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GLYKÄMISCHE Kontrolle bei Diabetes mellitus Typ 2 und
evidenzbasierte Medizin
AG Herz und Diabetes AG Herz und Diabetes
2. Nationaler Workshop Diabetes-Versorgung 1.12.2010
evidenzbasierte MedizinInsulin -Therapie der Wahl ?
Prof. Dr. Stephan Jacob Prof. Dr. Stephan Jacob
Internist, Endokrinologe, Diabetologe, Hypertensiologe, Ernährungsmediziner undkardio-vaskulärer Präventionsmedizin DGPR Praxis für Prävention und Therapie
Kardio-Metabolisches-Institut
Villingen-Schwenningen
Leiter der Arbeitsgruppe
Kardio-Metabolische Versorgungsforschung am Lehrstuhl für Präventive und Rehabilitative Sportmedizinder TU München Univ.-Prof. Dr. Martin Halle
Diabetes mellitus Typ 2 in D BEKANNT
8,28,4
9,4
8,5
9
9,5
Mio
7,9
8,2
7
7,5
8
Mio
2008 2010 2012 2020Fritsche A, Dtsch Med Wochenschr 2008: 133, S101-105
Fast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so viele
… Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte!
Medical costs of diabetes
Costs of treating diabetic complications in the US
Cardiovascular disease
Neurological disease
Renal disease
Peripheral vascular disease
•$47.8 billion total healthcare spend attributable to diabetes in the US1
•Costs for a person in the US with diabetes are more than two times those for someone without diabetes1
•Costs are high around the globe: e.g. $1.2 billion in Australia, ~$3,000 for every person diagnosed with diabetes2
1ADA. Diabetes Care 2003; 26:917–932. 2www.health.gov.au.
0 5 10 15 20
Endocrine/metabolic disease
Others
Ophthalmic disease
Costs (US$ billion)..und : hohe indirekte Kosten …..und : hohe indirekte Kosten …
bei immer jüngeren Patienten !bei immer jüngeren Patienten !
Diabetes Care 31:596–615, 2008
Bereits jetzt 20% der Kosten für DM2!Bereits jetzt 20% der Kosten für DM2!
Das Diabetes-Welt-Bild
Typ 2 DiabetesTyp 2 DiabetesDefiniert Definiert
ReduzierteReduzierteMorbidität Morbidität Definiert Definiert
durch erhöhten durch erhöhten HbA1cHbA1c
Morbidität Morbidität und und
MortalitätMortalität
niedriger HbA1cniedriger HbA1c
AntidiabetikaAntidiabetikaInsulin
SU
Das Diabetes-Welt-Bild
SU MetforminAcarboseGlitazone
HbA1c
AntidiabetikaAntidiabetikaInsulin
SU MetforminAcarboseGlitazone
UKPDS warUKPDS warnur deshalb bzgl. der nur deshalb bzgl. der
MakroangiopathieMakroangiopathienicht erfolgreich, nicht erfolgreich,
Das Diabetes-Welt-Bild
Glitazone
HbA1c
nicht erfolgreich, nicht erfolgreich, weil der HbA1c weil der HbA1c
nicht genug nicht genug gesenkt wurdegesenkt wurde
Therapieziel Normalisierung der Glykämie
Die Überraschung bei ACCORD
ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Intensivierte Glukose -/ Lipid / Blutdruck-Kontroll-Arme
Mortalität Mortalität 20% höher!!20% höher!!
ACCORD: keine signifikante Verbesserung des primären kombinierten makrovaskulären Endpunktes, erhöhte Rate von
Todesfällen unter intensiver Blutzuckersenkung
Primärer EndpunktHR 0.90 (95% CI, 0.78 - 1.04)
TodesfälleHR 1.22 (95% CI, 1.01 - 1.46)
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group* , N Engl J Med 2008;358:254559.
