10.00-11.00 Tsimihodimos

Παρουσίαση περιστατικού

Ασθενής υψηλού κινδύνου, 45 ετών με υπερχοληστερολαιμία και δυσανεξία στις

στατίνες

Βασίλης Τσιμιχόδημος, Παθολόγος

Άνδρας 45 ετών προσέρχεται στο Ε.Ι Λιπιδίων λόγω εμφάνισης δυσανεξίας στη λήψη στατίνης.

Προ 2μήνου σε τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο:

Ολική χοληστερόλη: 228 mg/dl Τριγλυκερίδια: 140 mg/dl HDL-χοληστερόλη: 30 mg/dl

LDL-χοληστερόλη: 170 mg/dl

Ατομικό αναμνηστικό:

Βαρύς καπνιστής (50 packyears) Αρτηριακή υπέρταση γνωστή από 7ετίας υπό αγωγή

Οικογενειακό ιστορικό:

Πατέρας ΟΕΜ σε ηλικία 50 ετών

ΟΙ ΠΙΟ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΟΥ ΤΡΟΠΟΠΟΙΟΥΝ ΤΟ ΣΤΟΧΟ ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

ΗΛΙΚΙΑ (άνδρες>45 έτη, γυναίκες>55 έτη)

ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΠΡΩΙΜΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ

ΚΑΠΝΙΣΜΑ

ΥΠΕΡΤΑΣΗ

HDL CHOL<40mg/dl

ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

>2 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

ΕΝΑΡΞΗ ΑΓΩΓΗΣ OΤΑΝ: LDL CHOL >130mg/dlΣΤΟΧΟΣ ΑΓΩΓΗΣ: LDL CHOL <130mg/dl

ΣΤΑΤΙΝΗ ΓΙΑ ΜΕΙΩΣΗ LDL CHOL κατά 30-40% NCEP guidelines, 2004

Αρχική τιμή LDL-C: 170 mg/dl

Επιδιωκόμενη τιμή LDL-C: < 130 mg/dl

- 25%

Ο αγροτικός ιατρός της περιοχής συνταγογράφησε σιμβαστατίνη 20

mg/ημέρα και συνέστησε επανέλεγχο σε 1 μήνα

Statin Efficacy: LDL-C Reduction

*Simvastatin 80 mg not available at time of study. **Significantly greater than mg-equivalent doses of comparative agents (P <.01). †Significantly less than atorvastatin 10 mg (P <.02). ‡Significantly less than atorvastatin 20 mg (P <.01).

Jones P, et al, for the CURVES Investigators. Am J Cardiol. 1998;81:582-587.

Atorvastatin

Simvastatin*

Pravastatin

Lovastatin

Fluvastatin

0 -60-50-40-30-20-10

10 mg (n = 73)20 mg (n = 51)40 mg (n = 61)

10 mg (n = 70)20 mg (n = 49)40 mg (n = 61)

10 mg (n = 14)20 mg (n = 41)40 mg (n = 25)

20 mg (n = 16)40 mg (n = 16)

40 mg (n = 12)20 mg (n = 12)

-38%**-46%**

-51%**

-28%†

-35%‡

-41%‡

-19%†

-24%†

-34%‡

-29%†

-31%†‡

-17%†

-23%†‡

80 mg (n = 10) -54%

80 mg (n = 11) -48%

% LDL-C reduction

CK: 660 IU/lCK-MB: 23 IU/lAST (SGOT): 74 IU/lALT (SGPT): 43 IU/lALP: 70 IU/lΓ. Ούρων: Hb (-)

15 ημέρες αργότερα ο ασθενής επανήλθε λόγω έντονων μυαλγιών στα άνω και κάτω άκρα που δεν σχετίζονταν με την προσπάθεια.

Ο ασθενής ήταν απύρετος και αρνούνταν τη λήψη άλλου φαρμάκου πλην της στατίνης και του αντιυπερτασικού του, καθώς και το ενδεχόμενο έντονης μυικής άσκησης.

Ο θεράπων συνέστησε διακοπή του φαρμάκου και επανέλεγχο σε 2 εβδομάδες.

