оспалениеpathophysiology.ru/SSM/Lectciya-vospalenie.pdfД. Хантер 1728-1793 Р....

ВоспалениеКафедра патофизиологии

СПбГМУ

им.акад.И.П.Павлова

Д. Хантер

1728-1793Р. Вирхов

1821-1902

Ю. Конгейм

1839-1884

И. Мечников

1845-1916

Воспаление (inflammatio,phlogosis) – типовойпатологический процесс,возникающий в ответ наповреждение ткани инаправленный на отграничение,нейтрализацию и элиминациюфлогогенного агента ивосстановление поврежденныхтканей

Кардинальные признаки воспаления

Причинные факторы

воспаления (флогогены)• Внешние

– Биологические

(инфекционные агенты)

– Физические (травма,

высокая и низкая

температура,

ионизирующее излучение

и др.)

– Химические (кислоты,

основания, яды)

– Психогенные

• Внутренние

– Очаг некроза ткани

– Эндогенные

интоксикации

– Отложение солей

– Иммунные комплексы

– Прочие (гематомы,

камни)

Основные компоненты

воспаления• Альтерация

• Сосудистая реакция сэкссудацией и эмиграцией

• Пролиферация

Соотношение компонентов воспалительной реакции

1 – первичная альтерация; 2 – вторичная альтерация

повреждающийфактор альтерация

1

2

экссудация пролиферация

3

ВИДЫ ВОСПАЛЕНИЯ

По

этиологическому

фактору

Инфекционное Неинфекционное

(асептическое)

Специфиче-

ское

Неспецифиче-

ское

По характеру

сосудисто-

тканевой

реакции

По течению

По реактивности

организма

Альтеративное

(паренхима

органа,

феномен

Артюса)

Экссудативно-

инфильтративное

• серозное

• фибринозное

• гнойное

• гнилостное

• геморрагическое

• смешанное

Пролиферативное

(продуктивное)

Острое

(экссудативно-

инфильтративное)

Подострое Хроническое

(пролиферативное)

Нормергическое Гипергическое Гиперергическое

Патогены или повреждающие агенты

Жидкости:

слезы, слюна,

слизь,

желудочный сок

Неспецифические

защитные механизмы

Барьеры:

кожа и слизистые

Фагоцитоз

Нарушение

всех видов защиты

Специфические

защитные механизмы

Повреждение,

болезнь

Воспаление

Иммунные реакции:

клеточные и гуморальные

Альтерация при

воспалении• Первичная, вызванная действием

повреждающего фактора (флогогена)

• Вторичная

– Нарушение местного кровообращения

– Действие биологически активных веществ

(протеолитические ферменты, активные

формы кислорода и др.)

– Иммунные механизмы

– Изменение рН и осмолярности тканей

– Ацидоз

Значение альтерации в

динамике воспаления• Инициация образования медиаторов

воспаления

• Образование аутоантигенов

• Нарушение функции клеток и тканей,

вовлеченных в воспалительный процесс

Компоненты

воспалительной реакцииТучная клетка

Соединительная

ткань, клетки

Сосуды

Соединительная

ткань, матрикс

Фибробласт Макрофаг

Лимфоцит

Полиморфно-

ядерный лейкоцит

Тромбоциты

Моноцит

Факторы свертывания, кининогены,

система комплемента

Эозинофил

БазофилЭндотелий

Базальная

мембрана

Гладко-

мышечная

клетка

Эластические волокна

Коллаген Протеогликаны

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

«Гуморальные»

Cистема комплемента,

кинины, факторы ССКр

(основные – XII, ВМК,

калликреин, IX)

и фибринолиза

Клеточные

Предсуществующие Вновьобразованные

1. Биогенные амины

2. Нейропептиды

3. Лизосомальные ф-ры

1. Липидные

• ПГ, Тх, ЛТ

• ФАТ

2. АФК

3. NO

4. Цитокины

Медиаторы воспаления и патогенез

воспаления

• Альтерация:

– протеиназы, С5b – С9, ФНО, АФК…

• Воспалительная гиперемия:

– гистамин, серотонин, кинины, простагландины,

лейкотриены, ФАТ, субстанция Р…

• Увеличение проницаемости сосудов:

– гистамин, кинины, С5а, С3а, лейкотриены, ФАТ,

неферментные катионные белки…

• Активация лейкоцитов:

– С5а, ФАТ, ИЛ-1, ФНО, АФК, NO…

• Активация фагоцитоза:

– ПДФ, С3b, ИЛ-1, ФНО, АФК, фибронектин…

Метаболизм арахидоновой кислоты в очаге воспаления

фосфолипаза А2

фосфолипидыклеточных мембран

арахидоновая кислотахемотаксичес-кие липиды

хемо-таксис

ЛЕЙКОТРИЕНЫ(хемотаксис,повышение

проницаемости,бронхоспазм)

