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ALTERACIÓN DE LA TROMBOPOYESIS COMO NUEVO MECANISMO CAUSAL EN TROMBOCITOPENIA INMUNE
HEMATOLOGÍA INVESTIGACIÓN UE IDIM-CONICET
Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, UBA
Declaración de conflictos de interés
Declaro no tener conflicto de interés alguno
Rosana F. Marta
TROMBOCITOPENIA INMUNE
ü Recuentos plaquetarios menores a 100 x 109/L ü El diagnóstico se realiza por exclusión de patologías que presentan trombocitopenia ü Existe aumento del riesgo de sangrado mucocutáneo cuando la trombocitopenia es menor de 30 x 109/L ü Hay acortamiento de la vida media plaquetaria
ü Aumenta el porcentaje de plaquetas jóvenes (plaquetas reticuladas) pero disminuye el recuento absoluto ü Los megacariocitos en médula ósea están normales o aumentados
Linfocitos T reguladores Linfocitos Th17
PROTECCIÓN CONTRA AUTO-INMUNIDAD
FAVORECEN AUTO-INMUNIDAD
EQUILIBRIO INMUNOLÓGICO NORMAL
Linfocitos T reguladores
Linfocitos Th17
REPRIMEN AUTO-INMUNIDAD
FAVORECEN AUTO-INMUNIDAD
DESBALANCE INMUNOLÓGICO EN PTI
Polarización Th1
BAFF
Cél. plasmática
Auto-anticuerpos
B
ALTERACIONES DE LA INMUNIDAD EN PTI
Célula presentadora de antígeno
Plaqueta
IL-18
LinfocitoT reguladores
Th IFN-γ
IL-17 Th-17
IL-22
DISFUNCIÓN
B
Linfocitos B en sinusoides de pulpa roja de bazo
CD19+CD24hiCD38hi
CD14+CD16+
Plaqueta
CD-8
Linfo T citotóxico
PLAQUETAS Y MEGACARIOCITOS
ESTUDIOS GENÉTICOS EN PTI
• de citoquinas IL-17, TNF-α, IL-10 • del FcγRIIIa • del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos • de PTPN22 • de CD72
Asociación con polimorfismos
Sobreexpresión de: sensor de stress oxidativo Vanina-1
Hipometilación generalizada
Genes relacionados con la activación de linfocitos T
AUTO-ANTICUERPOS CONTRA PROTEÍNAS DEL LINAJE MEGACARIOCÍTICO
Auto-anticuerpos contra GP plaquetarias: GPIIb-IIIa, GPIb-IX, GPIa-IIa
Captación de plaquetas por el sistema monocito-macrofágico
Detección de auto-anticuerpos en el 40 a 85% de los pacientes
Blood 2010; 116:2011-18 Mason, Cell 2007
MUERTE PROGRAMADA DE PLAQUETAS
Bcl-xL
Bak/Bax
Permeabilización de membrana mitocondrial
Caspasas
Exposición de PS
Eliminación de circulación Micropartículas
INDICIOS DE APOPTOSIS DE PLAQUETAS EN TROMBOCITOPENIA INMUNE
Modelo murino Leytin Br J Haematol 2006
Población pediátrica Winkler Br J Haematol 2011
MEGACARIOPOYESIS TROMBOPOYESIS
BFU-Mk CFU-Mk Megaca- rioblasto
ProMega- cariocito
Megaca-riocito
Proliferación Endomitosis
Stem cell
Maduración Formación de proplaquetas
Desarrollo del linaje megacariocítico hasta la formación de plaquetas
TROMBOPOYETINA
ü Producción constante
ü Eliminación por unión al receptor Mpl e
internalización del complejo Tpo/Mpl
NIVELES PLASMÁTICOS DE TROMBOPOYETINA
TPO N TPO ↑↑↑ TPO N o leve ↑
Plaquetas N MK N
