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Nutrienti quali regolatori delle funzioni cellulari
Colesterolo
Digestione dei lipidi
Fitosteroli
Università di Roma Tor Vergata- Scienze della Nutrizione UmanaBiochimica
Prof.ssa Luciana Avigliano2011
METABOLISMO REGOLATO DA SEGNALI
INTERNIINTERNI - ORMONI [nM ]
AMBIENTALI - NUTRIENTI [µM ]
ADATTAMENTO ALLA INTERMITTENZA DI RIFORNIMENTO DI CIBO
L‘INTENSITA’ DEL SEGNALE INDOTTA DAL NUTRIENTE VARIA CON
LA COMPOSIZIONE DELL’ALIMENTO
LA FREQUENZA DELL’ASSUNZIONE
Cibo stimolo molto complesso con centinaia di nutrienti e compostibioattivi
AZIONE REGOLATORIA
NUTRIENTI macro e micronutrienti
NON NUTRIENTI sostanze vegetali
METABOLITI prostaglandine, acido retinoico
COMPOSTI FORMATI DURANTE LA COTTURAamine eterocicliche
EFFETTI BENEFICI diminuzione lipidi plasmaticiEFFETTI DANNOSI alterazione metabolismo glucosio
IMPORTANTE per la prevenzione di patologie legate allaalimentazione
DNA Trascrittoprimario
mRNA
mRNA inattivo
proteina inattiva
proteina attiva
Controllotrascrizionale
Controlloprocessamento
mRNA
Controllotraduzionale
Controllodegradazione
mRNA
Controllopost-traduzionale
vitamineminerali
ferro
ferroselenio
glucosio, acidigrassi, colesterolo
nucleo citoplasma
mRNA
Controlloepigenetico
donatori metile
NUTRIGENOMICAEffetto di nutrienti sulla regolazione della funzione genica(trascrizione, traduzione) e del metabolismo. interazione dieta gene
NUTRIGENETICAImpatto della variazione genetica individuale sulla richiestanutrizionale ottimale per quel singolo individuo (nutrizionepersonalizzata)
interazione gene dieta
scopoconoscere l’azione di nutrienti e composti bioattivi al fine dipromuovere la salute e prevenire la malattie
IL CONTROLLO DELLA TRASCRIZIONE E’ MEDIATO DA FATTORITRASCRIZIONALI
diversi domini funzionali
Dominio di legame al DNAriconosce una specifica sequenza di 8-12 basi del DNAcomuni tipi di legame
Zinc fingerLeucine zipper
Dominio di transattivazioneregola attività della RNA polimerasi II
Dominio di regolazionedipende da una specifica via di segnale cellulare
regolazione da ligando (allosterica)modificazione covalente (fosforilazione , proteolisi)modificazione redox ( zinc-finger)interazione con altre subunità regolatorie
Dominio di regolazionecon induzione di cambiamenti conformazionali
regolazione da ligando (allosterica) superfamiglia dei recettori nucleariMeccanismo comune da parte di fattori lipofili e loro metabolitirecettori per gli ormoni steroidi ed ormoni tiroideirecettori per la vit Drecettori per i retinoidirecettori per acidi grassi (peroxisome proliferator-activated receptors PPAR)
geni enzimi lipolitici
modificazione covalente fosforilazione e defosforilazione attivazione di chinasi/fosfatasi proteolisi SRE-BP (Sterol Responsive Element-Binding Protein) - geni enzimi lipogenici
modificazione redox ( -SH -S-S-)vitamine antiossidanti, glutationecomposti organici dello zolfo
COLESTEROLOMOLECOLA FONDAMENTALE PER IL NOSTRO ORGANISMO
scoperto nel 1784 nei calcoli biliari
piccola molecola più premiata: 13 Premi Nobel
Chimici per la sua struttura a 4 anelli condensati
Biochimici per la biosintesi (coinvolti più di 30 enzimi) apartire dall’acetato
Fisiologi per le sue funzioni
Medici collegata ad aterosclerosi ed infarto
COLESTEROLO TOTALE 100 g ≈ 5% ematico, 95% cellulare
esterificato con acido grassoes. nelle lipoproteine
COLESTEROLO
DIETA presente in alimenti di origine animale nelle piante: fitosteroli
dalla dieta: 50 mg/die vegetariani -> 400 mg/die
INRAN, Linee guida USA 2005 ≤ 300 mg/die (adulti)
BIOSINTESI 700-900 mg/die in tutti i tessuti (fegato, intestino, pelle)
LE DUE VIE SI INFLUENZANO RECIPROCAMENTEPER MANTENERE COSTANTI I LIVELLI CELLULARI
TURNOVER GIORNALIERO 800 mg/die
FUNZIONIstrutturale modulatore della fluidità delle membrane (“lipid rafts”)
precursore- acidi biliari (400 mg/die) VIA CATABOLICA- ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali)- vitamina D