ПРОСТАГЛАНДИНЫ(вазодилатация,по-вышение проницае-мости, торможениеагрегации тромбо-

цитов)

ТРОМБОКСАН А2

(агрегация тромбо-цитов, вазоконст-

рикция)

липооксигеназа циклооксигеназа

Содержимое

Гранул

Медиаторы –производные мембранных

липидов

Цитокины

(Немедленное)

Выделение

накопленных

медиаторов

• Гистамин

• Протеазы

• Гепарин

• Фактор некроза

опухолей(ФНО)

Метаболизм

фосфолипидов

(минуты)

Синтез новых

мРНК и белков

(часы)

• Интерлейкины

• IL-1, IL-3

• IL-4, IL-5

• IL-6, IL-8

• TNF (ФНО)

• Простагландины

• Лейкотриены

• Фактор активации

тромбоцитов (ФАТ)

Медиаторы тучных клеток

Дегрануляция тучных клеток

Норма 5 секунд 60 секунд

Цитокины и воспалениеЦитокины – низкомолекулярные белки (полипептиды или

гликопротеины) – посредники межклеточных взаимоотношений привоспалении, формировании иммунного ответа, гемопоэзе и ряде другихмежклеточных и межсистемных взаимо-отношений.

Интерлейкины IL-8 и IL-16 обеспечивают хемотаксис нейтрофилов, Т-лимфоцитов, базофилов и эозинофилов.

Провоспалительные цитокины: интерлейкины 1, 6, 8, 12, 18, гамма-интерферон, альфа- и бета-факторы некроза опухолей, факторгемопоэза.

Провоспалительные эффекты связаны с возможностью цитокиновактивировать клетки иммунной системы, способствовать ихдифференцировке, стимулировать выработку иммуноглобулинов,обеспечивать хемотаксис и адгезию лейкоцитов.

Противовоспалительные цитокины: ингибитор интерлейкина I,интерлейкин 10, альфа-, бета- и дельта-интерфероны.

Противовоспалительное действие связано с возможностью этихцитокинов ингибировать провоспалительные интерлейкины ифагоциты, снижать активность клеток – естественных киллеров, атакже активность В- и Т-лимфоцитов.

LT C4, LT D4, LT E4

LT A4

Нейтрофил

Эндотелиоцит

Эозинофил

Тучная клетка и базофил

Макрофаг

Сокращение и пролиферация гладкомышечных

клеток

Повышение

проницаемости

Вазоконстрикция и

эндотелийзависимая

вазодилатация

Хемотаксис

эозинофилов

Секреция слизи

Бронхо-

констрикция

Деполяризация

С-волокон и

высвобождение

субстанции Р

Клеточные источники цистеинил-лейкотриенов

и их основные эффекты

Тромбоцит

Сосудистые реакции при

воспалении

• Кратковременный спазм

• Артериальная гиперемия

• Венозная гиперемия

• Стаз

Сосудистая реакция с расстройством микроциркуляции в очаге

воспаления возникает под воздействием нейрогуморальной регуляции,

преимущественно под влиянием вазоактивных медиаторов воспаления.

Динамика расстройств микроциркуляции, изученная и описанная учеником

Р. Вирхова Ю. Конгеймом, включает следующие стадии:

• кратковременный спазм артериальных

сосудов и вызванная им ишемия имеет

рефлекторный и нейрогуморальный

характер. Он обусловлен действием

вазоконстрикторов, катехоламинов и

лейкотриенов, выделенных

активированными или повреждёнными

эндотелиоцитами и тромбоцитами.

• артериальная гиперемия развивается

вследствие расширения просвета артериол -

рефлекторное расширение по типу аксон-

рефлекса, и в результате действия гуморальных

вазоактивных медиаторов воспаления. Она

обусловливает местные признаки воспаления

(покраснение в зоне повреждения и местный жар,

воспаления вследствие активации метаболизма, а

также увеличение транссудации из-за повышения

гидростатического давления в артериолах и на

артериальном участке капилляров.

• смешанная (артерио-венозная) гиперемия.

Постепенно скорость кровотока в сосудах

микроциркуляторного русла замедляется.

Этому способствует сдавление

тонкостенных венозных сосудов экссудатом.

Повышение гидростатического давления на

венозном участке капилляра препятствует

резорбции жидкости из интерстициального

пространства, что приводит к развитию

отёка.

• венозная гиперемия. Её развитию способствуют:

• 1) внутрисосудистые факторы - набуханиеэндотелиоцитов и маргинация лейкоцитов, образованиетромбов, ведущие к повышению сопротивления току кровии, следовательно, замедлению скорости кровотока;

• 2) внесосудистые факторы – сдавление вен, особенновенозного конца капилляров и лимфатических сосудовэкссудатом, уменьшение напряжения периваскулярнойсоединительной ткани, а также снижение тонуса стеноквенул.