AST (SGOT): 33 IU/lCK: 90 IU/l

2 εβδομάδες αργότερα…

Πλήρης ύφεση των συμπτωμάτων Επανέναρξη σιμβαστατίνης σε δόση 5 mg ημερησίως

Επανεμφάνιση μυαλγιών

Οριστική διακοπή της στατίνης και παραπομπή στο ΠΓΝΙ

CK: 480 IU/lAST (SGOT): 58 IU/l

5 ημέρες αργότερα…

Blood Enzymes(x upper limit of normal)

Simvastatin(10,269)

Placebo(10,267)

Muscle: CK 4–10 x ULN 19 (0.09%) 13 (0.05%)

CK >10 x ULN 11 (0.11%) 6 (0.06%)

Myopathy* 10 (0.10%) 4 (0.04%)

Simvastatin 40 mg Daily: Safety Monitoring

* Muscle symptoms with CK >10 x ULN

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

Sathasivam, S. et al. BMJ 2008;337:a2286

Είναι χρήσιμο σε αυτούς τους ασθενείς να αποκλείεται ο υποθυρεοειδισμός που είναι συχνό αίτιο αύξησης της CK

Άλλα αίτια αύξησης μυϊκών ενζύμων: μυϊκή κόπωση, Κ+, αλκοολισμός, λοίμωξη, φάρμακα

Eπι εμμονής των συμπτωμάτων αποκλεισμός πρωτοπαθούς μυικού νοσήματος

TSH: 2.5 mU/l

Ο ασθενής έκρινε ότι δεν μπορούσε να ανεχθεί τα συμπτώματα

ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL CHOL

Μείωση LDL CHOLΜείωση ζωϊκών λιπών 8-10% (<7% των θερμίδων)

Μείωση διαιτητικής πρόσληψης 3-5%χοληστερόλης (<200mg/ημέρα)

Πρόσληψη τροφών πλούσιων 3-5%σε φυτικές ίνες (5-10g/ημέρα)

Μείωση σωματικού βάρους 5-8%(κατά 4.5kg)

Πρόσληψη φυτικών στερολών / στανολών6-10%(2g/ημέρα)

ΣΥΝΟΛΟ 25-30%

EFFECTS OF A DIETARY PORTFOLIO OF CHOLESTEROL-LOWERING FOODS vs

LOVASTATIN ON SERUM LIPIDS AND C-REACTIVE PROTEIN

LOVA (20mg/day) Dietary portfolio(n=14) group (n=16)*

LDL CHOL-30.9% (P<0.001) -28.6% (P<0.001)

hs CRP -33.3% (P=0002) -28.2% (P=0.02)

JAMA 2003;290: 502-510* including a diet high in plant sterols

Series10

5

10

15

20

25

30ΕΠ

ΙΠΤΩ

ΣΗ Μ

ΥΟΠ

ΑΘΕΙ

ΑΣ

(%)

SIMVASTATIN ATORVASTATIN PRAVASTATIN FLUVASTATIN XL

THE PRIMO STUDY

Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005

ROSUVA 5 ή 10 mg(n=61)

LDL CHOL κατά

42%98% ανοχή

Clin Ther 2006;28:933-42

ROSUVA 5 ή 10 mg 2 φορές/εβδομάδα

(n=40)

LDL CHOL κατά 26% TGs κατά 14%

80% ανοχήAm J Cardiol 2008;101:1747-8

ROSUVA 2.5-20 mg 1 φορά/εβδομάδα

(n=50)

LDL CHOL κατά 23% TGs κατά 12%

HDL-C κατά 5% 74% ανοχή

Am J Cardiol 2009;103:393-4

Lymph Enterocyte Intestinal

Lumen

Cholesterol Absorption

Cholesterol

NPC1L1

CholesterylEster ABCG5/G8

ACAT

Ezetimibe

Monotherapy Combination therapy 

Total Cholesterol - 15.1 - 22.7Triglycerides - 4.4 - 10.3HDL-C - 5.8 - 7.6LDL-C - 18.6 - 28.5Apolipoprotein AI - 0.8 - 0.7Apolipoprotein B - 11.1 - 23.2

