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AINS AI98- 1
Pharmacologie Clinique des Anti-
inflammatoires: propriétés
pharmacodynamiques P.L. TOUTAIN
Ecole Nationale Vétérinaire de
Toulouse
UMR181 de de Physiopathologie et
Toxicologie Expérimentales
31076 TOULOUSE cedex
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update: Avril 2012
AINS AI98- 2
Propriétés pharmacodynamiques des AINS
Inflammation Anti-inflammatoire
Fièvre Antipyrétique
Douleur Antalgique/Analgésique
Autres propriétés
AINS AI98- 3
Propriétés anti-inflammatoires
des AINS
AINS AI98- 4
Inflammation chirurgicale
Red, Warm & Swollen (Flare, Flush & Weal )Calor, Rubor, Dolor, Tumor, Loss of function.
AINS AI98- 5
Inflammations associées aux infections
Application des AINS aux bronchopneumonies
AINS AI98- 6
Inflammations ostéo-articulaires(associées à l’arthrose)
•L’arthrose (osteoarthritis en anglais) correspond à une dégradation progressive du cartilage qui perd sa souplesse et son élasticité. À cela s'ajoute une perte de qualité du liquide synovial qui lubrifie l’articulation. •L’arthrose est le résultat d’un déséquilibre des mécanismes de synthèse et de dégradation du cartilage.•l’arthrose finit par provoquer une inflammation douloureuse
AINS AI98- 7
Inflammations ostéo-articulaires(associées à l’arthrose)
Les AINS n'agissent pas sur l'évolution de l'arthrose, mais sur ses symptômes. Chez l’homme le traitement de première intention de l’arthrose est le paracétamol afin d’éviter les effets secondaires des AINS
AINS AI98- 8
Modèles d'étude des AINS
• In Vitro ou Ex Vivo–Action sur les Cyclo-oxygénases ou Cox
• Cox1 & Cox2
• In Vivo–Précliniques
• Espèces expérimentales
• Espèces de destination
–Cliniques
AINS AI98- 9
Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2
COX2
COX1
0.3 3 (µg/mL)
EffetEmax
EC50, COX-1EC50, COX-2
102
1
50
50
CoxIC
CoxICRatio
AINS AI98- 10
Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2
• On exprime l’activité (en fait la puissance ou potency) relative de l’AINS sur COX-1 et COX-2 par le rapport des IC50 contre COX-1 et Cox-2 :
Rapport = COX-1 (IC50)/COX-2 (IC50)
Plus ce rapport est élevé , plus l’AINS sera qualifié de sélectif vis-à-vis de COX-2
• Rem: pour un AINS donné, les ic50 peuvent être très différente selon
le modèle, la pureté de l’enzyme, les conditions expérimentales etc.
AINS AI98- 11
Tests in vitro ou ex vivo pour évaluer l’activité sur les COX
• enzyme pure
• Test sur sang total – C’est le test in vitro ou ex vivo le plus pertinent
• cellules: - macrophages
- plaquettes
- leucocytes
AINS AI98- 15
La sélectivité des AINS
On recherche des AINS ayant une plus grande puissance pour inhiber COX-2 que COX-1 c’est-à-dire des AINS plus sélectifs
pour COX-2 afin d’optimiser le rapport bénéfice sur risque
Un enjeu thérapeutique et commercial
AINS AI98- 16
Classification des inhibiteurs COX-2
• Inhibiteurs COX-1 préférentiel– Plus puissants sur COX-1 que COX-2
• Inhibiteurs non spécifiques – Pas de différence biologiquement significative entre l’inhibition COX-1 ou
COX-2
• Inhibiteurs COX-2 préférentiels– IC50 de COX-2 de 2 à 100 fois plus petite que celle de COX-1– Possibilité d’obtenir des effets anti-inflammatoire et analgésique avec des
doses qui inhibent COX-2 mais pas ou peu COX-1– Aux doses élevées, des effets secondaires cliniquement significatifs en relation
avec une inhibition COX-1 peuvent être observés
• Inhibiteurs COX-2 sélectifs– Sélectivité de plus de 100 fois pour l’inhibition COX-2 – Pas d’inhibition de COX-1 in vivo (pas d’ulcère du tube digestif (lié à une
inhibition COX-1) ou d’effet sur les plaquettes) même pour des doses maximales
AINS AI98- 17
Classification des AINS vis à vis de leur sélectivité anti-COX-2
• COX-1 préférentiels
– Kétoprofène
– Védaprofène
– flunixine
• Non sélectifs
– Aspirine
– Ibuprofène
– phénylbutazone
COX-2 préférentiels•Carprofène•Méloxicam•Nimésulide•Ac. Tolfénamique
COX-2 sélectifs•Firocoxib •Robénacoxib •Cimicoxib• Mavacoxib
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Sélectivité des AINS• Classification of NSAIDs by chemical similarity (panel A),
cyclooxygenase (COX) isoform selectivity (panel B), and plasma t1/2 (panel C).