С развитием венозной гиперемии изменяется обменвеществ в очаге воспаления: вследствие гипоксииснижается интенсивность окислительных процессов иповышается гликолиз, накапливаются продукты неполногоокисления субстратов и развивается ацидоз. Окраскаткани приобретает цианотичный оттенок, характерный длявенозной гиперемии.

• стаз.

• Повышение сопротивления оттоку крови приводит

к росту гидростатического давления, уменьшению

линейной и объемной скорости кровотока с

последующей его остановкой. Одновременно

возникает истинный, или капиллярный стаз. Это

происходит из-за нарушений биологических

свойств крови, проявляющихся в

гемоконцентрации (вследствие экссудации) и

гемоагрегации (вследствие снижения

отрицательного поверхностного заряда

эритроцитов, способствующего взаимодействию

клеточных элементов).

Сосудистая стадия острого

воспаления

Причины перехода

артериальной гиперемии в

венозную

• Сдавление венул отечной жидкостью

• Сужение просвета из-за краевого

стояния лейкоцитов

• Тромбоз

• Спазм венул (ТхА2, серотонин)

• Местное нарушение реологии крови

Экссудация

Экссудация (лат. ex-sudate – потеть) –

выпотевание жидкой части крови,

содержащей белки плазмы, через

сосудистую стенку в соединительную ткань.

Механизмы экссудации

Повышение

осмотического

и онкотического

давления

в воспаленной

ткани

в результате

альтерации

и начавшейся

экссудации

Повышение

фильтрационного

давления и

площади

фильтрации в

сосудах очага

воспаления

вследствие

гиперемии

Повышение

проницаемости

сосудов (вен

и капилляров)

под действием

медиаторов

воспаления

Механизм повышения

проницаемости сосудов• Изменения эндотелиальных

клеток

– образование

межэндотелиальных щелей

– повреждение эндотелия

• прямое

• лейкоцитами

– усиление трансцитоза

– ангиогенез

Повышение проницаемости

сосудов при воспаленииНемедленная фаза Замедленная фаза

Продолжи-

тельность

20–30 мин Через 1 час и до 4 сут. и >

Механизмы Округление

эндотелиоцитов венул

Увеличение

межэндотелиальных

щелей

Повреждение

эндотелиоцитов

Образование

трансэндотелиальных

каналов, повышение

проницаемости

вновьобразованных сосудов

Медиаторы Гистамин, серотонин,

брадикинин,

субстанция Р, С5а, С3а,

ЛТ С4 и D4

Лейкоцитарные факторы,

цитокины, VEGF,

медиаторы воспаления

(новые сосуды)

Серозный экссудат

Характеризуется накоплением водянистой жидкости,образующейся либо из пропотевающей плазмыкрови, либо секретируется мезотелиальнымиклетками, выстилающими полости плевры,перикарда, брюшины

Серозный экссудат

Умеренное содержание белка (3-5%), в основном

альбуминов, и лейкоцитов. По составу наиболее

близокк транссудату. Наблюдается при ожогах,

вирусном и аллергическом воспалении

Фибринозный экссудат

Большое количество белка, особенно

фибриногена, переходящего в фибрин.

Фибринозный экссудат

При более тяжелых повреждениях и вследствиезначительно увеличенной проницаемости сосудистойстенки большие молекулы, такие как фибриноген,проходят через сосудистый барьер, образующийсяфибрин откладывается в межклеточном пространстве

Геморрагический экссудат

Содержит много эритроцитов. Характерно для

туберкулеза (плеврит), чумы, сибирской язвы,

токсического гриппа и др.

Гнойный экссудат

Характеризуется образованием больших количествгноя или гнойного экссудата, состоящего изнейтрофилов, некротизированных клеток и отечнойжидкости

Гнойный экссудат

Содержит альбумины, глобулины, иногда нити фибрина,

много лйкоцитов и гнойных телец, гноеродные бактерии

и продукты их распада. Характерен для воспаления,

Вызванного кокками, патогенными грибами или

химическими факторами

Биологическое значение экссудации

Положительное

• Отграничение очага воспаления отздоровых тканей (локализацияповреждения

• Дилюция (разбавление) вредныхвеществ – бактериальных токсинов,токсических продуктов распада тканей,метаболитов

• Нейтрализация флогогенов иповрежденных клеток с помощьюзащитных белков – иммуноглобулинов(антител), фементов, лейкоцитов

Биологическое значение экссудации

Отрицательное

• Поступление экссудата в полости тела сразвитием перикардита, плеврита, перитонита

• Сдавление близлежащих органов

• Образование гноя с развитием абсцесса,флегмоны, пиемии

• Образование спаек с нарушением функции органа

• Усиление воспалительной боли

• Сдавление сосудов с нарушениеммикроциркуляции и развитием венознойгиперемии и стаза

• Образование свищей

Эмиграция

• Emigratio – выход лейкоцитов из

сосудов в ткань

• Ключевое событие патогенеза

воспаления, поскольку лейкоциты

являются основными эффекторами

воспалительного процесса

Механизмы эмиграции–I стадия – обратимая адгезия,

скольжение лейкоцитов (30-60 мин.)

