View
36
Download
6
Category
Preview:
DESCRIPTION
-
Citation preview
1
PROIZVODNJA PARENTERALNIH PRIPRAVAKA
PRIPREME PARENTERALNIH OTOPINA
Pranje, sušenje, sterilizacija, hlađenje ambalažeOtapanje supstancija u vodi za injekcije ili otapalu (pH), miješanje → izrada sterilnih, apirogenih otopina (procesna kontrola)Filtracijačestice > 2 μm0,2 μm bakteriološka filtracija
Punjenje u ampule i boceNešto više od deklariranog volumenaAseptički prostor najviše čistoće (ako nema sterilizacije finalnog oblika)
automatsko punjenje (inertni plin)
PRIPREME PARENTERALNIH OTOPINA
Zataljivanje ampula ili zatvaranje bocaSterilizacija
Kada god je mogućeValidirani postupci
Ispitivanja (bistrina, sterilnost, apirogenost)
Signiranje i opremanje
Parenteralni pripravci 3 stupnja rizičnosti moguće kontaminacije
Niskog, srednjeg i visokog rizika
INJEKCIJE - EMULZIJE
Masna fazaBiljna ulja
SojinoSuncokretovoPamučnih sjemenki
Polusintetska ulja i esteriTrioleinMigliolEtiloleat
Stabilnost - oksidacijski i hidrolitički procesi za vrijeme proizvodnje
Antioksidansi (tokoferol)
2
INJEKCIJE - EMULZIJE
Vodena fazaVoda za injekcijeSorbitol, glicerol (tonicitet)
EmulgatoriPrirodni – hemolitička aktivnostFosfolipidi
Lecitin (soja, jaja)Fosfatidil kolinFosfatidil etanolamin
INJEKCIJE - EMULZIJE
Veličina čestica unutarnje faze 1-5 μm
Mala razlika gustoća ulja i vode
Stabilna termičkim metodama sterilizacije (koalescencija)
Ograničen izbor emulgatora (toksičnost), stabilizatora (zaštita uljne faze – oksidacija)
INJEKCIJE - EMULZIJE
Kritične faze izrade emulzija
Kemijska i fizička stabilnost
Veličina čestica unutarnje faze (embolija)
Pirogeni
Interakcija ulje-plastični spremnik
PRIPREMA EMULZIJA ZA PARENTERALNU PRIMJENU
3
INJEKCIJE - SUSPENZIJE
Udio čvrste faze 0,5-5 %, rjeđe i do 30 %
Viskoznost – određena udjelom čvrste faze i otapalom (prolaz kroz iglu za injekcije)
Veličina čestica – uska distribucija veličina
Sedimentacija – predvidljive brzine (veličina čestica)
INJEKCIJE - SUSPENZIJE
Rast kristala uskladištenjem (ujednačenost veličine čestica)Dodatak površinski aktivnih tvari, stabilizacija suspenzija
polisorbati, lecitin, pluronic
Dodatak zaštitnih koloidapovećavaju učinak tenzida, nema aglomeracije čestica (natrij-karboksimetil celuloza, PVP, MC)
Peptizatori – reguliraju naboj na površini –odbijanje čestica
elektroliti, Na-citrat
PRIPREMA INJEKCIJA SUSPENZIJAPRIPREMA PRAŠAKA METODOM SUŠENJA RASPRŠIVANJEM
4
SHEMA UREĐAJA ZA SUŠENJE RASPRŠIVANJEM LIOFILIZACIJA (freeze drying)
Smrzavanje sterilne vodene otopine ili disperzije na temperaturi ispod eutektičke točke
Evakuacija zraka iz komore (vakuum)
Sublimacija
Blago zagrijavanje - uklanjanje adsorbirane vode (eutektička točka)
LIOFILIZACIJA
Pomoćne tvari:5-25 % Na i K fosfati, limunska kiselina, dekstroza, manitol, dekstran
POSTUPAKOtapanje lijekaAseptička filtracija u sterilne spremnikeSušenje smrzavanjem
SHEMATSKI PRIKAZ LIOFILIZATORA
5
PRIPREMA PRAŠAKA LIOFILIZACIJOM
PRIPREMA PRAŠAKA KRISTALIZACIJOM
AUTOMATSKO PUNJENJE INJEKCIJA
Mali volumeni tekućina, najčešće niske viskoznosti – kroz otvor igle
Emulzije, suspenzije – punjenje pod tlakomveći otvori ampula i bočicazagrijani sustav (viskoznost)
miješanje sustava za vrijeme pripreme (homogenost)
AUTOMATSKO PUNJENJE INJEKCIJA
Veliki volumeni otopina (do 1 l) preciznost manjapunjenje gravitacijom (sporo)tlakom (poluautomatskom –tekućina pod tlakom) vakuumom (brzo)
Krutinetečenje prašaka, veliki otvor bočice vaganje (spori postupak)podjela doza određenim volumenima – željena masa
6
ZATVARANJE AMBALAŽE
U aseptičkim uvjetima
Zataljivanje ampula (taljenje stakla)
Zatvaranje bočica i boca – gumeni zatvarač –vakuum, aluminijske kapice – zadržavaju čep
ISPITIVANJE INJEKCIJA
Zataljivost ampulaNegativni tlak (27 mm Hg), otopina boje 0,5-1% metilensko plaviloAutoklaviranje u otopini boje, detektirane kapilare od 15 μmBočice, gumeni čep, zatvaranje dok je sadržaj zagrijan, kontrakcija hlađenjem, vakuum u bočici
ISPITIVANJE MEHANIČKIH ONEČIŠĆENJA
BistrinaVizualno promatranje (čvrste čestice, fragmenti čepa, čestice stakla)Dobro svjetlo, tamna podloga, okretanje spremnikainstrumentalne metode (light scatering)
Strane pokretne neotopljene česticeKomora za promatranje