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Modèles in vivo
AINS AI98- 20
•Carragénine
•Evaluation de l'oedème par plethysmographie
•Evaluation de la relation dose/effet
•Calcul de la DE50
Les modèles d'oedème de la patte selon Winter
Etude expérimentale in vivo des AINS
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Etude expérimentale des AINS: les modèles rat
• Permettent de mettre en évidence les effets AI
• Ne permettent pas de classer les AINS pour leur intérêt clinique
La puissance des effets chez le rat ne préjuge pas de l'intérêt clinique d'un AINS et ne permet pas de classer les AINS entre eux!
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Notion de puissance (potency) d’un AINS
• Obtenu un vivo sur le rat ou in vitro
– Indométhacine > naproxene > PBZ > aspirine
• Concept marketing car le fait d’être plus puissant ne veut pas dire être plus efficace ou avoir un mérite thérapeutique supérieur
• Un avantage d’un médicament puissant est de permettre de traiter un animal de grand format avec un petit volume (exemple le firocoxib chez le cheval)
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Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles
AINS AI98- 24
Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles
1. Modèles testant une action pharmacologique de l'AINS
– ex : modèle de cage tissulaire avec inhibition de la synthèse de la PGE2
2. Modèles testant une réponse clinique de l'AINS
– ex: carpite expérimentale chez le cheval et évaluation de la boiterie
AINS AI98- 25
Modèle d'inflammation:cage tissulaire
A.J. Higgins et al. Development of equine models of inflammation. Vet. Rec. 1987, suppl.120(22) 517-522
Une balle de golf (creuse de practice) est placée chirurgicalement sous la peau; après quelques jours, un transsudat s’accumule dans la cavité; en injectant dans la balle un agent phlogogène comme la carragènine, on déclenche une inflammation et la formation d’un exsudat inflammatoire contenant des prostaglandines; les AINS peuvent être testés pour leur capacité à bloquer cette synthèse de prostaglandines
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Modèle de carpite à
l'adjuvant de Freund
AINS AI98- 27
Freund adjuvant arthritis in horse
Carpitis
AINS AI98- 28
Modèle de carpite à l'adjuvant de Freund
• Les critères de jugement
– Longueur de la foulée
– Périmètre du carpe
– Température du carpe
– Douleur à la flexion
AINS AI98- 29
8
0
16
0 4 8 12 16 20 24 heuresLo
ng
eur
de
la f
ou
lée
(cm
)
1
0.5
2DOSE mg/kg
Simulation des effets de différentes doses de flunixine avec un modèle PK/PD
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Modèle réversible
d‘inflammation podale au
kaolin
AINS AI98- 31
Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin
•Le kaolin (stérilisé) joue le rôle d’un corps étranger qui sera éliminé en 8-10 jour grâce au déclenchement d’un processus inflammatoire.
•Les AINS sont testés pendant la phase aiguë de l’inflammation
AINS AI98- 32
Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin
Exemple de tests fonctionnels réalisés pour juger des effets des AINS
Test de vitesse d’ascension d’un escalier
Test du ramper ; la vitesse de passage sous le tunnel est mesurée
AINS AI98- 33
Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)
Test d’ analgésie chez le chat
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Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)
Test d’ analgésie chez le chat
AINS AI98- 35
L’arthrose et son évaluation
AINS AI98- 36
Arthrose: définition
AINS AI98- 39
Modèles d’arthroses (osteoarthritis : OA)
AINS AI98- 40
Modèle de la section du ligament croisé antérieur (modèle de Pond-Nuki)
• L’instabilité articulaire due à la transsection du ligament croisé déclenche une arthrose
• Développement de l’arthrose en 1-12 semaines
• Arthrose établie à 10-20 semaines
• Légère inflammation
• Avantage– Modèle bien établi
– Durée de l’étude de 12 semaines
• limites– Pertinence ?