–II стадия – необратимая адгезия к эндотелию, трансэндотелиальная миграция (несколько минут)

–III стадия – хемотаксис (несколько суток)

ЭТАПЫ ЭМИГРАЦИИ НЕЙТРОФИЛОВ

Маргинация Роллинг Адгезия Эмиграция

1000 мкм/с 30 мкм/с

Селектины

Венула

Капилляр

Бактерии

Активация

эндотелия

Активация лейкоцитов

Хемотаксис

Стимул

CD11b/CD18

CD11a/CD18

Интегрины

Краевое стояние лейкоцитов (электронная микрофотография кардиомиоцита)

лейкоциткапилляр

лейкоцит

Обратимая адгезия, скольжение лейкоцитов

Маргинация нейтрофилов

Необратимая адгезия к эндотелию,

трансэндотелиальная миграцияОсуществляется при действии другой группы молекул клеточнойадгезии – интегринов

- Интегрины лейкоцитов (CD 11/18 и др.)

– Лиганды интегринов на эндотелии ICAM-1,2,3, VCAM-1.

– Индукторы – ФНО, ИЛ-1, С5а

Прочная адгезия – условие для трансэндотелиальноймиграции (дипапедеза) лейкоцитов.

Очередность эмиграции лейкоцитов: нейтрофильныегранулоциты – моноциты – лимфоциты –мононуклеары

Нейтрофильные гранулоциты, моноциты, лимфоцитымигрируют через щели между эндотелиоцитами(интерэндотелиальный механизм); мононуклеары - припомощи трансэндотелиального мехнизма (через клетки).Продоление базальной мембраны сосудистой стенкиосуществляется под действием лизосомных гидролазферментов (протеиназ, эластазы, коллагеназы,гиалуронидазы)

Лейкоцитарно-эндотелиальные взаимодействия

Экспрессия эндотелиальных

молекул адгезии

Лейкоцитарная инфильтрация

Нейтрофилы

Моноциты

Т-клетки

Нейтрофилы Моноциты Т-клетки

Часы Часы

Ин

те

нс

ив

но

сть

экс

пр

ес

си

и

Чи

сл

о к

лето

к

Диапедез - трансэндотелиальная

миграция

Переход лейкоцита через сосудистую стенку

(электронная микрофотография кардиомиоцита)

лейкоцит

просвет капилляра

псевдоподиялейкоцита

Хемотаксис

• Хемотаксис (греч.taxis – порядок) или

направленное движение лейкоцитов к

центру очага повреждения,

осуществляется по градиенту

хемоаттрактантов (лат. аttraction –

притяжение), максимальная

концентрация которых возникает в

участке наибольшего повреждения

тканей

Хемотаксис

лейкоцита

Классификация хемоаттрактантовЭкзогенные Эндогенные

Микроорганизмы

и продуты их

распада

• Компоненты систем плазмы крови: С3и С5а, калликреин, брадикинин, ТАП,тромбин

• Продукты повреждения и метаболизмаклеток

• Пурины – АТФ, ДНК; ФХН, ФХЭ, ФАТ,метаболиты арахидоновой кислоты ЛТВ4, ТхА2

• Продукты деградации фибрина иколлагена

• Другие медиаторы воспаления:катионные белки нейтрофилов,фибронектин, СРБ

• Иммунные комплексы, IgE

• Хемокины:

1. ИЛ-8, ИЛ-1, воспалительный протеин-10(IP-10)

2. MIP-1,2; МСР-1,2,3,4; эотаксин

Ингибиторы хемотаксиса

• Трипсин

• Хемотрипсин

• Ацетилхолинэстераза

• Кортикостероиды – гидрокортизон,преднизолон

Клеточная стадия острого воспаления

(маргинация, эмиграция, хемотаксис,

фагоцитоз)

Клеточная стадия острого

воспаления

Лейкоцитарные факторы

воспаления

Ферменты

лизосом

Бактерицидные

системы

Продукты

активного обмена

в лейкоцитах

А) протеазы

катепсины

эластаза

коллагеназа

дезоксирибонуклеаза

Б) липолитические

В) амилолитические

ферменты

А) миелопероксидазная

система (Н2О2, О2–)

Б) лизоцим

В) катионные белки

(фагоцитин)

Г) лактоферрин

А) продукты обмена арахидоновой к-ты (простагландины, лейкотриены)

Б) гранулоцитопоэтический фактор

В) ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6Г) тромбопластин,

плазминоген

ПОВРЕЖДЕНИЕ

КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН;

РАСПАД КЛЕТОК;

ФАГОЦИТОЗ

(ПЕРЕВАРИВАНИЕ).