ACCORDNebenwirkungen
EreignisIntensive Therapie
(n=5128)%Standard Therapie
(n=5123)% P-value
Hypoglykämie* (Behandlung nötig) 16.2 5.1 <0.001
Fatal/non-fatal HF 3.0 2.4 0.10
nichtnichthypoglykämische SAE 2.2 1.6 0.03
Flüssigkeitsretention 70.1 66.8 <0.001
Zunahme > 10kg 27.8 14.1 <0.001
ALT >3x UNL 1.0 1.5 0.02
*Eine Epidemiologische Analyse der Daten post-Randomisierung zeigte Hypoglykämie nicht als Grund der erhöhten Mortalität der Gruppe unter intensiver glykämischer Kontrolle
The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358(24):2545-2559
Prädiktoren für kardiovaskuläre Mortalität (VA-DT)
Vorheriges CV Ereignis 3.068 0.0001Alter 2.112 <.0001HbA1C 1.182 0.04HDL 0.193 0.01HDL 0.193 0.01Kreatinin 1.788 <.0001In den letzten 4 Wochen 3.726 0.01eine schwere Hypo
ADA 2009
Was leistet die Diabetesbehandlung in der Praxis?
Hot news…. Hot news….
LANCET 2010
Ist Zuckersenken sogar gefährlich?
Kohortenstudie UK
fast 50 000 Patienten Diabetes mellitus Typ 2
22 Jahre Beobachtungszeit
Endpunkte u.a. Tod
Gesamt Mortalität unter MET+SU vs Insulin-basiertem Regime
Insulin Insulin Insulin Insulin
Met + SU Met + SU
Das Ende der Diabetologie?
Oder?
Wo macht es
denn Sinn?
Vorsicht vor voreiligen Schlussfolgerungen!
•• Um einen guten HbA1c zu erreichen, spielt die Um einen guten HbA1c zu erreichen, spielt die postpost--prandiale Glucose die entscheidende Rolle prandiale Glucose die entscheidende Rolle (Monnier et al )(Monnier et al )
•• Diese wird derzeit vor allem durch SU und AltDiese wird derzeit vor allem durch SU und Alt--Insulin gesenkt!Insulin gesenkt!
•• … Beide machen ausgeprägte Hypoglykämien!… Beide machen ausgeprägte Hypoglykämien!
Was sollten wir aus den Studien lernen?
„Nur“ Zuckersenken ist nicht gut genug oder sogar (sehr) gefährlich!
Gewichtszunahme unter der intensivierten Therapie könnte den Nutzen der glykämischen Kontrolle könnte den Nutzen der glykämischen Kontrolle konterkariert haben
Therapie FRÜH und STRENG ABER SICHER!!!
Hypoglykämien sind viel folgenschwerer als bisher angenommen!
Was heisst dies für unsere tägliche Praxis
Sinnvolle und sichere Sinnvolle und sichere StoffwechseltherapieStoffwechseltherapie
•• Im FocusIm FocusNicht nur HbA1c SenkungNicht nur HbA1c Senkung
•• Neue Therapieziele: Neue Therapieziele: •• Neue Therapieziele: Neue Therapieziele:
Dauerhaftigkeit der Dauerhaftigkeit der metabolischen Kontrollemetabolischen Kontrolle
keine Gewichtszunahmekeine Gewichtszunahme
keine Gefährdung durch keine Gefährdung durch HypoglykämieHypoglykämie
Frequent Hypoglycemia
among Older Adults
with A1c>8% with A1c>8%
Detected by Continuous Glucose Monitoring
MEDHA N. MUNSHI, EMMY SUHL, ADRIANNE STERNTHAL, JUDY GIUSTI, ELIZABETH STAUM, YISHAN LEE, RICHARD MCCARTNEY, LAURA DESROCHERS, PATRICIA BONSIGNORE, ALISSA SEGAL
Boston, MA
Risiko für Hypoglykämien im Vgl. zur Gruppe HbA1c 6,5-6,9%
Variables OR 95% WaldConfidence Limits
HbA1c Level (6.5 - 6.9%) 1
< 6.5% 1.238 0.924 1.659
7.0 – 7.9% 1.234 0.926 1.645
8.0 – 8.9% 1.242 0.913 1.6898.0 – 8.9% 1.242
≥ 9% 1.472* 1.094 1.982
High-Dose SU 1.357** 1.152 1.598
Age (yrs) 1.032** 1.025 1.040
Male Gender 0.906 0.777 1.056
Concomitant Diabetes Medications
Insulin (+ Any SU) 1.721** 1.351 2.192
Other (+ Any) 1.116 0.931 1.338
ErnährungsErnährungs-- und und BewegungsBewegungs--ManagementManagement
Problem…• Zum Diabetiker wird man nicht über Nacht…
• Es braucht eine jahrelange intensive VorbereitungVorbereitung
• Das heisst eine konsequente Eingewöhnung in einen diabetogenen Lebensstil! (NHS)
Und diesen Leuten müssen wir nun Und diesen Leuten müssen wir nun in 3in 3--Minuten Tipps Minuten Tipps
zum GESUNDEN LEBEN geben…zum GESUNDEN LEBEN geben…
Wir müssen immer wieder den Patienten … aber auch die Angehörigen
informieren informieren und
motivieren!