– Reproductibilité ?
– Difficulté à mettre en évidence un effet thérapeutique
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Les essais cliniques
AINS AI98- 42
Essais cliniques des AINS
• Réalisés par les sponsors
• Publiés dans les médias non-scientifiques (journaux publicitaires, congrès,...)
• Difficulté d'avoir des critères de jugement avec de bonnes performances métrologiques
• Biais de publication
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Essais cliniques des AINSessais de non infériorité
• Formulation des conclusions
• Le produit X n'est pas différent du produit de référence Y
• Ceci n'est pas la preuve de l'équivalence thérapeutique de X et Y
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Méta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien
AINS AI98- 48
Meta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien
1. 16 articles ont répondu aux critères d’analyse
2. Seul le Méloxicam ( 4 essais) a démontré son efficacité avec un niveau d’évidence élevé
3. Le Carprofène (5 essais) montre également des évidences d’efficacité
4. Pour les autre substances analysées (Etodolac (1 essai) , Pentosan polysulphate (2 essais), le polysulfate de glycoaminoglycan (1essai), la Chondroïtine sulfate (1 essai), un extrait de moule (2 essais) les niveaux d’évidence de l’efficacité sont moyens
5. l’acide hyaluronique administré par voie intra-articulaire (1 essai) n’a pas donné de résultat positif (niveau d’évidence très bas)
6. Il n’ y a pas d’information analysables par cette méthode dans la littérature sur le kétoprofène, la tepoxaline, le déracoxib, l’aspirine , le piroxicam et le firocoxib
AINS AI98- 49
Le cas de la glucosamine et de la chondroïtine sulfate: quelle preuve de
l’efficacité?
AINS AI98- 53
Glucosamine et chondroïtine sulfate
• La chondroïtine sulfate, principal composant des cartilages, est un polysaccharide de poids moléculaire de 10 000 à 50 000, formé d'unités de N-acétylglucosamine sulfate et d'acide glucuronique.
• Elle est obtenue par extraction à partir de trachées de boeuf
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Méta-analyse sur les effets thérapeutiques de la glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose du
genou et de la hanche (3803 sujets)
Cliquer sur l’image pour accéder à l’article
AINS AI98- 55
Résultats d’une méta-analyse sur les effets du glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose de la
hanche et du genou chez l’homme Cette méta-analyse, faite à partir de 10 essais, confirme l'inefficacité de la glucosamine et de la chondroïtine dans le traitement de l'arthrose de la hanche et du genou : par rapport au placebo, elles n'atténuent pas la douleur et ne préviennent pas le pincement de l'espace interarticulaire.
AINS AI98- 56
Mécanismes d'action des AINS
AINS AI98- 57
Mécanismes d'action des AINS
Interférence avec la synthèse des autacoïdes (médiateurs) de
l’inflammation
AINS AI98- 58
La synthèse des autacoïdes
PhospholipidesPhospholipase A2
Ac. Arachidonique
LipoxygénaseCyclo-oxygenases
Eïcosanoïdes Leucotriènes
ProstaglandinesPGE2
vasodilatationdouleurfièvre
Thromboxane
Agrégation plaquettairevasoconstriction
Prostacycline
vasodilatationanti-thrombogène
AINS
-- Corticoïdes
-Tepoxaline
AINS AI98- 59
Découverte de la cyclooxygenase-2
• Deux formes (isoformes) de cyclo-oxygenase
- constitutive, (house-keeping) (COX-1)
- inductible, pro-inflammatoire (COX-2)
Needleman, 1990
AINS AI98- 60
Rôles physiologiques des COX
• COX1– Physiologique : protection (estomac, rein, endothélium)
– Inflammation : mal précisé
• COX2– Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition
• SNC, douleur
• nécrose
• lésion cérébrale
• croissance de tumeurs intestinales
• apoptose
– Inflammation : induction
AINS AI98- 61
Les cyclo-oxygénases
Stimulus physiologique Stimulus inflammatoire
COX1 constitutive
macrophage / autres cellules
COX2 inductible