ГИБЕЛЬ МИКРОБОВ;

ПОВРЕЖДЕНИЕ

КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН

(КАТИОННЫЕ БЕЛКИ).

РЕАКЦИИ ГЛАДКОЙ

МУСКУЛАТУРЫ;

УВЕЛИЧЕНИЕ КЛЕТОЧНОЙ

ПРОНИЦАЕМОСТИ;

ЛЕЙКОТАКСИС;

ГЕМОРРАГИИ; ТРОМБОЗ.

«Воспаление —

фагоцитная реакция

организма»

И.И. Мечников

Фагоцитоз – захват клеткой путем

рецепторного эндоцитоза при участии

микрофиламентов объектов, имеющих

диаметр более 1 мкм• Стадии фагоцитоза:

– I – хемотаксис

– II – прилипание

(аттракция, адгезия)

– III – захват объекта

(рецепторный

эндоцитоз)

– IV – умервщление

(киллинг)

– V – внутриклеточное

переваривание

Фагоцитарные клетки: макрофаги (моноциты),

эозинофилы, нейтрофилы, базофилы.

(Macrophages)

Нейтрофилы• Основные фагоциты в

остром воспалении

• В гранулах содержатся

ферменты и другие

антибактериальные

вещества

• В нейтрофилах

образуются токсичные

формы кислорода

(перекись водорода) и

азота (оксид азота)

• В циркуляции находятся в

течение 10 часов

Фагоцитоз

Нейтрофилы – обычно первые

эффекторные клетки, прибывающие в

место воспаления

Нормальный

нейтрофил

Фагоцитирующий

нейтрофил

Нейтрофил фагоцитирует S. pyogenes

Эозинофилы

• Паразитоцидное

действие

(токсичные белки)

• Инактивация

медиаторов

воспаления и

аллергии

Базофилы

• В гранулах

содержатся

медиаторы

воспаления (гистамин,

лейкотриены, гепарин,

пероксидаза,

калликреин, фактор

хемотаксиса

эозинофилов, фактор

активации

тромбоцитов)

Моноциты

• В циркуляции

находятся 2 - 4

суток

• Стимуляторы

моноцитопоэза -

провоспалительны

е цитокины (ИЛ-3,

ИЛ-6, ФНО)

Макрофаги• Ответственны за

фагоцитоз и лихорадку

• Выделяют цитокины, M-KSF, GM-KSF,простагландины,интерфероны, факторыхемотаксисанейтрофилов, в томчисле и эндогенныепирогены

• Поддерживаютсигнальные процессыспецифическогоиммунитета

Макрофаги

Адгезия • Адгезия – прилипание фагоцитов к объекту

фагоцитоза, в первую очередь, благодаряэлектростатическому взаисодействию междумикробными телами и фагоцитом

• В процессе узнавания фагоцитами микробовучаствуют опсонины: IgG1, IgG3, IgM, IgA1, IgA2,C3b, α-1 и β-глобулины, СРБ и др.

• Антитела IgG и IgM специфически связываются сантигеном, а их Fc-компонент – с Fc-рецепторомфагоцита. Фагоциты могут соединяться с объектомфагоцитоза и неспецифически – через гидрофобныесвязи Ван-дер-Ваальса.Если частица опсонизирована, связывание ее сфагоцитом осуществляется через специфическиерецепторы, что активирует ее поглощение.

• В момент прилипания фагоцита к микроорганизмам

в нем наблюдается метаболический или

респираторный взрыв. Он проявляется

выраженным (в 2-5 раз) потреблением кислорода,

активацией окисления глюкозы в пентозо-

фосфатном цикле, что ведет к синтезу НАДФ-Н2. Он

расходуется для восстановления молекулярного

кислорода с образованием АФК, являющихся

мощными бактерицидными факторами.

«Респираторный взрыв» в фагоците и образование

бактерицидных веществ

м фе ам гб ор ца ин та а

р е ц е п т о р ыбактериальных клеток

оксидаза

НАДФ-Н НАДФ

пентозофосфатный шунт

Н+

О2

+-

О2-

+Н2О2

1О2 ОН-

Эндоцитоз

• Эндоцитоз – поглощение чужеродного

агента. Запускается взаимодействием

частицы с плазматической мембраной

фагоцита посредством комплекса

«опсонин-рецептор».

• Сократительные белки способствуют

образованию псевдоподий, образуется

фагосома.