Look ahead
Diabetes Care 30:1374–1383, 2007
Das Dilemma in der Pharmako - Therapie
Das Das Bermuda Dreieck Bermuda Dreieck
Gute Stoffwechsel-Einstellung
Bermuda Dreieck Bermuda Dreieck in der Therapie in der Therapie
des Diabetes mellitus Typ 2des Diabetes mellitus Typ 2
GewichtsGewichts--zunahmezunahme
HypoHypo--GlykämieGlykämie
Jacob 2010
Diagnose Type 2 DiabetesDiagnose Type 2 Diabetes
Schulung, Ernährungs-/Bewegungstherapie, MetforminBei KI/UV für Metformin + HbA1c > 6,5% nach 3-6 Mo unter nicht-pharamkologischer Therapie:
a-Glukosidase-Inhibitoren, Glitazone, Repaglinid, SH (alphabetische Listung)
HbA1c < 7,5%HbA1c < 7,5% HbA1c ≥ 7,5%HbA1c ≥ 7,5%HbA1c ≥ 6,5% HbA1c ≥ 6,5%
n. 3n. 3--6 Mon6 Mon
OAD/Insulin -KombinationstherapieHbA1c ≥ 6,5% HbA1c ≥ 6,5%
Evidenzbasierten Leitlinie der DDG Oktober 2008
OAD-Kombinationstherapie
OAD-Kombinationstherapie(bzw. OAD/Exenatide)
Metformin/AcarboseMetformin/DPP4-InhibitorMetformin/ExenatideOAD/Insulin -Kombinationstherapie
OAD (insb Metformin) + BasalinsulinAndere Option:OAD (insb. Metformin) + prandiale Insulintherapie
HbA1c ≥ 6,5% HbA1c ≥ 6,5% n. 3n. 3--6 Mon6 Mon
HbA1c ≥ 6,5% HbA1c ≥ 6,5% n. 3n. 3--6 Mon6 Mon
Intensivierung der Insulintherapie:• ICT• CT, falls ICT nicht möglich/nicht indiziert• Jeweils Kombination mit Metformin, falls keine KI/UV• Weiter Option: Kombination mit Pioglitazon, falls keine KI/UV • Weitere Option: CSII, falls Therapieziel mit ICT nicht erreicht wird
Nach: www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/EBL_Dm_Typ2_Update_2008
OAD-Kombinationstherapie(bzw. OAD/Exenatide)
Metformin/AcarboseMetformin/DPP4-InhibitorMetformin/ExenatideMetformin/GlitazoneMetformin/SHMetformin/SHA (alphabetische Listung)
Metformin/ExenatideMetformin/Glitazone
Metformin/SHMetformin/SHA NICHTNICHT--InsulinotropInsulinotrop
Wenn, dann
glukose-abhängige Sekretion!
KEINE ! HYPOKEINE ! HYPO--Gefahr!Gefahr!
GlukoseGlukose--unabhängigeunabhängige
Hyperinsulinämie Hyperinsulinämie HYPOHYPO--Gefahr!Gefahr!
Therapieziele … aus den Leitlinien DDG
Eine gute Stoffwechselkontrolle mit HbA1c von 6,5% anstreben, wenn
• Relativ neu manifestiert
• Keine kardio-vaskulären Folgeschäden
• Dies erreicht werden kann OHNE Gefahr für Gewichtsmanagement und/oder Hypoglykämie!
Sicherheit!!