TXA2 PGI2 PGE2
Plaquettes endothélium Rein estomac
Protéase PG autresmédiateurs
Inflammation
Effets secondaires des AINS Effets thérapeutiques des AINS
Fonctions physiologiques
AINS AI98- 62
Effets & indications des AINS
• Anti-inflammatoire• Antalgique
• Antipyrétique
• Cardiovasculaire
• Sang
• Effets latéraux
AINS AI98- 63
Développement temporel d’une inflammation
Phase 1Acute phase
Phase 2Tissue repair
Phase 3Remodeling phase
InflammationApproximate time table
7-10 days(acute phase 3 days)
ResolutionMinor to no cell death
Replacement of Type III collagen with Type I collagen
Adapt to original tissue
Chemical mediators release
Vasodilatation
Lymphatic channels blocked
Osmotic pressure Result edema/swelling
Margination
Phagocytosis
Anti-inflammatory mediators
Promote apoptosis and clearance of leucocytes from the inflammatory site
ProliferationGranulation
Fibroblasts lay down collagen
RegenerationScar tissue formed
Capillarization
Approximate time table 2-3 weeks
Capillarization
Occurs for up to 1 year
AINS AI98- 64
Action des AINS sur l'inflammation
• Aiguë : +++
• Chronique:±– Stimulation indirecte de la voie de la
lipoxygénase (exacerbation de troubles respiratoires)
– Absence d'effet sur la migration des leucocytes
AINS AI98- 65
Effets des AINS
- Tous sont efficaces (propriétés AI)
- Pas de relation claire entre les effets cliniques et le pouvoir inhibiteur sur les PG (ex : Acide Salicylique, carprofène et nimésulide sont de faibles inhibiteurs)
- Pas de relation entre les DE50 chez le rat et l'intérêt clinique
AINS AI98- 66
8
00 4 8 12 16 20 24
heures
Foulée (cm)
Flunixine 1mg / kg
PBZ 4mg / kg
16
20
Comparaison des effets de deux AINS sur l’allongement de la foulée pour le schéma
posologique recommandé (modèle de carpite)
AINS AI98- 68
Indications des AINS sur
l’appareil locomoteur
AINS AI98- 69
Indications des AINS:Syndromes inflammatoires ostéoarticulaires
• Symptomatique•Inflammations aiguës & arthrose
• Prophylactique - Rôle de la structure en "nid d'abeille - Remodelage - Prévention de la déchéance ostéo-articulaire
AINS AI98- 70
AINS et traitement des dégénérescences
articulaires
• arthrose (paracétamol)
• Intervention complexe des PGE2 et des cytokines
AINS AI98- 71
Traitement de l'arthrose
• Les AINS ne représentent pas un traitement de fond des processus dégénératifs
• Ils suppriment les inflammations associées à ces processus (tissus mous) et peuvent interrompre des cercles vicieux
AINS AI98- 72
Actions des AINS
• Anti-inflammatoire
• Analgésique• Antipyrétique• Cardiovasculaire• Sang• Anti-endotoxine• Effets latéraux
AINS AI98- 73
Propriétés analgésiques
Liée à l’action anti-
inflammatoire (allodynie)
Action centrale (profènes)
paracétamolCOX-2 sélectifs?
Allodynie: douleur due à un stimulus normalement indoloresHyperalgésie: douleur due à un stimulus douloureux mais amplifiée par un phénomène de sensibilisation
AINS AI98- 74
Sensibilisation périphérique
• Réduction du seuil de la douleur résultant en une augmentation de la réponse à un stimulus qui peut dans les conditions normales être non douloureux (allodynie)
• Libération de médiateurs assurant cette sensibilisation (la soupe inflammatoire) notamment les prostanoïdes dont la PGE2 est le plus abondant
• La plupart de ces médiateurs assurent un prolongement de la durée de la douleur mais le phénomène est réversible
• Possibilité de réponse transcriptionnelle (et plasticité neuronale) conduisant à une altération prolongée de la libération des médiateurs, de l’expression des récepteurs etc. avec une douleur évoluant vers la chronicité
AINS AI98- 75
Sensibilisation centrale
• Le système nerveux n’est pas un simple circuit électrique
• Une conséquence de l’augmentation de l’activité des nocicepteurs périphériques (faisant suite à une intervention chirurgicale, une infection…) et l’augmentation de la libération de neuromédiateurs dans la corne dorsale de la moelle épinière est la création d’un état d’hypersensibilité qui va amplifier la douleur (extension spatiale et temporelle)