EFFETTI DANNOSImolecola apolare, assolutamente insolubile in acqua- se precipita, non più rimovibile con conseguente danno
cellulare- se si accumula in modo errato nelle arterie non può più
essere rimosso; i livelli ematici devono rimanere bassi
FEGATO: ORGANO PRIMARIO NELLA OMEOSTASI DEL COLESTEROLO
omeostasi epatica studiata da 30 anni Michael Brown e Joseph Goldstein1985- vincitori del premio Nobel - basi molecolari della ipercolesterolema familiare2003 - Albany Medical Center Prize - controllo trascrizionale della biosintesi
BIOSINTESIenzima chiave HMGCoA REDUTTASIcaptazione dal circolo VIE COORDINATErecettori per le lipoproteine dai livelli di colesterolo
catabolismoenzima chiave COLESTEROLO 7α IDROSSILASI
ENTEROCITA studiata negli ultimi anni
CAPTAZIONE ed EFFLUSSO DAL LUME INTESTINALEBiosintesiFormazione dei chilomicroni
acetato
terpene
polimerizzazione
3HC–C=CH–CH3
CH3Iisoprene
Licopene (pigmento rosso del pomodoro)
tetraterpene C40
triterpene C30
squalene lanosterolo
diterpene c20fitolonella clorofilla
trans retinale
monoterpene C10
limonene citronella mentolo
acetilCoA
isoprene(5 atomi di carbonio)
squalene(30 atomi di carbonio)
Prodotto di ciclizzazione(30 atomi di carbonio)
colesterolo(27 atomi di carbonio)
lanosterolo
polimerizzazione
STRATEGIA della VIA BIOSINTETICA
O2
RETICOLO ENDOPLASMATICO
HO
3HCCH3
CH3
CH3
HCH3 CH3
HO
3HCCH3
CH3
CH2
CH2
O2NADPH
ATP, NADPH
C-C=C-CI
C
BIOSINTESI
Acetil CoA mitocondriale- piruvato (da glucosio)- β-ossidazione acidi grassiesportato dal mitocondrio sotto forma di citrato
citrato + ATP + CoASH + ATP-citrato liasi ossalacetato + acetil CoA + ADP +Pi
NADPH + H+
- via dei pentosi fosfati (glucosio)- enzima malico
malato + NADP+ + H2O + enzima malico pIruvato+ HCO3- + NADPH + H+
ATP fosforilazione ossidativa
1. Conversione di un frammento C2 (acetil CoA) in uncomposto C6 (mevolonato)
HMG~CoA reduttasi
legata al reticolo endoplasmatico tramite la porzione N-terminaleche contiene un dominio sensibile agli steroli importante per lastabilità
porzione C-terminale citosolica che contiene il dominio catalitico
PUNTO DI CONTROLLO DELL’INTERO PROCESSO BIOSINTETICO
CO-S-CoA + CH3
CH3 C=O
CH2
CO -S-CoA
COO–
CH2
HO-C-CH3
CH2
CO -S-CoA
CoA-SH
HMG~CoAsintasi
CoA-SH
HMG ~CoAreduttasi
2NADPH + H+ 2NADP+
CH2
HO-C-CH3
CH2
CH2O H
COO–
acetil CoA acetoacetil CoA mevalonatoidrossimetil glutaril ~ CoA (HMG~CoA)
* *
3 isopentenilpirofosfato dimetilallilpirofosfato isoprene attivato
mevalonato 5 fosfomevalonato 5 pirofosfomevalonato
2. Conversione del composto C6 a C5 (isoprene attivato)Tre tappe di fosforilazione ad opera di chinasi con il consumo di 3 ATP
CH2
HO-C-CH3
CH2
CH2O H
COO–mevalonico
chinasi
ATP ADP
CH2
HO- C-CH3
CH2
CH2-O-PO3H–
COO– COO–
CH2
HO- C-CH3
CH2-O-P~P CH2
fosfomevalonicochinasi
ATP ADP
CH2
IIC - CH3
CH2-O-P ~P CH2
ATP ADP + Pi CO2
fosfomevalonicodecarbossilasi
CH3 IC - CH3
CH2-O-P ~P CHisopentenilpirofosfato
isomerasi
3. Polimerizzazione della molecola isoprenica
dimetilallilpirofosfato Isopentenil pirofosfato
+ preniltransferasi
PPi
geranilpirofosfato
PPi
farnesilpirofosfato
preniltransferasi
squalene sintasi
NADPH + H+ NADP++ 2PPi
squalene
C5 C5 C10
C15C30
2 X
4. Ciclizzazione dello squalene a lanosterolo econversione a colesterolo
rimozione 3 metili (due in C4 ed uno in C14) come CO2
saturazione doppio legame (catena laterale)spostamento doppio legame (8,9 5,6)
O2NADPH + H+ NADP+
Squaleneepossidasi
H2O
H+
squalene squalene epossido
lanosterolo
19 reazioni(NADPH e O2)
Squaleneepossido
ciclasi
selenoproteine
Dolicolo-P18-20 unità
ProteineN- glicosilate
(immunoglobuline)
ColesteroloCoQ10 o ubichinone
Proteine isoprenilate (Ras)
ormoni vitamina D
acidi biliari membrane
Antiossidante lipofilo
Trasportoelettroni
mitocondriale
trasduzionedel segnale
↓ farmaciantitumorali
isopenteniladenosina
Sec-tRNA
+ Tyr
Eme acitocromo c ossidasi
ALTRE BIOSINTESI
CoQ10
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