Внутриклеточное умерщвление

(киллинг) и переваривание объекта

• Фагосома сливается с лизосомамифагоцита, образуя фаголизосому.

• 2 пути киллинга:

1. Кислород-зависимый. Осуществляется спомощью АФК или миелопероксидазы.

2. Кислород-независимый (освобождение изгранул фагоцита в фаголизосомубактерицидных веществ:

- лизоцима

- лактоферрина

- неферментных катионных белков

Схематическое изображение фагоцита с различными стадиями

фагоцитоза бактерий(по: W.Böcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)

IgM

C3bC3b-рецептор

IgG

IgG-Fc-рецептор

1

2

3

4

1. Бактерия.

2 – 4 . Разные ста-дии адгезии бактерийна поверхности фаго-цита с помощью раз-личных рецепторов ииммуноглобулинов.

5. Захват бактериифагоцитом.

6. Фагосома.

7. Первичная лизо-сома.

8. Фаголизосома.

5

6

7

8

ФАГОЦИТ

21

Медиаторы, ограничивающие

воспаление PG, PC, NO – уменьшение адгезии лейкоцитов

Resolvins, PGE1, PGE3 (под действием ЦОГ-2)

C1-ингибитор - угнетение системы

комплемента

IL-1Ra

IL-10

IL-4

TGF-beta

Приближение фагоцита к объекту (электронная

микрофотография кардиомиоцита)

микроб

лейкоцит

20

Захват объекта двумя фагоцитами (электронная

микрофотография кардиомиоцита)

лейкоциты

микроб

капилляр

24

Переваривание лейкоцитом бактерий (электронная

микрофотография)

лейкоцит

бактерия

лизосома

пищеварительнаявакуоль

26

Гибель микроорганизма

- завершенный

фагоцитоз

Судьба фагоцита и объекта фагоцитоза

фагоцит

уничтожениеобъекта

фагоцитоза

ГИБЕЛЬФАГОЦИТА

симбиоз фагоцитаи объекта фагоцитоза

(незавершённый фагоцитоз)

туберкулёзныемикобактерии;

бруцеллы;салмонеллы;

грибки;малярийныйплазмодий;

бактерии лепры(рост и

размножение)

образованиемакрофагальных

гранулом

эпителиоид-ные клетки

гигантскиеклетки типа

Тутона

грануломатоз с эпителиоидно-клеточными грануломами

27

Незавершенный фагоцитоз

Сохранение жизнеспособности микроорганизма внутри фагоцита –

незавершенный фагоцитоз или эндоцитобиоз.

Причины – ферментная недостаточность лейкоцитов (инактивация

токсинами, врожденные аномалии)

Исход – генерализация инфекции (сепсис), персистенция или

затяжное течение воспаления

Белки Острой ФазыПозитивные:

С - реактивный белокСывороточный амилоид А1 - кислый гликопротеид (орозомукоид)1 - антихимотрипсин1 - антитрипсинКомпоненты системы комплемента (С1, С2, СЗ, С5а, С9)Фибриноген Церулоплазмин Гаптоглобин Фибронектин

Негативные:Трансферрин

2 - HS-гликопротеин

Функции БОФ1. Антиоксидантный эффект – церулоплазмин, амилоид А, гаптоглобин,

СРБ, 2-МГ

2. Антимикробный – СРБ, лактоферрин, ф-ры системы коплемента

3. Регуляция гемостаза и антигемостаза – ф-ры коагуляции и

антикоагулянты

4. Ограничивают поступление Fe и Zn в ткани, доступность для

микроорганизмов, улавливают и транспортируют их в МФ

5. Антипротеазный эффект (нейтрализация протеаз)

6. Активация фагоцитоза (СРБ, С3b)

СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ

• Лихорадка (IL-1, IL-6, TNF)

• Анорексия (IL-1, IL-6, TNF)

• Лейкоцитоз (КСФ ГМ, КСФ Г, КСФ М)– Бактериальная инфекция (нейтрофилия)

– Паразитарная инфекция (эозинофилия)

– Вирусная инфекция (лимфоцитоз)

• Диспротеинемия ( глобулинов, альбуминов - А/Г)

• СОЭ

• Изменения в системе гемостаза ( ССК, СФ)

• Активация иммунитета (клеточного и гуморального)

• Изменение гормонального статуса ( САС, гипоталамо-гипофизорно-надпочечниковой оси)

• катаболизма (мышечного белка)

• Острофазная реакция (белки острой фазы)

Цитокины Продуценты Эффекты

ИЛ-1 ,

ФНО- (кахексин)

ИЛ-1 , Лихорадка; АКТГ и ГКС;

ИЛ-6, ФНО, КСФ

ЛПС CD14 МФ (НГ)

медиаторы воспаления МФ

НГ, аЛф, эндотелиоциты

МФ, Лф, ТК, адипоциты,

эндотелиоциты и др.