• On peut prévenir cette sensibilisation– Analgésie préemptive et préventive en chirurgie
• Cette sensibilisation peut favoriser la chronicité et la souffrance
• La sensibilisation centrale joue un rôle majeur dans les douleurs neuropathiques
AINS AI98- 76
Douleur & Surexpression de COX-2
• COX-2 est l’ isoforme prédominante dans les tissus lésés et elle est la principale source de formation périphérique des prostanoïdes inflammatoires
• COX-2 est également l’ isoforme prédominante dans le SNC et en cas d’ inflammation périphérique, COX-2 est surexprimée dans la moelle épinière et dans le tronc cérébral
– Cette surexpression est parallèle au développement des hyperalgésies centrales observées en cas d’inflammation
AINS AI98- 78
AINS AI98- 79
Indications analgésiques
• Coliques• Iridocyclites• Douleurs dentaires• Fourbure
AINS AI98- 80
AINS et coliques
• Flunixine (1 mg/kg)Finadyne® Intervet
Coliques (% de réussite) • De stase : 50 % • Spastiques : 70 %
•Rem: Augmente le flux de L PS par augmentation de la perméabilité intestinale!! Donc à éviter
• Kétoprofène (2 mg/kg)Ketofen® (Merial)
•Métamizole (DCI) 25 mg/kg(ou noramidopyrine(DCF) ou dipyrone)Calmagine® (Vetoquinol)Novalgine® (Intervet)Estocelan® (Boehringer) (en association avec la butyl-scopolamine)
COX-2 sélectifs: possible supériorité des COX-2 sélectifs en cas de douleurs chroniques (composante neurogène); sont en cours d’évaluation
AINS AI98- 81
AINS et coliques
• Les AINS COX-1 inhibiteurs (flunixine) augmentent la perméabilité intestinale aux endotoxines ce qui peut être dangereux en cas de coliques; en revanche pas d’effet négatif des COX-2 sélectifs (voir les diapos sur les effets secondaires des AINS)
AINS AI98- 82
Actions des AINS
• Anti-inflammatoire
• Antalgique
• Antipyrétique• Cardiovasculaire
• Sang
• Effets latéraux
AINS AI98- 83
Propriétés antipyrétiques des AINS
• La fièvre
• Pyrogène endogène (Interleukine I)
AINS AI98- 84
La fièvre: les symtômes
• Hyperthermie
• Hyperalgésie
• Anorexie - adipsie
• Faiblesse , malaise, anxieté
• Décroissance de l’activité locomotrice
• Disparition de l’activité de toilettage
• Somnolence
AINS AI98- 85
Indications antipyrétiques
• Supprime certains symptômes de la fièvre– hyperthermie
– anorexie
– retour à l’activité motrice
• Avantages– bien-être de l’animal
– antibiothérapie par voie orale (métaphylaxie)
AINS AI98- 86
La fièvre est un syndrome adaptatif
• Justifications des AINS– fièvre dangereuse et prolongée
– animal cardiaque, diabétique
– Maîtrise de l’infection par les antibiotiques– bien-être de l’animal
AINS AI98- 87
Indications thérapeutiques des AINS
• Dans les syndromes infectieux
– BPIE
– Mammite
AINS AI98- 88
AINS et maladies respiratoires
• Bonne action préventive
• Action curative
• Toux • Fièvre • Tachypnée • Meilleur score anatomopathologique (Poumon)
AINS AI98- 89
Action du carprofène sur les poumons de bovins soumis à une infection expérimentales
Wallmacq et al Rev med vet 2007 8-9 pp 418-424
l’injection de carprofène (1,4 mg/kg IV) immédiatement après l’apparition des premiers signes cliniques de BPM permet d’améliorer l’état clinique des veaux et de réduire l’étendue des lésions
pulmonaires.
AINS AI98- 90
Propriétés anti-pyrétiques: Flunixine
• Flunixine et mammite expérimentale (E. Coli)– Effets positifs : hyperthermie, comportements,
symptômes locaux
– Sans effet : FR, FC, motricité RR, Production de lait
AINS AI98- 91
Action des AINS sur le sang
• Agrégation plaquettaire
* Temps de saignement * Maladie naviculaire * Dirofilariose
• PBZ : risque d’anémie aplastique chez l’homme
AINS AI98- 92
Actions latérales des AINS
• Thyroïde
– Insuffisance/compétition avec T4/T3 sur TBG
• Canal artériel
– contraction in utero
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