我らこそ、我らこそ 国の礎 · Na+ Na+ H 2 O 尿素 Na+ K+ 尿素 H 2 尿 素 K+ 2Cl -...

我らこそ、我らこそ国の礎

東北大学学生歌

本物（者）になれ

世界では本物しか通用しない

知識は増えたが賢くなったか？

腎・高血圧・内分泌講義

担当教官

腎疾患総論/糸球体機能 伊藤

高血圧総論 伊藤

内分泌総論/副甲状腺 伊藤

急性腎不全 中山

慢性腎不全 中山

糖尿病性腎症 森

血液浄化療法/腹膜透析 森

急性糸球体腎炎 清元

慢性糸球体腎炎① 清元

慢性糸球体腎炎② 清元

下垂体前葉･副腎① 佐藤(文)

下垂体前葉･副腎② 佐藤(文)

内分泌性高血圧 佐藤(文)

尿検査 遠藤

二次性･間質性腎炎① 佐藤(壽)

二次性･間質性腎炎②/透析 佐藤(壽)

高血圧/治療 阿部

腎性・腎血管性高血圧 阿部

甲状腺① 尾崎

甲状腺② 尾崎

水電解質代謝/塩酸基平衡 工藤

下垂体後葉 工藤

腎臓リハビリテーション 上月

甲状腺・副甲状腺疾患の治療① 藤盛

甲状腺・副甲状腺疾患の治療② 藤盛

腎臓学総論

• 慢性腎臓病（Chronic Kidney Disease: CKD)

沈黙の殺人者、脳・心・腎連関、社会的意義

• 腎臓の働き

体液の恒常性

• 腎臓の構造と機能

複雑な構造の必然性

• 腎疾患の症候

• 腎疾患の診断の進め方

日本透析医学会（2002年12月31日）

原疾患の年次推移（透析導入者）

0

10

20

30

40

50

60 （％）

患者比率

糖尿病性腎症

慢性糸球体腎炎

腎硬化症

'84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01

３９.１

３１.９

７.９

'02 （年）

透析患者は寿命が短い

慢性糸球体腎炎

嚢胞腎

慢性腎盂腎炎

腎硬化症（高血圧）

糖尿病性腎症

累積生存率

93.6

89.4

85.0

83.9

79.0 75.5

69.8

64.6

47.9

44.8

55.0

53.3

48.6

23.6

23.2

41.7% 40.8%

36.1%

12.6% 11.5%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 (年)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 %

29

65歳

70歳

医療費と受診患者総数：透析は高額医療です

悪性新生物

糖尿病

白内障

高血圧性疾患

虚血性心疾患

脳血管疾患

喘息

十二指腸潰瘍

胃潰瘍及び

透析

（千人） （億円）

（国民衛生の動向

2002）

一人年間500万円

腎臓病の経過

長い期間：自覚症状なし 短い

期間

蛋白尿

血尿

高血圧

→→→→→→→→→→→→→→→→→→→→→→→→ 自覚

症状 →→→→

透

析

（慢性糸球体腎炎では早い時期に治療すると根治出来ることがあります。）

（Iseki K et al. Kidney Int 63:1468-1474, 2003）

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

5

10

15 蛋白尿 ≥3+

蛋白尿 2+

蛋白尿 1+

0 蛋白尿

検診後の期間、年

累積発症率・％

蛋白尿があると透析になりやすい

3-B-1

蛋白尿－

血圧と透析の関係

血圧値による末期腎不全の累積発症率

（Tozawa M, et al: Hypertension 41; 1341-1345, 2003）

男 女

末期腎不全の累積発症率

追跡期間（年）

至適；<120

正常 ；120-130

正常高値；130-140

軽症；140-160

5.0

2.3

ref.

7.0

5.2

2.0

(2.2

-11.5

)

(1.2

-4.4

)

(2.7

-17

.9)

(2.4

-11.7

)

尿蛋白

CCR(ml/min)

相対

危険

度

HR

All-cause mortality （N=1997, 7.8年の追跡）

大迫研究 Ccrと死亡率の関係 –東北版-

(0.5

-9.2

) (Nakayama: Nephrol Dial Transplant, in press)

定義： 下記の１、２のいずれか、又は、

両方が3カ月間以上持続する

１．腎障害の存在が明らか

（１）蛋白尿の存在、または

（２）蛋白尿以外の異常

病理、画像診断、

検査（検尿／血液） 等、

で腎障害の存在が明らか

２．GFR < 60

(ml/min/1.73m2)