Aus der Praxis (UK)
Oral antidiabetes drugs and
risk of CVD/mortality
Tzoulaki I, et al. BMJ
2009;339:b4731
Risk of CV events/mortality with oral Risk of CV events/mortality with oral antidiabetes drugs: Study characteristicsantidiabetes drugs: Study characteristics
Objective
To investigate the risk of incident MI, CHF, and all-cause mortality associated with oral antidiabetes drugs in patients with type 2 diabetes
Design
Retrospective cohort study using the UK General Practice ResearchRetrospective cohort study using the UK General Practice ResearchDatabase (1990-2005)
91,521 people with type 2 diabetes receiving oral antidiabetes drugs were included in the analysis
Primary analysis
Association of oral antidiabetes drugs with:
All-cause mortality
CHF
Incident MI
Hazard ratio (95%
Cl) (log scale)
2.0
1.0
1.5Increased risk of allcause
mortality
Decreased risk of all
Risk of CV events/mortality with oral antidiabetes drugs:All-cause mortality
Hazard ratio (95%
Cl) (log scale)
0.5
n = 6053, 1st generation sulphonylureas; n= 58,095, 2nd generation sulphonylureas; n= 8442, rosiglitazone; n = 9640, rosiglitazone combination; n = 3816, pioglitazone monotherapy or combination; n = 37,253, other drugs
or combinations; n = 68,181, metformin
*Any therapy (monotherapy and combinations)†Other drugs and combinations of any oral antidiabetes drugs excluding rosiglitazone and pioglitazone
risk of all cause
mortality
Tzoulaki I, et al. BMJ 2009;339:b4731
AntidiabetikaAntidiabetikaMetforminMetformin
SU SU InsulinInsulin
Das Diabetes-Welt-Bild
Die Die
Folgen:Folgen:Sehr hoher Sehr hoher
SU und SU und
Gibt es Gibt es dafür dafür
InsulinInsulinAcarboseGlitazone
Inkretinverstärker
HbA1cHbA1c
Die Die Verordnete VerordnungVerordnete Verordnung
in Deutschland!in Deutschland!
SU und SU und
InsulinInsulin--Einsatz Einsatz … indiziert??… indiziert??Folgen:Folgen:
Sehr hohe Sehr hohe weiteren Kosten:weiteren Kosten:
Teststreifen,Teststreifen,HYPOS,HYPOS,
GdBGdB
Gibt es Gibt es dafür dafür
Evidenz?Evidenz?
Einstellung des Diabetes mellitus Typ 2 Welche Evidenz Lage?
PräventionPrävention Effizienz Effizienz DauerhaftigkeitDauerhaftigkeit
Verbesserung Verbesserung OutcomeOutcome
SU (SU A)
NAVIGATOR ADOPT UKPDS
AGI STOP NIDDM (MERIA)
Glitazone DREAM ADOPT PRoACtive(+)Glitazone DREAMACT NOW
ADOPTRECORD
PRoACtive(+)RECORD
DPP 4 Hemmer Keine Daten >2J SAVOR TIMI
TECOS
GLP-1 Agonisten Keine Daten >2J EXSEL
LEADER
Insulin BOT ORIGIN -?- ????
Insulin CT KEINE DATEN KEINE DATEN UKPDS
Insulin ICT KEINE DATEN KEINE DATEN KEINE DATEN
Jacob 2010
(WO) hat Insulin Platz?
Dort geben, wo es fehlt!
Nicht früh- aber RECHTZEITIG!Nicht früh- aber RECHTZEITIG!
WIR BRAUCHEN EINE INTELLIGENTE THERAPIE!
Einbindung des Wissens
über die Pathophysiologie und
die Wirkung der Medikamente!
Die Glukose Triade
AntidiabetikaAntidiabetikaInsulin
SHs
Nüchtern BZ PP BZPP BZ
Bed-time Insulin Metformin
„Alt“„Alt“-- Insulin Insulin SHSH
AcarboseAcarboseMetforminAcarboseGlitazones
Incretin-based Tx
HbA1cHbA1c
GlitazonInkretin-basierte
Therapien
GlitazonGlitazonInkretinInkretin--basierte basierte
TherapienTherapien
Jacob 2005, modified
Blick in die Zukunft…
Innovative Therapie-Ansätze bieten neue Chancen
Inkretinverstärker / SGLT2-Hemmer:Inkretinverstärker / SGLT2-Hemmer:
Keine Gewichtszunahme
Keine Hypo-Gefahr!
ß Zell Protektion (?)
Kombination Metformin + …was ist besser?
JAMA. 2010;303(14):1410-1418
Was ist der ideale Partner für Metformin?
SH DPP-4-Inh/ GLP-1
TZD Insulin
Hypoglykämie !! 0 0 !!
Wechselwirkung mit Lebensstiländerung
!! 0 0 !!
Gewichtszunahme !! 0 !! !!Gewichtszunahme !! 0 !! !!
