耐药 G - 杆菌感染的治疗策略

耐药 G- 杆菌感染的治疗策略Treatment strategy to multidrug-resisitant G - bacteria

宋立强西京医院呼吸与危重症医学科

G- 杆菌病原体的流行病学

2012 年中国 CHINET 细菌耐药性监测

2012年 13所综合性医院、 2所儿童医院全年菌株数剔除同一患者相同部位的重复菌株以及呼吸道、伤口等标本中的凝固酶阴性葡萄球菌后共 72397株。

71.9%

28.1%

革兰阳性菌

革兰阴性菌

革兰阴性菌中以非发酵菌和肠杆菌科细菌为主

大肠埃希菌

克雷伯菌属

肠杆菌属

不动杆菌

铜绿假单胞菌

嗜麦芽窄食单胞菌

0

5

10

15

20

25

3027.2

18.4899999999999

5.82

16.79

13.97

4.14

分离菌占革兰阴性菌比例（

%）

2012年中国 CHINET细菌耐药性监测

1 23

中国 13 家大型教学医院 HAP 流调结果

多中心、前瞻性研究，人选 2008年 8月至 2010年 12月国内 13家大型教学医院呼吸科病房和呼吸科监护病房 (RICU)所有确诊为 HAP的患者。探讨我国 HAP的临床与致病微生物特点，为临床合理治疗提供依据。

刘又宁 ,等 .中华结核与呼吸杂志 .2012,35(10):739-746.

2012CHINET 的耐药率数据

头孢哌酮 / 舒巴

坦

亚胺培南 美罗培南 头孢吡肟 哌拉西林 / 他唑巴

坦

大肠埃希菌 7.6 0.9 1 25 4.8

克雷伯菌属 17 8.9 10.8 20.7 14.1

绿脓杆菌 19.8 29.1 27.1 18.3 17.5

不动杆菌 33 56.8 61.4 59.4 58.3

2012年中国 CHINET细菌耐药性监测

耐药率均超过 40%

肠杆菌科细菌的耐药率逐年上升

2008年 2009年 2010年 2011年 2012年0

5

10

15

20

25

头孢哌酮 /舒巴坦 头孢吡肟 美罗培南厄他培南 亚胺培南

耐药率（

%）

08-12年中国 CHINET细菌耐药性监测

非发酵菌的耐药率逐年上升

2008年 2009年 2010年 2011年0

10

20

30

40

50

60

头孢哌酮 /舒巴坦 亚胺培南 美罗培南头孢吡肟 环丙沙星

耐药率（

%）

2009年1月~2011年12月

病原菌分布及耐药情况西京医院 ICU 中心

病原菌的分布 Distribution of pathogenic bacteria

G-

鲍曼不动杆菌的耐药率Resistance rate (%)

头孢哌酮舒巴坦

美罗培南 亚胺培南 米诺环素0

10

20

30

40

50

60

70

80

42.9

57.6

50.8

44.6

26.7

68.871.6

39.4

47.1

75.7 76

34.2

2009年

2010年

2011年

鲍曼不动杆菌耐药率的变迁Chang of resistance rate (%)

铜绿假单胞菌的耐药率 (%)

头孢他啶

头孢吡肟

头孢哌酮 /舒巴坦

头孢曲松

头孢呋辛

氨苄西林 /舒巴坦

哌拉西林 /他唑巴坦

美罗培南

亚胺培南

阿米卡星

环丙沙星

多粘菌素B

复方新诺明

米诺环素

耐药率

79.84

17.81

65.16

NaN

NaN

NaN

81.88

46.88

57.97

36.41

25.78

1.25

97.5

86.72

10

50

90

Chart Title

Axis Title

肺炎克雷伯菌物的耐药率 (%)

头孢他啶

头孢吡肟

头孢哌酮 /舒巴坦

头孢曲松

头孢呋辛

氨苄西林 /舒巴坦

哌拉西林 /他唑巴坦

美罗培南

亚胺培南

阿米卡星

环丙沙星

多粘菌素B

复方新诺明

米诺环素

耐药率

70.09

30.98

5.77

77.35

78.85

71.15

22.01

0 0 10.04

34.19

0 0 0

5

35

65

Chart Title

Axis Title

碳青霉烯暴露概念的出现

碳青霉烯类抗菌素的历史20 世纪 70 年代，默克公司从牲畜链霉菌 ( Str eptomyces cattleya ) 中发现一类新的 β- 内酰胺类抗生素 —— 硫霉素 ( thienamycins ) ，这是第一个碳青霉烯类抗生素。