（NKF K/DOQI clinical practice guidelines (Am J Kidney Dis 39 (2 suppl 1):S1-S266, 2002

Definition and Classification of CKD: A Position Statement from KDIGO(Kidney Int 67:2089-2100, 2005) 1-B-2

病期 定義

1

2

3

4

5

腎症はあるが、 機能は正常以上

軽度低下

中等度低下

高度低下

腎不全

GFR (ml/min/1.73m2)

≥ 90

60 - 89

30 - 59

15 - 29

< 15 D

T

各ステージにおいて移植患者の場合にはTを、またステージ５においては透析患者にDを付す

K/DOQI−KDIGO ガイドラインによる

慢性腎臓病(CKD)の定義と病期（ステージ）分類

微量アルブミンも心血管死のリスクである

1 10 100 1000

6.0

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

ハザ

ード

比

尿中アルブミン（mg/L） (Hillege HL et al： Circulation 106: 1777-1782, 2002)

PREVEND Study （一般オランダ人 85421例の検討）

1 10 100 1000

心血管死 非心血管死

微量アルブミン尿と顕性蛋白尿の違い

• 全ての糸球体から同じように出ているのではない。

• 一日の糸球体濾過量１５０L、アルブミン濃度4g/dl：一日に濾過された液に含まれていたアルブミン量は6Kg

• 微量アルブミンの定義：30-299mg/日

• 顕性蛋白尿：試験紙で＋、アルブミンが300mg/日以上

• 顕性蛋白尿：多くの糸球体が損傷されている、（進行した腎症、免疫などの機序）

• 微量アルブミン尿：200mgが200万個の糸球体から：1mg/１万個：このような軽微な変化が起こりうるだろうか？ごく一部の糸球体の損傷

直血管束

皮質表在糸球体 傍髄質糸球体

弓状動脈

50 mmHg

アルブミン漏出

細動脈傷害

圧の低下

糸球体高血圧

糸球体傷害

Strain vessel

皮質

髄質外層

外帯

内帯

髄質内層

穿通枝

冠動脈

網脈中心動脈

糸球体障害と穿通枝病変の相関

表在糸球体

傍髄質糸球体

尿アルブミン排泄>5mg/day 尿アルブミン排泄<5mg/day

食塩負荷した12週齢

SHR-SPラット

中大脳動脈 穿通枝

• 進化の過程において、陸上動物の構造と機能は、食塩や食物の摂取が困難でおこる低血圧や飢餓に対応できるように適応した

• まさか、高血圧や糖尿病が生命の脅威になるとは：想定外であった

• 高血圧や糖尿病は生命維持に重要な臓器から傷つける

• 人類も、豊かになったが、その運命は自然の摂理・進化の法則によって規定される

進化の宿命；何故Strain vesselが必要か

慢性腎臓病：まとめ

• 透析導入の原因は第一位糖尿病性腎症、第二位糸球体腎炎、第三位糸球体硬化症

• 糖尿病性腎症と腎硬化症による透析導入は増加しているが、糸球体腎炎によるものは減少している

• CKDは心血管病を起こしやすい

• 高血圧と尿蛋白が腎機能悪化の二大リスク

• 降圧療法と尿蛋白の減少により：腎臓の悪化を押さえる

• 腎臓を護ることが命を守る

• 腎臓を護ることは社会を守る

腎臓の働き

1. 老廃物の排泄

2. 体液の恒常性の維持

3. 内分泌臓器

4. 代謝臓器

多量の濾過（100ml/分、150Ｌ/日）と多量の再吸収（99%）

（尿素窒素、クレアチニン、尿酸、毒素など）

（水、Na、K、Cl、Ca、Pi、Mg、水素イオンなど）

（レニン、エリスロポエチン、ビタミンＤ活性化など）

（糖新生、アミノ酸の産生など）

表在ネフロン

中皮質ネフロン

傍髄質ネフロン

外帯

内帯

髄質外層

皮質

髄質内層

なぜこのような構造をしている？

Gl

直血管束

生命の進化

我々の祖先は海から陸に移り住んだ

循環障害が問題だった

循環調節中枢

亣感神経系

末梢血管

AVP

アルドステロン

アンジオテンシンⅡ

水・Na排泄↓

圧受容体経路

• 進化の過程で陸上の動物は食塩や水の摂取が困難な環境で生命を維持する必要があった

• そこで、体（腎臓）の構造も遺伝子も厳しい環境で生きられるように進化した

腎臓の役割

便

細胞

Ｋ

Ｎa

K 140mEq/L

I C F

24 L

Na 140mEq/L

K 4mEq/L

呼吸・汗 Input = 経口摂取

Output = 尿

許容範囲／日

Na(Cl)