Crna ploča (okomito postavljena)Bijela ploča (okomito postavljena)Prikladan izvor svjetlosti 2000-3750 luksa (više vrijednosti za obojeno staklo i plastiku)
PostupakSpremnik bez naljepniceOkretanje spremnikaPromatranje po 5 sekundi ispred bijele te crne ploče
KONTROLA KVALITETE
Integritet spremnikaBistrina → 50 μm – ljudsko okoBoja Volumen Kvantitativni sastavIspitivanje sterilnosti
Direktna inokulacijaMembranska filtracija
Pirogeni i enotoksiniKunići → pirogeni kvalitativni testLAL test → bakterijski endotoksini
7
PROIZVODNJA PARENTERALNIH OTOPINA (PRIPRAVAKA)
aseptička priprema iz sterilnog materijala u sterilizirane spremnikeaseptički prostor - definirani broj čestica i m.o.Izvori kontaminacije
atmosfera - čestice prašine 0,1-1 μmljudi - patogene bakterijesirovine - saprofitne i patogene (prirodne)vodaoprema
ZONE U PROIZVODNJI
crna ili “prljava” zona nema kontrole m.o. i čestica, na periferijiproizvodnje, skladišta, hodnici
siva zona ili “polučista” zonavisoki standardi - smanjena kontaminacija
bijela ili “čista” zonaklasa A/100 (aseptički) ili C/10 000
Laminar flow → prostor ili jedinicekretanje ljudi i sirovina:
crna → siva → bijela
air lock, tlak
PROIZVODNA PARENTERALNIH OTOPINA
Proizvodni prostor – čiste sobeHEPA filtri → laminar flow uređaji
Testiranje HEPA filtera → monodisperzni aerosol dioktilftalat (DOP) – čestice 0,3 μm → uvođenje DOP aerosola u filtar → određivanje koncentracije aerosola prije i poslije filtracije
temperatura - termostatska kontrola 20o ± 2oCvlaga (< 50 %)
9
UVJETI PROIZVODNOG PROSTORA
Filtrirani zrak - definiran brojem izmjena zraka na sat (20)predfiltracija - veće čestice zaštita glavnog filtera - 99% čestica < 5 μmfinalna filtracija HEPA filtri celuloza, staklena vuna → 99,99% čestica < 1 μm
Klase zrakaKlasa 100 – američki standardKlasa 5 – ISO standardKlasa A, B – Eu standard
STANDARDI ČISTOG PROSTORA
350 0002300
0
10 000300 000200030
20.5510
35000
10030000
10.55
broj čestica/m3
klasabrojčestica/m3
klasaVeličinačestica (μm)
US standardBritanski standard
→ definirani max. broja čestica u volumenu zraka
10
ČISTE SOBE
Klasa A i klasa 100Zona visokog rizikaZona punjenjaOtvorene ampule i boceZatvaranje ampula i boca
Klasa BAseptički postupak i punjenje
Klasa C i D, klasa 10000Manje kritične etape proizvodnje sterilnog produkta
ODREĐIVANJE UVJETA U ČISTIM SOBAMA
Brojanje česticaRazlike tlakova – između sterilnog prostora više i niže klaseTemperaturaRelativna vlagaBrzina strujanja zrakaIzmjena zraka kroz sat
PROIZVODNI PROSTOR
Smještaj proizvodnog prostoraadekvatno smješten prostor
Sterilni zrakPozitivni tlakZidovi, podovi→ glatke površine, sintetski elastomer (PVC) - lako
perivi, instalacije unutar
Namještaj (minimalno, glatke površine, čelik)Higijena osoblja - zaštitna odjećaČišćenje i dezinfekcija površinaEdukacija Dobra dokumentacija
11
METODE ISPITIVANJA PROSTORA
Ispitivanje kvalitete zrakaPetrijeve zdjelice (agar) → izlaganje 30 min. →inkubacija 48 h pri 32 oC → brojanje kolonija
Određivanje mikrobiološke kontaminacije na površinama
Test sterilnostiRadne površine, rukavice
12
PRINCIP RADA BROJAČA ČESTICA U ZRAKU
Određivanje broja čestica u zrakuElektronički uređaji
OSIGURANJE KVALITETE – QUALITY ASSURANCE - QA
Zbir svih postupaka koji osiguravaju kvalitetan pripravak (lijek)QA osigurava da parenteralni pripravak
Sadrži odgovarajuće komponente u točnim omjerimaPravilno proizveden pripravak prema definiranim, validiranim postupcimaDefinirane i prihvatljive čistoćeKonfekcioniran u prihvatljiv spremnikKorektno označen – primarno i sekundarno pakiranjeKorektno čuvan u roku valjanosti
Osiguranje kvalitete uključujeGMP/DPP – dobra proizvođačka praksaQC – kontrolu kvalitete gotovog lijeka
GMP – osigurava jednoličnu kvalitetu različitih serija proizvodenog lijeka
Svi proizvodni procesi su jasno definirani i osiguravaju željenu kvalitetu kroz:
Educirane radnikeAdekvatni proizvodni prostorOdgovarajuća opremaKvalitetan ishodan materijal, ambalažaValidirane metode i postupke (medoda, materijala, opreme, ljudi)Odgovarajuće čuvanje i transport
DokumentacijaPisani protokoli i procedureSOP (standardni operacijski postupci) → osiguranje kvalitete
QC – kontrola kvalitete gotovog lijekaIspitivanje ishodnog materijala – lijek, pomoćne tvariPakirnog materijalaIntermedijere proizvodnjeBulk pripravakGotov lijek
Recommended