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Complemento: Historia
Descubierto en 1894 por Bordet
Presenta una actividad lítica en suero fresco
Su actividad lítica se destruye cuando se calienta a 56C por 30 min
Funciones del complemento
• Benéficas al huesped:– opsonizacion para amplificar la fagocitosis– Atracción y activación de fagocitos– Lisis de bacterias y células infectadas– Regulación de la respuesta por anticuerpos– Aclaramiento (eliminación) de compuestos
inmunes– Aclaramiento de células apoptóticas
• Nocivas al huesped:– Inflammacion, anafilaxis
Proteinas del sistema complemento (nomenclatura)
• C1(qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9
• factores B, D, H e I, properdina (P)
• Lectina enlazante de manosa (MBL), MBL asociadas a serinproteasas (MASP-1 MASP-2)
• C1 inhibidor (C1-INH, serpin), C4-enlazante de proteinas (C4-BP), factor de declinación acelerada (DAF), receptor 1 del complemento (CR1), proteina-S (vitronectina)
• Activación-C: alteración de proteínas C, de forma tal que interaccionen con el siguiente componente
• Fijación-C: uso del C por complejos Ag-Ab
• Unidades hemolíticas (CH50): dilución del suero que hemoliza el 50% de una suspensión estandarizada de eritrocitos cubiertos con anticuerpos
• Inactivación-C: desnaturalización (usualmente por calor) de un componente temprano del complemento que resulta en pérdida de la actividad hemolítica
• Convertasa/esterase: proteína C alterada que actúa como una enzima proteolítica para otro componente del complemento
Definiciones
Productos de la activación de las proteínas del complemento (nomenclatura)
-Los componentes activados usualmente están suprarrayados: p.e. C1qrs
-Cuando son fragmentadas enzimáticamente, el péptido de mayor tamaño mayor se adhiere a la superficie de la membrana y el péptido de menor tamaño se libera al micrombiente
Productos de la activación de las proteínas del complemento (nomenclatura)
-Usualmente, se agrega la letra “b” al péptido mayor, unido a la membrana, y la letra “a” al péptido más pequeño (p.e. C3b(C3a, C4b/C4a, etc.); excepto para el C2, en el cual la fracción que se une a la membra –la mayor- es la C2a y la que se libera al microambiente – la menor- es la C2b
Vías de activación del complemento
VÍA CLASICA VÍA ALTERNATIVA
activaciónde C5
VÍA DEATAQUE LÍTICO
Anticuerpo dependiente
VÍA DE LA LECTINA
anticuerpoindependiente
Activación de C3 ygeneración d C5 convertasa
Componentes de la vía clásica
C4C2 C3
Complejo C1
Ca++
C1r C1s
C1q
Ca++
C1r C1s
C1q
C4
C4a
b
Vía Clasica Generación de C3-convertasa
C4b
Mg++
C4a
Ca++
C1r C1s
C1q
C2
C2ba
C2a
_____
C4b2a es C3 convertasa
Vía Clasica Generación de C3-convertasa
C4b
Mg++
C4a
Ca++
C1r C1s
C1q
C2b
C2a
C3
C3a
b
________
C4b2a3b es C5 convertasa; la que induce la Vía de Ataque a la Membrana
Vía Clasica Generación de C5-convertasa
13
Actividades Biológicas de los componentes de la Vía Clásica
Componente Actividad Biológica
C2b Procinina; fragmentada por la plasmina para producir cinina, la cual induce la formación de edema
C3a Anafilotoxina; puede activar la degranulación de los basófilos y los mastocitos, lo que produce un incremento en la permeabilidad vascular y en la contracción de las células del músculo liso, lo que da lugar a la anafilaxis
C3b Opsonina; activa las células fagocíticas
C4a Anafilaotoxina
C4b Opsonina
14
Control de los componentes de la Vía Clásica
Componente Regulation
Todos Inhibidor de C1 (C1-INH); disocia C1r y C1s d C1q
C3a Inactivador de C3a (C3a-INA; Carboxipeptidasa B)
C3b Factores H e I; Factor H facilitala degradación de C3b por parte del Factor I
C4a C3a-INH
C4b Proteína enlazante de C4 (C4-BP) y Factor I; C4-BP facilita degradación de C4b por el Factor I; C4-BP también previene la asociación de C2a con C4b, bloqueando la formación of C3 convertasa
Deficiencia de Inhibidor de C1:angioedema hereditario
Componentes de la vía de la Lectina Enlazante de Manosa
C4
MBL C2 MASP1
MASP2
Mannose-binding lectin pathway
C4
MBL
C4b
C4a
C4b
C2
C2b
C2a
C2a
_____
C4b2a es C3 convertasa; induce la generación of C5
convertasaMASP1
MASP2
Vía de la Lectina Enlazante de Manosa
Componentes de la VíaAlternativa
C3 B
D
P
Activación espontánea de C3
C3
H2O
iB
D
Generación de C3 convertasa
El complejo C3iBb tiene una vida media muy corta