Physiologischer Ansatz NEIN JA JA Nein
ß Zell Protektion NEIN JA JA Nein
Einschränkungen Hypos
Gewicht ß-Zell
Versagen, ?CA
-?- CAD, CHF, Knochen-frakturen
Hypos
Gewicht
CA?
Jacob 2010
Wir können einiges falsch machen!!
Der Weg in die therapeutische Sackgasse!
Jacob 2010
Körperliche Aktivität und (Behinderung der) Einstellung des Diabetes mellitus Typ 2
• Herr M ist mit Metformin 2*500mg und Glimepirid 4mg/d sowie Ramipril 10mg behandelt. BMI 34kg/m2
• Er soll sich vermehrt bewegen.
• Beim Walking mit seiner Frau hatte er einmalig einen extremen Schweissausbruch, Zittern und Heisshunger. Schweissausbruch, Zittern und Heisshunger.
• Nach 0,5l Apfelsaft und vielen Dextro-Energeen ging es wieder.
• Die Diabetesberaterin beim Diabetologen sagte ihm, er solle sicherheitshalber vor jeder Aktivität 1-2- BE extra essen und schnelle BEs vorsichtshalber dabei haben.
• Im Verlauf hatte er nun trotz regelmäßiger körperliche Aktivität Gewicht zugenommen. Hat daher mit dem Walken aufgehört…
• Auch der Blutdruck stieg weiter an; dafür brauchte er noch ein Antihypertensivum … er erhielt Metoprolol 200mg/d
Jacob 2010
BetablockerBetablocker--TherapieTherapie
Die HYPO und deren Folgen…. HypoHypo--glykämieglykämie
PräventivesPräventives
EssenEssen
Folgen: Folgen: Schlechte BZ EinstellungSchlechte BZ EinstellungVerminderte FitnessVerminderte Fitness
kein Erfolg bzglkein Erfolg bzgl
Gewichtsmanagement Gewichtsmanagement
Nachlassen derNachlassen derLSLS--BemühungenBemühungen
Verschlechterung derVerschlechterung der
Insulinsensitivität Insulinsensitivität
Vermehrter Bedarf Vermehrter Bedarf
an Insulinan Insulin
Verminderter Arbeits- und… Grund-
Umsatz
GewichtsGewichts--zunahmezunahme
Anstieg des Anstieg des
Blutdrucks Blutdrucks
Jacob 2010
Verminderte FitnessVerminderte FitnessWenig MotivationWenig MotivationFrust bei PatientFrust bei Patient
… und Frust beim Arzt … und Frust beim Arzt
Was ist denn nun besonders wichtig?
Hypertonie Diabetes mellitus Typ 2
Fettstoffwechsel?Fettstoffwechsel?
Benefit of different interventions per 200 diabetic pts treated for 5 years
-2,9
-4
-2
0
reduction in %
Das leisteten Das leisteten
-12,5
-8,2
-14
-12
-10
-8
-6
reduction in %
SBP-4mmHG LDL-1mmol/l HbA1c-0,9%
Ray KK, et al. Lancet. 2009;373:1765-1772
Das leisteten Das leisteten die bisherigen die bisherigen
Therapieansätze!Therapieansätze!Sind die neuen Sind die neuen
besser?besser?
Und – immer das Ganze sehen ☺
Blutdruck Blutdruck Blutfette Blutfette
STENO 2STENO 2
Insulinresistenz/Insulinresistenz/GlukosestoffwechselGlukosestoffwechsel Gewicht Gewicht
Blutgerinnung Blutgerinnung
STENO 2STENO 2
Zusammenfassung
Diabetes mellitus Typ 2 ist eine vaskuläre Erkrankung –mehrere kardio-metabolische Risikofaktoren
Isolierte Korrektur der Hyperglykämie unbefriedigend!Umfassendes –frühzeitiges- kardio-metabolisches Risikomanagement
ist dringend nötig!
Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen NICHT VERGESSEN!
Hypoglykämien und Gewicht spielen eine besondere Rolle !!Hypoglykämien und Gewicht spielen eine besondere Rolle !!
Die neuen Therapieansätze bieten für den Diabetiker Vorteile: physiologische Modulation des Stoffwechselskeine Interaktion/Beeinträchtigung der Lebensstiländerung! ohne Hypos und ohne Gewichtszunahme!
Langzeitstudien laufen!
Danke für
Ihre Aufmerksamkeit!Ihre Aufmerksamkeit!
Prof.Dr.Jacob@web.de Prof.Dr.Jacob@web.de
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