其结构特点是 ：青霉烷母核 4 位的 S 由 C 取代，并且在 2 ， 3 位以双键结合。

碳青霉烯类药物暴露后的内涵

既往 90 天内使用过碳青霉烯类药物 ——

结局： 1. 当前使用碳青霉烯有效，实施降阶梯方案

2. 当前碳青霉烯初始治疗无效

亚胺培南美罗培南帕尼培南

Infection Control and Hospital Epidemiology. 2011, vol. 32, no. 9

碳青霉烯类暴露后的临床担心及策略 1

1. 考虑真菌感染：

2. 考虑 G+ 菌感染：

抗菌素 4-7 天仍有持续性或反复性发热 中性粒细胞减少总时间预期 >7 天

给予经验性治疗，未发现该菌证据时 2 天后停药

院内的二重感染

临床流行病学特征：

1. 肠杆菌科细菌感染减少，但耐药率增加2. 非发酵菌感染明显增加，特别是碳青霉烯耐药

碳青霉烯类暴露后的临床担心及策略 2

筛选出多重耐药 G- 杆菌的院内感染

治疗？

碳青霉烯耐药的因素、危害及对策

提 纲

耐药鲍曼不动杆菌感染的危害

耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗

G- 杆菌感染治疗的选择策略

碳青霉烯类暴露是 G- 杆菌耐药的危险因素

碳青霉烯暴露对患者个体生态影响

影响患者与菌群的平衡的破坏肠道菌群口咽部菌群阴道菌群皮肤菌群

Lancet Infectious Diseases 2001; 1: 101–114

碳青霉烯暴露是耐药菌 (ARB) 感染危险因素

多因素分析发现四种因素导致耐药菌增加， 其中碳青霉烯是唯一的抗菌药因素

碳青霉烯类使用与 MDR-AB 的相关性

研究 1：病例 -对照研究发现 : 发生MDR不动杆菌感染的患者 100%使用过碳青霉烯类 ,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异 (P<0.001)

研究 2：病例 -对照研究发现 :

结论 :碳青霉烯类药物是导致MDR-AB产生的危险因素

Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.

使用过组(n=30)

对照组 (n=31)

OR P值

19 3 16.12 <0.001

碳青霉烯类暴露显著增加 CRAB 的风险

多变量分析：既往应用碳青霉烯类抗生素显著增加耐碳青霉烯类不动杆菌（ CRAB）感染风险（ OR=14.8，P=0.002)，而既往使用头孢菌素类与 CRAB感染没有显著相关性（ OR=1.85， P=0.27）

Kim YJ. J Korean Med Sci. 2012 May;27(5):471-5.

头孢菌素类 碳青霉烯类0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1.85

14.8

OR

既往应用抗生素发生 CRAB 的风险比（OR）

P=0.27

P=0.002

CRAB 分离前抗生素使用情况的回顾分析

C. G. Prates, et al. Epidemiol. Infect. 2010.

72.8％ CRAB 感染患者确诊的前 30 天内使用了碳青霉烯

72.8%

碳青霉烯筛选或诱导 MDR嗜麦芽菌

Risk Factors for Infections With Multidrug-Resistant Stenotrophomonas maltophilia in Patients With Cancer. CANCER 。 2007； 109（ 12）： 2615-22

碳青霉烯是肠道 CRPA定植危险因素

DMID 66 (2010) 1–6.

“碳青霉烯使用” , 既是患者肠道铜绿定植的危险因子， 也是碳青霉烯耐药铜绿定植的危险因子。

123

45

1

2

限制碳青霉烯使用能降低 CRPA 发生医院间比较， P=0.04

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, May 2009. 1983–1986.

年代

限制

不限制

用药量

CR

PA

分离

率

限制

不限制

结论： 使用对“机体的定植抗力”影响小的抗菌药物，能够降低耐药菌出现和在患者间的播散，以及耐药基因在微生物间播散的风险

Lancet Infectious Diseases 2001; 1: 101–114

广谱的强力抗生素能促进病原体的耐药及定植

不动杆菌耐药机制 1

Munoz LS, Robert AW. N Engl J Med. 2008;358:1271-81.

1 、药物到达作用靶位量的减少：（ 1）外膜孔蛋白通透性的下降；（ 2）外排泵的过度表达。

膜

①

②

不动杆菌耐药机制 2

Munoz LS, Robert AW. N Engl J Med. 2008;358:1271-81.