b C3
C3a
b
B
D
bC3b
Si C3b es generada espontáneamente no se
degrada
Amplificación circular de la activación de C3-
C3C3a b
C3a
B
D
BbC3b
C3 b C3b
C3a
b
Amplificación circular de la activación de C3
C3a
C3a BbC3b
C3bC3 BbB
D
bb
C3a
Amplificación circular de la activación de C3
C3b
C3a
C3a BbC3b
BbBbC3b
C3a
Amplificación circular de la activación de C3
C3bC3b
C3a
C3a BbC3b
BbBb
C3a
C3bC3b
Amplificación circular de la activación de C3
Control espontáneo de laactivación de C3 via DAF
C3b
DAF previene
el enlace del
factor B a C3b
B
Membrana celular autóloga
DA
F
CR1
Control espontáneo de laactivación de C3 via DAF
DAF remueve
el factor Bb
enlazado a
C3b
B bb C3b
Membrana celular autóloga
DA
F
CR1
B b
Membrana celular autóloga
C3b C3b
Bb
H
I
iC3b
Control espontáneo de laactivación de C3 via CR1
B b
I
iC3b DA
F
CR1DA
F
CR1
Degradación del C3b producido espontáneamente
C3b
C3b
iC3biC3b
II
C3dgC3dg
C3c C3c
Estabilización de C3b y activación de C5
C3b
C3b encuentra un activador (protector) de membrana
C3
C3a
bB
D
b
PÉsta es la C5 convertasa de
la vía alternativa
Regulación de C3b sobre si misma y sobre los activadores de superficie
C3b
C5-convertasa de dos vías
C3b Bb C3b
C5-convertasa de la vía Alternativa
C4b C2a C3b
C5-convertasa de las vías Clásica y de la
Lectina
La generación de C5 convertasa induce la activación
de la
Vía Lítica
Vía Lítica
Componentes de la vía lítica
C6
C9
C8
C7C5
Vía líticaactivación de C5
C3b C2 aC4b
C5 b
C5a
Vía líticaensamble del complejo lítico
C5 b
C6
C7
Vía lítica:inserción del complejo lítico dentro de la membrana
C5 b
C6
C7C8
C9
C9
C9
C9C9
C9 C
9C9
C9
Efectos Biológicos de C5a
Producto Efecto biológico Regulación
Propiedades biológicas de los productos de activación del complemento
C2b (procinina) edema C1-INH
C3a (anafilatoxina)
Degranulación de mastocitos; incremento en la permeabilidad vascular; anafilaxis
carboxi-peptidasa- B (C3-INA)
Producto Efecto Biológico Regulación
Propiedades biológicas de los productos de activación del complemento
como C3, pero menos potente
(C3-INA)C4a (anafilatoxina)
opsonización; fagocitósis
C4b (opsonina)
C4-BP, factor I
C3b (opsonina)
opsonización; activación de fagocitos activación
factores H & I
Producto Efecto biológico Regulación
Propiedades biológicas de los productos de activación del complemento
anafiláctico como C3, pero mucho más potente; atrae y activa PMN, provoca agregación de neutrófilos, estimula el metabolismo oxidativo y la liberación de leucotrieno
C5a (factor quimiotáctico)
carboxi-peptidasa-B (C3-INA)
C5b67 proteina-SQuimiotáxis, se adhiere a otras membranas
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Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía Clásica
Componente Enfermedad Mecanismo
C1INH Angioedema Hereditario
Overproduction of C2b (procinina)
C1, C2, C4 Predisposición a LES
La opsonización de los complejos inmunes ayuda a solubilizarlos, la deficiencia incrementa su precipitación en los tejidos y la inflamación
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Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía de la Lectina
Componente Enfermedad Mecanismo
MBL Susceptibilidad a infecciones bacterianas en infantes oImmunosuprimidos
Incapacidad de iniciar la vía
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Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía Alternativa
Componente Enfermedad Mecanismo
Factores B or D Susceptibilidad a infecciones bacterianas piogénicas (formadoras de pus)
Opsonización insuficiente
C3 Susceptibilidad a infecciones bacterianas
Falta de opsonización e incapacidad de utilizar la vía de ataque de membrana
C5, C6, C7 C8, or C9
Susceptiblidad a infecciones por bacterias gram negativo
Incapacidad de atacar la membrana externa de bacterias gram negativo
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Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía Alternativa
Componente Disease Mechanism
Properdina (ligada a X)
Susceptibilidad a meningitis meningocóccica
Falta de opsonización de bacterias
Factores H or I Deficidencia de C3 y susceptibilidad a infecciones bacterianas
Activación incontrolada del C3 por la vía alternativa, resultando en una depleción de C3
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