H2O

K

H

Ca

P

0~１00g

0~30Liter

0~500mEq

0~500mEq

0~30,000mg

0~30,000mg

GFR = 140L／日

再吸収 ～99％

ECF

12L

腎臓の役割

• 水分：十分に濃縮、希釈できる（尿浸透圧は50-1500mOsm/kg）

• 塩：尿中に喪失しない

• 老廃物の排泄：十分な濾過を保つ

• 酸塩基を保つ：酸を排泄できる（代謝により常に酸が産生されている）

皮質

外帯（OS）

内帯（IS）

内層（IM）

外層（OM）

低張 尿素

Na+

Na+

H2O

尿素

Na+

K+

尿素

H2O 尿素

K+

尿素 2Cl -

Cl -

ADH

ADH

2Cl- Na

K

H2O

NaCl

H2O

H2O

NaCl

表在ネフロンCCD

X

Ca

尿の濃縮機序

H2O

1. 多量濾過・多量再吸収（必要要素の回収）

2. 希釈（塩分の除去、自由水を作成、水利尿）

3. 濃縮（必要な分だけ水を回収）

尿素

表在ネフロン

中皮質ネフロン

傍髄質ネフロン

外帯

内帯

髄質外層

皮質

髄質内層

直血管 髄質血流の調節

虚血に弱い

皮質血流

９０％以上

髄質血流

１０％未満

•tHLは能動輸送（酸素消費）しない

•mTALは多量の能動輸送

高血糖状態では、腎髄質外層血流が低下する

健常ラット 高血糖ラット

（Ries et al. J. Magn. Reson. Imaging 2003）

BOLD-MRIの検討

心不全における急性腎不全

mTALの壊死

直血管

髄質外層の特徴的病変

Gl

直血管

血管内投与AngⅡによる輸入細動脈内径の変化

100

75

50

25

0

c -12 -11 -10 -9 -8

血管

内径

（%

of

Contr

ol）

AngⅡ （log M）

（n = 6）

表在 傍髄質

c -12 -11 -10 -9 -8

（n ＝ 8） 血管

内径

（%

of

Contr

ol）

100

75

50

25

0

AngⅡ （log M）

（Ito S, et al: Kidney Int 52(Suppl63); S128-S131, 1997)

食塩が少なく

血圧低下

レニンの増加

Ang IIの作用強い

GFR低下

濾過の維持

糸球体大きい

・長い尿細管

Naの完全回収

・血管の近傍

酸素がある

・近位尿細管再吸収増加

血流豊富：酸素がある

食塩摂取少なくても濾過もナトリウムバランスも大丈夫

・Na負荷減少

仕事量（O2消費）減少

虚血から身を守る

多量の濾過と体液量の維持：相反する大命題

酸の排泄

• 何処で作られる（肝臓ではない、肝臓はアンモニアを尿素に変えるところ）

• 原料は

• どんなときに産生が亢進または低下する

アンモニアの産生を必要とする

Proteins

Glutamine

Urine Liver

Urea Blood

2NH4+

2H+

2-Oxoglutarate2-

2HCO3-

ATP

ADP

+

(Halperin ML, et al: Fluid, Electrolyte, and Acid-Base Physiology, Third Edition; 29, 1999)

アンモニア産生と排泄の意義

Thin

descending

limb

Glutamine HCO3 - Renal vein

Na+ NH4 +

NH4 +

Cortex

Medulla

Competes

with K+

NH4 +

Na+ ， Cl-

1

2 3

(Kamel KS, et al: Q J Med 98; 57-68, 2005)

腎髄質におけるアンモニアのリサイクリング

NH4+ NH3 + H+

H+ NH3

NH4 +

MCD 1 2

(Kamel KS, et al: Q J Med 98; 57-68, 2005)

尿のpHはH+の分泌とそれを受ける物質により決まる

＋

H+

NH4+

NH4＋産生の意義

・食事由来H＋はH2SO4から ・H+＋HCO3

- H2CO3 H2O+CO2

・HCO3-の欠乏：補う必要ある

・SO2-や酸は酸性（通常尿）ではH＋と反応しない ので、NH4

＋と一緒に排泄 4

・メタボリックアシドーシスがない時には SO2-（酸）とNH4

＋排泄はマッチする 4

糸球体と傍糸球体装置

（牛木辰男：入門組織学；南光堂；173，1989改変）

AA:輸入細動脈、EA:輸出細動脈、 N:亣感神経末端、G:顆粒細胞、 MD:緻密斑、M:メサンギウム細胞、 B: Bowman嚢、BM:基底膜、F:足突起、 EN:血管内皮細胞、EP:上皮細胞 （足細胞）、BS: Bowman腔