2 、药物作用靶位改变：拓扑异构酶（ gyrA 、 parC）基因突变导致的喹诺酮类药物耐药；armA等 16S rRNA甲基化酶导致所有氨基糖苷类抗生素耐药；

靶

不动杆菌耐药机制 3

Munoz LS, Robert AW. N Engl J Med. 2008;358:1271-81.

3 、产生抗菌药物灭活酶：①β 内酰胺酶；②氨基糖苷类修饰酶：

酶

提 纲

耐药鲍曼不动杆菌感染的危害

耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗

G- 杆菌感染治疗的选择策略

碳青霉烯类暴露是 G- 杆菌耐药的危险因素

耐药性逐年增加（ CHINET）

31.5 30.935.3

48.1

55.2 57.1

26.420.1

5.3

14.7

23.8

30.7

0

10

20

30

40

50

60

70

2005 2006 2007 2008 2009 2010

Imipenem

CPZ/SUL%

year

—— CRAB 是 21 世纪的耐药哨兵事件，是 21 世纪的MRSA

AB可导致人体各部位感染Infection in different organs

王睿等 . 临床抗感染药物治疗学 .人民卫生出版社 .2006版

脑膜炎

呼吸道感染

败血症

腹膜炎

泌尿系感染

HAP/VAP

内源性、外源性 发热、咳嗽、胸痛、 气急及血痰等表现 影像呈支气管肺炎， 偶有肺脓肿及胸膜炎

呼吸道是不动杆菌主要感染部位2009 年 CHINET 耐药监测显示， 80.6% 鲍曼不动杆菌来自呼吸道标本

百分比

(%)

N=4163株

张小江等 . 中国感染与化疗杂 .2010;10(6):441-446

临床病例 - 肺部影像学

不动杆菌感染显著延长住院时间

不动杆菌感染患者住院时间延长 2倍

平均住

院时

间(

天)

P<0.001

• 对 1992 年 1 月 -12 月 33例鲍曼不动杆菌患者及配对的 33例对照组患者的回顾性研究

(n=33) (n=33)

Weingarten CM et al.Pharmacotherapy 1999;19:1080-1085

多重耐药鲍曼不动杆菌的病死率高

1.Dent et al. R Multidrug resistant Acinetobacter baumannii: a descriptive study in a city hospital.BMC Infectious Diseases .2010;10:1962.王睿等 . 临床抗感染药物治疗学 .人民卫生出版社 .2006版