Plaquetas ↓ MK N o ↑
Plaquetas ↓ MK ↓
Cont. AA PTI
Niveles de Trombopoyetina
en PTI
Emmons R, Blood 1996
Platelet count (x109/L) TPO levels (pg/ml)
MEGACARIOPOYESIS TROMBOPOYESIS
BFU-Mk CFU-Mk Megaca- rioblasto
ProMega- cariocito
Megaca-riocito
Proliferación Endomitosis
Stem cell
Maduración Formación de proplaquetas
GPIIb/IIIa (CD41)
GPIb/IX (CD42)
Desarrollo del linaje megacariocítico hasta la formación de plaquetas
El plasma de pacientes con PTI inhibe la megacariopoyesis normal
Chang M, Blood 2003
Control Sin Ac Anti IIb-IIIa Anti Ib
Anti IIb-IIIa
Anti Ib
Efecto de la adsorción de los auto-anticuerpos anti-IIb-IIIa del plasma de PTI en la megacariopoyesis
Mc Millan R, Blood 2004
Meg
acar
ioci
tos
to
tale
s pr
oduc
idos
Plasma de PTI sin auto-anticuerpos
Plasma de PTI
MEGACARIOPOYESIS TROMBOPOYESIS
BFU-Mk CFU-Mk Megaca- rioblasto
ProMega- cariocito
Megaca-riocito
Proliferación Endomitosis
Stem cell
Maduración Formación de proplaquetas
Inhibición de la MEGACARIOPOYESIS
por auto-anticuerpos en PTI
Desarrollo del linaje megacariocítico hasta la formación de plaquetas
MEGACARIOPOYESIS TROMBOPOYESIS
BFU-Mk CFU-Mk Megaca- rioblasto
ProMega- cariocito
Megaca-riocito
Proliferación Endomitosis
Stem cell
Maduración Formación de proplaquetas
Josefsson E, Exp Med 2011
APOPTOSIS
PARADIGMA ACTUAL
Rol de la apoptosis en la producción de plaquetas en condiciones normales
CONTROL
PACIENTE
PACIENTE
Detección inmunohistoquímica de Caspasa 3 activa
Houwerzijl E, Blood 2004
Signos de apoptosis y para-apoptosis en megacariocitos de PTI
CONTROL
PACIENTE
PACIENTE
Megacariocitos viables
Megacariocitos en apoptosis
NORMAL PTI
Producción de plaquetas
Menor capacidad de producción de plaquetas
Aumento de la apoptosis de megacariocitos como factor que interfiere con la producción de proplaquetas
TROMBOCITOPENIA en PTI
Eliminación periférica por unión a
autoanCcuerpos
Efecto directo de linfocitos T citotóxicos
Inhibición de MEGACARIOPOYESIS por auto-‐anCcuerpos
PLAQUETAS
MEGACARIOCITOS
Inadecuado nivel de
TrombopoyeCna
Mecanismos conocidos de trombocitopenia en PTI
TROMBOCITOPENIA en PTI
Eliminación periférica por unión a
autoanCcuerpos
Efecto directo de linfocitos T citotóxicos
Inhibición de MEGACARIOPOYESIS por auto-‐anCcuerpos
PLAQUETAS
MEGACARIOCITOS
Aumento de la apoptosis de plaquetas
Inhibición de TROMBOPOYESIS
por auto-‐anCcuerpos
Apoptosis De MK
Inadecuado nivel de
TrombopoyeCna
Nuevos mecanismos de trombocitopenia propuestos en PTI
SERVICIO DE HEMATOLOGÍA INVESTIGACIÓN, INSTITUTO LANARI
Felisa Molinas Paula Heller Paola Lev Nora Goette
Ana Glembotsky Matías Grodzielski Geraldine Contrufo Yesica Espasandin Rosana Marta
Marta Pierdominici HOSPITAL RAMOS MEJÍA
Dardo Riveros Verónica Montero CEMIC
Gracias
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