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8/19/2019 4) Morte Celular-Apoptose
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Disciplina: Processos Patológicos
APOPTOSE
Profa. Ms. Bruna Rocha de Souza
8/19/2019 4) Morte Celular-Apoptose
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É a via de morte celular que ocorre através da indução
programada intracelular altamente regulada
As células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam
seu DNA nuclear e suas proteínas citoplasmáticas
APOPTOSE
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Membrana da célula: permanece intacta mas sua estrutura é
alterada e a célula apoptótica se torna um alvo primário de
fagocitose
Célula normal Condensação Fragmentação Corposapoptóticos
APOPTOSE
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Célula morta é eliminada, rapidamente
diferentemente da necrose
Não desencadeia uma reação inflamatória, diferentemente da
necrose que é caracterizada pela:
Perda da integridade da membrana=
Reação inflamatória
APOPTOSE
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APOPTOSE X NECROSE
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Foi reconhecida inicialmente me 1972 por sua morfologia
distinta
Ocorre em várias situações e serve para:
• Eliminar células indesejáveis ou potencialmente danosas
• Células que já não sejam mais úteis
• Células danificadas que sofreram principalmente lesão no
DNA
APOPTOSE
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APOPTOSE EM SITUAÇÕES
FISIOLÓGICAS
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Importante em situações fisiológicas como:
• Destruição programada de células durante a embriogênese
• Involução independente de hormônios nos adultos
(regressão da mama após o desmame)
• Eliminação em populações celulares em proliferação (do
epitélio intestinal para manter um número constante)
APOPTOSE EM SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS
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Importante em situações fisiológicas como:
• Morte de células que já cumpriram seu propósito (neutrófilos
e linfócitos)
Nestes casos a células morrem pois são privadas de sinais
necessários para sobreviver
APOPTOSE EM SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS
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APOPTOSE EM SITUAÇÕES
PATOLÓGICAS
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• Eliminação de linfócitos auto-reativos potencialmente
danosos (antes de terem completado o amadurecimento)
• Morte celular induzida por células T citotóxicas (mecanismo
contra vírus e tumores que serve para eliminar célulasinfectadas)
APOPTOSE EM SITUAÇÕES PATOLÓGICAS
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• Morte celular produzida por vários estímulos nocivos (lesão
no DNA pela radiação e drogas anticancerosas)
Ocorre se os mecanismos de reparo não puderem lidar com alesão a célula ativa a via de apoptose
APOPTOSE EM SITUAÇÕES PATOLÓGICAS
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• Morte celular produzida por vários estímulos nocivos
Nesse casos a eliminação da célula pode ser melhor do que
arriscar o desenvolvimento de mutações no DNA danificado =desenvolvimento maligno
APOPTOSE EM SITUAÇÕES PATOLÓGICAS
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• Lesão celular em certas doenças virais: como hepatite viral
• Morte celular nos tumores: frequente durante a regressão
podendo também ocorrer nos tumores em crescimento
APOPTOSE EM SITUAÇÕES PATOLÓGICAS
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CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
DE CÉLULAS EM APOPTOSE
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Algumas são visíveis com o microscópio eletrônico
Morfologia
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
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A célula sofre retração global e a cromatinacondensa-se sob a membrana nuclearPosteriormente, a célula fragmenta-se,
formando os corpos apoptóticos
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
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Células em apoptose (HE)
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
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• Tamanho diminuído
• Citoplasma denso
•
Organelas apesar de aparentemente normais, estão mais
agrupadas
Encolhimento Nuclear
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
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• Característico da apoptose, a cromatina se condensa na
periferia de várias formas e tamanhos. O núcleo pode se
romper produzindo dois ou mais fragmentos
Condensação da Cromatina
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
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• A cél apresenta bolhas na sua superfície que depois sofre
fragmentação formando corpos apoptóticos
Formação de Bolhas
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
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Com o encolhimento celular e a formação dos corpos
apoptóticos ocorre rapidamente e os fragmentos são
rapidamente fagocitados
Por não estimular a inflamação sua detecção histológica torna-
se mais difícil
Formação dos Corpos Apoptóticos
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
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CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
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Preparo de lâminas pela técnica de imunohistoquímica
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
Í Ó
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Fotomicrografias de células mesoteliais em apoptosecoradas pela técnica de TdT Fragel (TUNEL)