22.6%

53.8%

病死

率

院内感染患者 ICU 感染患者

提 纲

耐药鲍曼不动杆菌感染的危害

耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗

G- 杆菌感染治疗的选择策略

碳青霉烯类暴露是 G- 杆菌耐药的危险因素

病原学诊断Etiologic diagnosis

“ 鲍曼不动杆菌群 ” 和其他不动杆菌

• 1． 醋酸钙不动杆菌：生化表型与鲍曼不动杆菌非常接近，可用 ARDRA 方法加

以鉴别，详见鉴定方法部分。

• 2．溶血不动杆菌：在血平板上可产生 β溶血，另外也可以使用 API 20 NE 生化试

纸条加以鉴别。2011 年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案

个人简历感染与定植Infection or colonization

存在易发感染的宿主因素； 与肺炎相符合的临床特点：

（症状、体征、血常规、肺部影像学） 多次痰培养提示单纯 AB 生长，并且数量级 提示

临床意义； 正在接受抗生素治疗好转后，复又加重，在时间

上与不动杆菌的出现相符合。

MDR-XDR-PDR

MDRMulti Drug Resistant多重耐药（MDR）

XDRExtensively Drug Resistant广泛耐药（ XDR）

PDRPan Drug Resistant全耐药（ PDR）

XDR

PDR

MDR

≥3 类抗菌药物耐药

仅 1-2 种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）

全耐药（包括多粘菌素和替加环素）

Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122

抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素含有 β 内酰胺酶抑制剂的复合制剂

氟喹诺酮类抗菌药物氨基糖苷类抗生素

治疗原则Therapeutic Principle

1. 根据药敏试验结果，选用抗菌药物：由于耐药率达 50％或以上，故应根据药敏结果选用敏感药物

2. 联合用药，尤其是泛耐药 (PDR) 或广泛耐药 (XDR) 菌株感染

3. 通常需使用较大剂量4. 常需较长时间的疗程5. 肝肾功能异常及老年人，抗菌药物的剂量应适 当调整

2011 年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案

常用抗菌药物特点Characteristics of common antibacterials

药物种类 药物特点1. 舒巴坦及含舒巴 坦的 β 内酰胺酶 抑制剂合剂

•

？2. 碳青霉烯类

3.氨基糖苷类

4. 多粘菌素类

5.替加环素

6.米诺环素

2011 年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案

药物种类 药物特点1. 舒巴坦及含舒巴 坦的 β 内酰胺酶 抑制剂合剂

2. 碳青霉烯类

3.氨基糖苷类

4. 多粘菌素类

5.替加环素

6.米诺环素

2011 年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案

舒巴坦（ 4~8g/d）及舒巴坦合 剂对不动杆菌属具良好的抗菌活 性；

目前国内多使用头孢哌酮 / 舒 巴坦：常用剂量为 3.0g（头孢 哌酮 2.0g＋舒巴坦 1.0g） q8h或 q6h ，静脉滴注。

常用抗菌药物特点Characteristics of common antibacterials

舒巴坦对不动杆菌有直接抗菌活性

体外研究显示，舒巴坦对耐头孢哌酮不动杆菌具有很好的抗菌活性

抑菌

率(%

)

舒巴坦浓度 (μg/ml)

FASS RJ et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1990;34(11):2256-2259

• 舒巴坦对 69株头孢哌酮耐药不动杆菌的体外研究

N=69株

头孢哌酮 / 舒巴坦对 XDR.AB引起的下呼吸道感染疗效显著

• 对 2004 年 2 月至 2005 年 3 月间泛耐药鲍曼不动杆菌 (XDR-Ab) 肺部感染的回顾性总结分析• 对照组应用药物为亚胺培南 8例，哌拉西林 /三唑巴坦 1例，氨苄西林 / 舒巴坦 2例，亚胺培南联合阿米卡星 1例，头孢

他啶联合阿米卡星 1例、头孢吡肟联合阿米卡星 1例，头孢吡肟联合左氧氟沙星 1例，头孢哌酮 / 舒巴坦联合左氧氟沙星1例

石岩等 . 中国感染与化疗杂志 .2007;7(1):34-37

百分比

(%)

药物种类 药物特点1. 舒巴坦及含舒巴 坦的 β 内酰胺酶 抑制剂合剂

2. 碳青霉烯类

3.氨基糖苷类

4. 多粘菌素类

5.替加环素

6.米诺环素

2011 年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案

国内目前无米诺环素针剂，可使用 口服片剂（首剂 200mg ，此后 100mg,q12h ）；

多西环素针剂（ 100mg,q12h）。

常用抗菌药物特点Characteristics of common antibacterials

②多重耐药(MDR)

根据药敏选择敏感的 β 内酰胺类 ①非耐药

2011 年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案

抗菌药物的选择Choice of antibacterials

根据药敏选用头孢哌酮 / 舒巴坦、碳青霉烯类

可联用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类

两药或三药联合 ②泛耐药XDR

2011 年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案

• 两种抗菌药物联合

• 三种抗菌药物联合

舒巴坦或含舒巴坦合剂【为基础】 ＋米诺环素 / 多西环素 / 多粘菌素 /替加环素 /氨基糖苷类 / 碳青霉烯类

舒巴坦或含舒巴坦合剂＋多西环素＋碳青霉烯类

个人简历呼吸道感染的疗程Period of treatment

目前对于鲍曼不动杆菌 HAP 或 VAP 治疗疗程缺乏明

确的规范，应重点参考临床病情的改善、而非细菌 学的清除。

有学者推荐疗程不小于 2周。

提 纲

耐药鲍曼不动杆菌感染的危害

耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗

G- 杆菌感染治疗的选择策略

碳青霉烯类暴露是 G- 杆菌耐药的危险因素

早期经验性治疗需考虑的问题

针对什么病人？危重程度重要脏器功能

针对什么病原体？感染部位获得感染环境患者自身高危因素既往用药历史，尤其是最近 3 个月

选什么抗生素？58

病原菌判断为 G- 杆菌

肠杆菌科 非发酵菌

ESBLs(-)、AmpC(-)

ESBLs(+)

AmpC(+)

碳青霉烯耐药

三代头孢

碳青霉烯、酶抑制剂合剂

碳青霉烯、四代头孢

药敏选择或联合

铜绿假单胞菌

不动杆菌

嗜麦芽

>27%

>55%

天然耐药

碳青霉烯耐药率

ESBLs(超广谱 β -内酰胺酶 )、 AmpC(AmpCβ内酰胺酶 )

耐药率4.4%-6.3%

耐药率44.2%-45.1%

2012年中国 CHINET细菌耐药性监测

以酶抑制剂复合制剂为基础的联合、足量、长程

CRPA 、 CRAB、 CRE 、 SM

碳青霉烯耐药 G- 杆菌的感染

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