центра голода и центра

насыщения; кахексия

(анорексия + катаболизм);

апоптоз клеток

ФНО-

(лимфотоксин)Т-л Цитотоксический

Стимуляция (iNOS),

активация эндотелия (ДВС-

синдром); экспрессии

генов опиатов –

противошоковых агентов

ФНО + ИЛ-1Токсичность; токсико-

септический шок

ИЛ-6 МФ БОФ, ФР миелоцитарного

ростка

ИЛ-8 (семейство

пептидов)

МФ, кл. кожи по сигналу

ИЛ-1

Хемотаксис, адгезия,

освобождение дефенсинов

Медиаторы, ограничивающие

воспаление• PG, PC, NO – ингибируют адгезию

лейкоцитов

• С1-ингибитор

• Антагонист клеточных рецепторов ИЛ-1

(IL-1 Ra)

• IL-10, IL-4, TGFβ

• Аутоантитела к ИЛ и ИНФ

Пролиферация

• Пролиферация (от лат. рroliferatio –

размножение) включает размножение и

созревание местных, преимущественно

соединительнотканных (редко

эпителиальных) элементов, которые в

последующем замещают поврежденный

участок ткани.

Стадия пролиферации

• Очищение раны (фагоцитоз, действие

ферментов)

• Рост соединительной ткани

(пролиферация, синтез коллагеновых,

эластических волокон,

гликозоаминогликанов)

• Пролиферация эпителиальных клеток

• Неоангиогенез

Пролиферативные процессы при воспалении (по: W.Böcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)

- фактор ростафибробластов

фактор ростатромбоцитов

- фактор ростафибробластов

- фактор некрозаопухолей

пролиферацияи активация

ангиогенез

макрофаг

фибробласт

41

Исходы острого воспаления

• Полное восстановление структуры и

функции

• Неполное восстановление структуры

(рубец)

• Гибель органа или ткани

• Генерализация (сепсис, септический

шок)

• Переход в хроническое

Стенозы, контрактуры, спайки

Норма Келлоидный

рубец

СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ ВОСПАЛЕНИЯ• Лихорадка

– Одна из наиболее легко распознаваемых цитокиновых острофазных реакций (IL-1, IL-6, TNF), включающая

• Анорексия

• Катаболизм мышечного белка

• Гипотензия

• Лейкоцитоз (КСФ ГМ, КСФ Г, КСФ М)Повышение количества лейкоцитов крови

– Бактериальная инфекция (нейтрофилия)

– Паразитарная инфекция (эозинофилия)

– Вирусная инфекция (лимфоцитоз)

• Изменение гормонального статуса ( САС, гипоталамо-гипофизорно-надпочечниковой оси)

• катаболизма

• Диспротеинемия ( глобулинов, альбуминов - А/Г), СОЭ

• БОФ

Системная воспалительная

реакция или синдром

системного воспалительного

ответа - SIRS

Определение :

• Суммарные эффекты, оказываемые

медиаторами повреждения, формируют

генерализованную системную

воспалительную реакцию или синдром

системного воспалительного ответа -

SIRS (ССВО).

Клиническими критериями развития

ССВО являются следующие:

• - температура тела больше 38оС или менее

35оС;

• - частота сердечных сокращений более 90

ударов в минуту;

• - частота дыханий более 20 в минуту или

артериальная гипокапния менее 32 мм рт. ст;

• - лейкоцитоз более 12 000 в мм или

лейкопения менее 4 000 мм, или наличие

более 10% незрелых форм нейтрофилов

Изменения метаболизма при SIRS

Метаболизм протеинов:

• Перераспределение протеинов на глюконеогенез, синтез острофазовых белков, цитокинов. Несмотря на повышенный синтез белка - преобладает распад белковых субстанций (катаболизм) - отрицательный азотистый баланс

Расстройства обмена протеинов характеризуются перераспределением белков в организме. Ускоренный распад протеинов приводит к глюконеогенезу и синтезу острофазовых белков. Однако синтез белка не позволяет компенсировать возросший катаболизм протеинов, и это приводит к отрицательному азотистому балансу. Потери азота достигают 20 г в сутки и проявляется прогрессирующей потерей массы тела

Метаболизм углеводов:

• Толерантность клеток тканей к инсулину и глюкозе

• Скорость продукции глюкозы гепатоцитами возрастает с 2,5 до 4,4-5,1мг/кг/мин

• Мобилизация аминокислот из миоцитов скелетной мускулатуры

• Сочетание толерантности тканей к глюкозе и активного глюконеогенеза

Наиболее часто возникающим расстройством является спонтанная гипергликемия. При этом выработка глюкозы в печени увеличивается в ответ на выброс адреналина, норадреналина, глюкагона и кортизола. На фоне гипергликемии, тем не менее, наблюдается глюконеогенез, рефрактерный к введению экзогенной глюкозы. Аминокислоты мобилизуются из скелетной мускулатуры и транспортируются в печень для синтеза глюкозы и медиаторов системного повреждения