濾過、再吸収および分泌機構

P:物質の血漿中濃度（mg/dl） U:物質の尿中濃度（mg/dl） GFR:糸球体濾過値（ml/分） V:尿量（ml/分）

（標準腎臓病学：医学書院；2002）

RPF=CPAH

211

Renal perfusion pressure （mmHg）

RBF, GFR の自動調節と圧利尿

GFR

RBF

0 40 80 120 160 200 240 280

natriuresis

筋原反応：Myogenic Response

尿細管糸球体フィードバック

Tubuloglomaerular Feedback

自動調節の機序

GB

F(m

l/100gkw

/min

)

Renal Perfusion Pressure

(mmHg)

(Shiplay RE, et al. Am J Physiol, 1951)

RB

F(m

l/100gkw

/min

) GFR

RBF

600

500

400

300

200

100

0

60

50

40

30

20

10

0 40 80 120 160 200 240 280

毛細血管壁における限外濾過を規定する力学的因子

毛細血管内

PGC （45mmHg）

ⅡGC （20～35mmHg）

PＢ （10mmHg）

ⅡＢ≒0 mmHg

糸球体毛細血管壁

Bowman腔内

40

20

0 0.5 1 0 0.5 1

ⅡGC

ⅡGC

⊿P ⊿P

Ａ Ｂ

Ｂ

PUF PUF

length along the glomerular capillary

糸球体毛細血管における圧および膠質浸透圧勾配

糸球体・尿細管機能

• 多量の濾過（150L/日）と多量の再吸収

• 糸球体濾過は血圧や食塩摂取量にかかわらず安定している

• 糸球体濾過は糸球体血圧、糸球体血流量、膠漆浸透圧によって決定される

• GFRの計算式：血清クレアチニン値の逆数、個人におけるクレアチニン排泄量はほぼ一定

腎疾患の症候 -どのようにして発見されるか-

1. 尿の異常

2. 腎機能の異常による症状

3. 検査値の異常

１）量の異常

a. 乏尿: 400ml/日未満：急性腎不全（10mOsm/kg体重の溶質負荷）

b.多尿、2500ml/日以上：慢性腎疾患（乏尿ではない！）

c.夜間多尿：高血圧、慢性腎疾患（最も初期の症状）

２）性状の異常

a.尿蛋白、b.血尿、着色尿、c.尿沈渣

腎疾患の症候 どのようにして発見されるか

1. 尿の異常

2. 腎機能の異常による症状

3. 検査値の異常

1. 高窒素血症と尿毒症：BUN（blood urea nitrogen)やクレアチニン濃度の上昇。高度になると尿毒症：全身倦怠感、悪心・嘔吐・食欲不振、肺水腫・心不全、出血傾向、意識障害

2. 高血圧

3. 浮腫

4. 貧血

5. 電解質異常

6. 酸塩基平衡異常

腎臓学総論

• 慢性腎臓病（Chronic Kidney Disease: CKD)

沈黙の殺人者、脳・心・腎連関、社会的意義

• 腎臓の働き

体液の恒常性

• 腎臓の構造と機能

複雑な構造の必然性

• 腎疾患の症候

• 腎疾患の診断の進め方

腎臓は極めて多くの種類の細胞や組織から構成されており、極めて複雑な構造をしている。さらに、極めて多様な機能を持っていて、一見、理解しがたい臓器である。しかし、腎臓が生命維持のために果たす役割と使命の観点から腎臓を理解しようと考察すると、その構造と機能が理路整然と、そして、精巧・精緻に構築されていることに驚かされる。進化という悠久な時間の流れの中で、これらの一つ一つが偶然出現したものとしては、あまりにも美しく、神の創造とさえ考えたくなる。また、腎臓の構造と機能が破綻した腎疾患においてさえも、腎臓は本来自分に課せられた使命を果たそうとしているように思える。腎臓の病態生理を研究することは、自分の英知を磨きながら一つ一つ謎を解き、神が創造した大きなパズルを一つ一つ埋めていくことであり、知的喜びと満足がある。

腎臓の魅力