< 0.01

< 0.05NS

< 0.01NSNS

p

Effect of ezetimibe on lipids and lipoproteins (%)

Kalogirou M, et al. Arch Med Sci 2007

Ezetimibe 10 mg(n=25)

LDL CHOL κατά 20% LDL CHOL/HDL CHOL

100% ανοχή

Curr Med Res Opin 2007;23:2183-92

EZETIMIBE (10 mg)+

ATORVA 10 mg 2 φορές/εβδομάδα(n=56)

LDL CHOL κατά 37%90% ανοχή

Athyros V et al. Am J Cardiol 2008;101:483-5

Bile Acid Resins: Mechanism of Action

Net Effect - LDL-C

Gall Bladder

­ LDL Receptors

­ VLDL and LDL removal

­­ Cholesterol 7- hydroxylase

­ Conversion of cholesterol to BA

­ BA Secretion

Liver

­ BA Excretion

Terminal Ileum

Bile Acid

Enterohepatic Recirculation

Reabsorption of bile acids

COLESEVELAM

0 1

-1

5

-9

-4

3

9

-12

-6

4 5

-15

-7

3

10

-18

-10

3

9

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

LDL-C Total-C HDL-C TG

Placebo (n=88) Colesevelam 2,3 g/d (n=99) Colesevelam 3,0 g/d (n=91)Colesevelam 3,8 g/d (n=95) Colesevelam 4,5 g/d (n=94)

(494 patients with 130 LDL-C 220 mg/dL; 24 weeks)

% change in lipid parameters

Mea

n 1 c

hang

e fr

om

base

line

(%)

Insull et al. Mayo Clin Proc 2001; 76: 971-982

* p < 0.001 vs baseline; † p < 0.05 vs baseline

**

†

**

*

***

† † †

1Median for TG and HDL-C

COLESEVELAM (1.875 g X 2)+

EZETIMIBE (10 mg)

LDL CHOL κατά 42.2% non HDL CHOL κατά 37.1%

Το 50% LDL CHOL <100 mg/dL

Endocrin Pract 2007;13:11-6

Nicotinic Acid – Mechanism of Action

Liver CirculationHDL

Serum VLDL results in reduced lipolysis to LDL

Serum LDL

VLDL

Decreases hepatic production of VLDL and of apo B

VLDL secretion

Apo B

Hepatocyte

Systemic Circulation

Mobilization of FFA

TG synthesis

VLDL

LDL

Linear Dose-Response of Lipid Effects of ER Niacin

Lp(a) = lipoprotein (a)aGreater-than-recommended daily doses Goldberg AC. Am J Cardiol. 1998;82:35U-38U.

-9 -14

-22 -21-17

293026

2215

10

-28-35

-44-39

-11-5

-26

-3

-12

-30-24

-20

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30 HDL-C

LDL-CLp(a)

TG

500 1000 1500 2000 2500a 3000a

Cha

nge

From

Bas

elin

e, %

Dose of ER-Niacin, mg

Lipid / Flushing Study:Υπολιπιδαιμική Αποτελεσματικότητα

(εβδ. 12–24)

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

HDL-C

*

LDL-C TG

3.6

–21.2 –21.7

*

–0.5

–18.1 –18.9

*

–1.2

19.8 18.8

Μετ

αβολ

ή απ

ό τα

Αρχ

ικά

Επίπ

εδα

(%)

Placebo (n = 257)Νιασίνη(ER) (n = 434)Νιασίνη(ER)/Λαροπιπράντη (n = 696)

* P < 0,001 έναντι placebo

Συμπεράσματα

Δυσανεξία στις στατίνες: σπάνια αλλά υπαρκτή

Συχνά επιβάλλεται διακοπή του φαρμάκουΑντιμετώπιση:

Αποτελεσματικότητα ;

• Υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές• Μικρές δόσεις ροσουβαστατίνης, φλουβαστατίνη / εβδομαδιαία σχήματα στατινών• Εζετιμίμπη• Κολεσεβελάμη• Νιασίνη/Λαροπιπράντη