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
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CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
DE CÉLULAS EM APOPTOSE
Í Í
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Hidrólise de proteínas envolvendo ativação dos membros das
caspases
Caspases: estão presentes em células normais como pró-
enzimas inativas e precisam ser ativadas para induzir apoptose
Degradação de Proteínas
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
Í Í
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As caspases:
• Ativam proteínas que destroem a estrutura nuclear e o
citoesqueleto
• Ativam DNAses que degradam o DNA nuclear
Mudanças são vistas no núcleo e citoplasma
das células apoptóticas
Degradação de Proteínas
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
Í Í
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As céls apoptóticas expressam em suas membranas plasmática
fosfolipídeos
Proteínas secretadas por céls fagocitárias ligam-se a céls
apoptóticas e opsonizá-las para que sejam eliminadas
Reconhecimento Fagocitário
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
Í Í
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Alterações que permitem o reconhecimento precoce das
células mortas pelos macrófagos e a resposta apoptótica
elimina as células praticamente sem afetar o tecido
circundante
Reconhecimento Fagocitário
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
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MECANISMOS DE APOPTOSE
C S OS O OS
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É induzida por uma cascata de eventos que ativa as caspases
na qual elas se tornam ativas
Início da apoptose ocorre através de duas vias:
•
Extrínseca - iniciada por receptores
• Intrínseca - mitocondrial
Ambas convergempara ativar as
caspases
MECANISMOS DE APOPTOSE
MECANISMOS DE APOPTOSE
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Iniciada pela ativação de receptores de morte celular em várias
céls
Ativada por membros da superfamília dos TNF, como os que
atuam em receptores da família como TNFR1, TNFR2,
iniciadoras levam à apoptose
Via Extrínseca –
Iniciada por receptor
MECANISMOS DE APOPTOSE
MECANISMOS DE APOPTOSE
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Essa via de apoptose pode ser inibida por uma proteína
chamada FLIP
Alguns vírus e céls normais usam esse inibidor
para se proteger da apoptose
Via Extrínseca –
Iniciada por receptor
MECANISMOS DE APOPTOSE
MECANISMOS DE APOPTOSE
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Resulta do aumento mitocondrial e liberação de moléculas pró-
apoptóticas no citoplasma
Existem proteínas antiapoptóticas que residem na mitocôndria
e citoplasma
Via Intrínseca –
Mitocondrial
MECANISMOS DE APOPTOSE
MECANISMOS DE APOPTOSE
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Quando cél privada de sinais de sobrevivência ou expostas a
estresse
Proteínas mitocondriais entram no citoplasma e neutralizam os
inibidores de apoptose
Via Intrínseca –
Mitocondrial
MECANISMOS DE APOPTOSE
MECANISMOS DE APOPTOSE
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A via intrínseca pode ser definida como:
“Equilíbrio entre moléculas pró-apoptóticas e protetoras que
regulam a liberação de indutores de morte normalmente
presos dentro da mitocôndria”
Via Intrínseca –
Mitocondrial
MECANISMOS DE APOPTOSE
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EXEMPLOS DE APOPTOSE
APOPTOSE
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Céls sensíveis a hormônios, linfócitos não estimulados por
antígenos e citocinas, neurônios privados de fatores de
crescimento de nervos morrem por apoptose
Desencadeadas pela via intrínseca (mitocondrial)
Apoptose após privação de fatores de crescimento
APOPTOSE
APOPTOSE
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Exposição a radiação ou agentes quimioterápicos induz
apoptose pelo dano ao DNA
p53 proteína citoplasmática sintetizada pela própria célula
Apoptose mediada por dano no DNA
APOPTOSE
APOPTOSE
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p53 verifica a existência de alguma mutação na sequência do
DNA (pode levar desenvolvimento de tumores)
Se for verificada a existência de uma alteração, a p53 corrige a
mutação ou induz a apoptose
Apoptose mediada por dano no DNA
APOPTOSE
APOPTOSE
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Há acúmulo de p53 quando DNA é danificado = suspensão do
ciclo celular para que célula se restabeleça
Mutações no gene p53 são as alterações genéticas mais
comumente encontradas nos casos de câncer em humanos
Apoptose mediada por dano no DNA
APOPTOSE
APOPTOSE
8/19/2019 4) Morte Celular-Apoptose
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Mutação ou ausência do p53 (ocorre em cânceres)
Ele se torna incapaz de induzir apoptose e consequente
crescimento tumoral
Apoptose mediada por dano no DNA
APOPTOSE
APOPTOSE
8/19/2019 4) Morte Celular-Apoptose
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TNF é uma citocina, também é capaz de induzir apoptose
TNF pode se associar ao seu receptor = TRADD e FADD
induzindo apoptose através das caspase
Apoptose induzida por Receptores do Fator de Necrose Tumoral
APOPTOSE
APOPTOSE
8/19/2019 4) Morte Celular-Apoptose
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Os linfócitos T citotóxicos reconhecem antígenos estranhos
presente na superfície de céls infectadas
Secretam moléculas capazes de ativar várias caspases
Apoptose Mediada pelo Linfócito T Citotóxico
APOPTOSE
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