Метаболизм липидов:

• Активация липолиза

• Сниженная утилизация жирных кислот, триглицеридов тканями

Снижение активности липопротеинлипазы Липиды являются наиболее расходуемым при критических состояниях источником энергии. Жировая ткань распадается на жирные кислоты, попадающие в системный кровоток, а затем и в печень. Неадекватная перфузия ткани тормозит липолиз. Выброс цитокинов способствует снижению утилизации жирных кислот и триглицеридов за счет подавления активности липопротеинлипазы.

Основные причины хронического воспаления

Хроническое в

крови уровней КА,

ГКС

• хр. стресс

Длительное

действие на ткань

чужеродных эндо-

или экзогенных

повреждающих

факторов

• компоненты

пыли

• инородное тело в

ткани

Проникновение в

организм микробов

и грибов с

развитием аллергии

замедленного типа

• Микоплазмы

• Спирохеты

• Риккетсии

• Хламидии

•Простейшие

Факторы иммунной

аутоагрессии

• ревматоидный

артрит

• СКВ

Фагоцитарная

недостаточность

(любого генеза)

Клетки хронического воспаления

1. Моноциты крови, которые через 24–48 ч. аккумулируются в очаге воспаления и трансформируются в МФ

2. Макрофаги ткани (резидентные):

альвеолярные, перитонеальные,

костномозговые, кл. Купфера,

мезангиоциты, астроциты, микроглия,

кл. Лангерганса (кожа)

Гистиоциты синусов

3. МФ, активированные цитокинами Т –лимфоцитов, эндотоксинами и др. продуктами воспаления

Система мононуклеарных фагоцитов

• T и B лимфоциты– АГ-активированные (макрофагальные и

дендритные АПК)

– Высвобождение цитокинов, активирующих

МФ (в свою очередь МФ выделяют

цитокины, активирующие лимфоциты)

• Плазматические клетки– Полностью дифференцированные В клетки

– Продукция антител

• Эозинофилы– Особенно при паразитарных инфекциях или

аллергических заболеваниях (IgE-

опосредованных)

Клетки хронического воспаления

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭМИГРАЦИЮ МОНОЦИТОВ

1. активация эндотелия (IL-1, TNF1, IFN, IL-4 и др.)

2. адгезия моноцитов (MIP-1, МСР-1, MIF, PAF и др.)

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЛИФЕРАЦИЮ МОНОЦИТОВ

МАКРОФАГОВ, ФИБРОБЛАСТОВ И Т.Д.

(IL-1, IL-6, TNF, TGF, FGF и др.)

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АНГИОГЕНЕЗ

(TNF, PDGF, TGF, FGF и др.)

ФАКТОРЫ, АКТИВИРУЮЩИЕ МОНОЦИТЫ/ МАКРОФАГИ

(INF, IL-4, TNF и др.)

ИСТОЧНИКИ МЕДИАТОРОВ:

Моноциты / макрофаги, лимфоциты, эндотелиоциты

МЕДИАТОРЫ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ

Взаимоотношения и исходы

острого и хронического

воспаления

Цитокины острого и

хронического воспаления

ОТЛИЧИЯ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО

ВОСПАЛЕНИЯ

Признак Острое Хроническое

Характер течения Интенсивное Длительное

Иммунный ответ Неспецифический Специфический

Клетки Нейтрофилы,

макрофаги

Лимфоциты,

плазматические клетки,

макрофаги, фибробласты

Сосудистые реакции Вазодилатация,

отек

Образование новых

сосудов

Местные и общие

признаки

Выражены Не выражены

Последствия Не типичны Гранулема, капсула и др.

Системные эффекты

хронического воспаления• Развитие амилоидоза (сывороточный

амилоид А)

• Анемия (ИЛ-1, ФНО-α)

• Кахексия (снижение мышечной массы,

жировой ткани) (ИЛ-1, ФНО- α)

• Нарушение роста (у детей)

Инфильтрат при

хроническом воспалении• Мононуклеарные

фагоциты

• Лимфоциты (клетки

специфического

иммунитета)

• Плазматические клетки

(дифференцированные В

лимфоциты,

секретирующие антитела)

Гранулема

• Скопления активированных макрофагов, окруженных

активированными лимфоцитами, которые поглощают и

отграничивают неперевариваемые инородные антитела

(бактерии, силикон, шовный материал и др.).

• Гранулема может быть некротизирована в центре

Гранулемы в легких при

туберкулезе