemplosnao podem ser ainda ser determinados atraves deexperimentos de larga escala.


Redes Metabolicas

Barabasi - 2000

H. Jeong, R. Tombor, R. Albert, Z. N. Oltval e A.-L.Barabasi,“The large-scale organization of metabolic networks”, Nature,407, 651,(2000).Os compostos sao representados por nodos enquanto asreacoes sao representadas por arestas.


Redes Metabolicas

Resultados


Redes Metabolicas

Problema

Determinar as enzimas mais importantes de um organismoconhecendo apenas a rede metabolica.


Redes Metabolicas

Importancia=Letalidade

Usualmente relacionamos importancia com letalidade.Experimentos usando mutagenese sistematica e silenciamentoviral identificaram um numero substancial de enzimasessenciais da E. coli e esta informacao foi diponibilizadapublicamente.


Redes Metabolicas

Dano

Quando uma determinada enzima deixa de atuar,eventualmente compostos deixam de ser produzidos.Definimos dano, d , como sendo o numero de compostos quedeixam de ser produzidos se uma determinada enzima naoatua.


Redes Metabolicas

Representacao

O grafo e direcionado e possui dois tipos de nodos. Um tiporepresenta reacoes quımicas e o outro um metabolito. Estegrafo e um grafo bipartido direcionado. As aresta entremetabolitos e reacoes e direcionado ao metabolito se ele forum produto e na direcao contraria se ele for um metabolito.Reacoes reversıveis sao tratadas separadamente.


Redes Metabolicas

Representacao usando grafos


Redes Metabolicas

Material

Para proceder a analise nos baseamos na lista de reacoesdisponibilizada por Palsson para E. Coli bem como nacompilacao de ORFs essenciais disponıvel na Internet.Parte substancial do trabalho consiste em se certificar queestas informacoes estao corretas. Para tanto sempre quepossıvel as informacoes foram checadas com varias fontes,entre elas Kegg, Ergo e Ecocyc.


Redes Metabolicas

Dano


Redes Metabolicas

As enzimas mais importantes

Nome d C1. Ribose-phosphate pyrophosphokinase 22 E2. 3-dehydroquinate dehydratase 21 N3. Phosphoglucosamine mutase 20 E4. Shikimate 5-dehydrogenase 20 N5. UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase 19 E6. 3-phosphoshikimate 1-carboxyvinyltransferase 18 N


Redes Metabolicas

Desafios

Existe correlacao mas ...Muitos genes que causam dano substancial nao saoessenciais.Genes que nao causam dano nenhum mas saoessenciais.Mais ingredientes devem ser adcionados.


Redes Integradas

Redes Biologicas Integradas

Metabolicas (Kegg Database)Protein-protein interactionRegulatorias


Redes Integradas

Redes Integradas


Redes Integradas

E.coli Integrated Network


Redes Integradas

P(k)


Redes Integradas

C(k)


Redes Integradas

Essencialidade - Weka


Aplicacoes em Humanos

Morbidade em Genes Humanos

Determinar quais genes humanos estao ligados amorbidade.Poucos exemplos ... Desafios computacionais.Usar dados de outros organismos.Integrar dados de SNPsDesafio da Regulacao


Aplicacoes em Humanos

Alvos para Drogas

Determinar quais genes humanos sao bons alvos paradrogas.Atraves de uma analise em rede poderiamos proportratamentos que envolvam mais de uma droga.Utilizar bancos de dados para modelos experimentaiscomo ratos.Usar dados sobre interacao entre drogas.


Outline

1 Introducao

2 Bioinformatica


4 Grafos


6 Conclusao


Conclusao

Abordagens sistemicas podem ser “cientıficas”Abordagem baseada em grafos permite propor hipotesescientıficas que podem ser testadas.Existe crescente demanda por aplicacoes em saudehumana.

Technology

Apresentação BGA 2008