View
10
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
ANTITUBERKULOTIKUMOK
Dr. Riba PálSE Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet2013. november 21.
www.semmelweispharma.com
Mycobacteriumok
Saválló pálcák – nagyon lassan szaporodnakFajtái: M. tuberculosis, M. kansasii, M.
avium intracellulare, M. fortuitum, M. chelonei, M. scrofulaceum, M. marinum, M. ulcerans és M. lepraeLeggyakoribb a tbc – kombinált kezelést
igényel
www.semmelweispharma.com
Első vonalbeli szerek
Isoniazid (INH, izonikotinsav-hidrazid)Gátolja a mikolsav szintézisét. A
mycobacterium kataláz-peroxidáz enzime aktiválja – kovalens kötésű komplex jön létre egy acyl-carrier fehérje (AcpM) és egy beta-ketoacyl carrier protein szintetázzal (KasA)Orálisan reggel 300mg adandó, sohasem
monoterápiában – rifampicinnel kombináljákM. tuberculosisra és kansasiira hat.
www.semmelweispharma.com
Első vonalbeli szerek
Isoniazid (INH, izonikotinsav-hidrazid)Kiváló eloszlás – KIR-be és a sajtos gócba is
bejutA májban acetilálódik (lassú – gyors acetilárok)Mellékhatások: láz, kiütés, SLE, hepatitis,
perifériás neuropátia (lassú acetilátorokban, pyridoxin adásával kivédhető), emlékezetvesztés, pszichózis, görcsök (pyridoxinnal kivédhetők)
www.semmelweispharma.com
Első vonalbeli szerekRifampicin (rifampin)DNS-függő RNS-polimeráz gátló antibiotikumSpektruma: M. tuberculosis, M. leprae, Neisseria
meningitidis, Haemophilus influenzae, poxvírusok (összecsomagolást gátol)
Reggel 600mg p.o.TBC-n és leprán kívül Meningococcus és H.
influenzae hordzóknak is adhatóENZIMINDUKTOR!!!Mellékhatások: narancsszínű vizelet, könny,
izzadtság, hepatitis, akut tubuláris nekrózis
www.semmelweispharma.com
Első vonalbeli szerekPyrazinamid (PZA)A Mycobacteriumban pyrazinsavvá alakul és
sejtmembrán funkciókat gátolCsak a tbc-re hatNaponta egyszer 1,5-2g p.o.Rezisztencia kialakul, de nincs
keresztrezisztencia INH-val és rifampicinnelMellékhatások: hepatotoxikus, gyógyszerláz,
hyperuricaemia
www.semmelweispharma.com
Első vonalbeli szerekEthambutolArabinozil-traszferáz gátló – sejtfalszintézist
gátol (arabinoglycan polimerizáció gátlás)Csak Mycobacteriumokra hatNaponta egyszer 15-25mg/kg p.o.Mellékhatások: retrobulbaris neuritis –
látásélesség romlás, piros-zöld színtévesztés
www.semmelweispharma.com
Első vonalbeli szerekStreptomycinAminoglikozid antibiotikumBaktericid, toxikus (oto- és nephrotoxicitás)Csak a szabadon „kószáló” mycobacteriumokra
hatM. avium és kansasii rezisztensReggel 1g im.
www.semmelweispharma.com
TBC protokollok
Kezdő terápia: INH-rifampicin-PZA-ethambutol/streptomycin 2 hónapigUtána INH-rifampicin további 4 hónapig INH-rifampin 9 hónapigRifampin-ethambutol-PZA 6 hónapig
www.semmelweispharma.com
Másodvonalbeli szerek
Ha elsővonalbelire rezisztensHa a hagyományos terápia hatástalanHa súlyos mellékhatások lépnek fel az
elsővonalbeli szerekkel
www.semmelweispharma.com
Másodvonalbeli szerekEthionamid – mycolsav szintézis gátlóNeurotoxikus (pyridoxinnal kezelhető)
Capreomycin – fehérjeszintézis gátló peptidIm. adható, nephro- és ototoxikusAminoglikozid rezisztencia esetén
Cycloserin – sejtfalszintézisgátló D-Ala analógNeuropáthia, depresszió, pszichózis (pyridoxinnal
enyhíthető)www.semmelweispharma.com
Másodvonalbeli szerekP-amino-szalicilsav (PAS)Fólsavszintézis-gátló, de csak M. tbc-re hatMellékhatásai miatt ritkán használják
(gyomorfekély, gyomorvérzés, izületi fájdalom,granulocytopenia, hepatitis, kiütések)
Kanamycin, amikacinMultirezisztens tbc, atípusos mycobacteriumok
Fluorokinolonok – ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacinTBC-re és atípusosra
www.semmelweispharma.com
Másodvonalbeli szerekLinezolidMultirezisztens és atípusos mycobacteriumok ellenHosszútávon csontvelőszupresszív, irreverzibilis
perifériás és optikus neuropáthiát okoz
Rifabutin – rifampicin rokonHat tbc, avium és fortuitum ellenMajdnem teljes keresztrezisztencia rifampicinnelKevésbé enziminduktor – HIV fertőzötteknek (lásd
CYP3A4 és proteázgátlók)
www.semmelweispharma.com
Atípusos mycobacteriumokM. kansasii Tbc-re hasonlít Ciprofloxacin, clarithromycin, ethambutol,
INH, rifampin, SMZ-TMP
M. marinum Granulomatosusbőrbetegség
Amikacin, clarithromycin, ethambutol, doxycyclin, rifampin, SMZ-TMP
M. scrofulaceum Cervix adenitisgyerekekben
Amikacin, erythromycin, rifampin, streptomycin
M. aviumintracellulare
Tüdőgyulladás krónikus tüdőbetegekben, disszeminált fertőzés AIDS-ben
Amikacin, azithromycin, clarithromycin, ciprofloxacin, ethambutol, rifabutin
M. chelonae Tályog, fekély, csont-izület-, ínfertőzés
Amikacin, doxycyclin, imipenem, makrolidok, tobramycin
M. fortuitumTályog, fekély, csont-izület-, ínfertőzés Amikacin, cefoxitin, ciprofloxacin,
doxycyclin, ofloxacin, SMZ-TMP
M. ulcerans Bőrfekélyek INH, streptomycin, rifampin, minocyclin
www.semmelweispharma.com
Lepra ellenes gyógyszerek
Dapson – folsavszintézis gátlóHemolysis, methemoglobinaemia, erythema
nodosum, gasztrointesztinális tünetekRifampicinClofaziminIsmeretlen hatásmechanizmusDapson rezisztencia eseténMh: bőrelfeketedés
www.semmelweispharma.com
GOMBAELLENES SZEREK
www.semmelweispharma.com
A GOMBÁK FAJTÁI
Élesztők: Candida albicans Cryptococcus neoformans
Dimorf gombák: Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis Coccidioides immitis
Penészgombák: Aspergillus fumigatus Mucor sp.
Dermatophytonok (obligát pathogének): Trychophytons Epidermophytons Microsporon Malassezia furfur
www.semmelweispharma.com
A BEAVATKOZÁS PONTJAI
Sejtfalszintézis gátlókErgoszterin szintézis gátlókPoliszacharid szintézis gátlók (echinocandinok)
Membrán-funkció gátlókPolién makrolidok
Nukleinsav szintézis gátlók (antimetabolitok)Mitózis gátlók
www.semmelweispharma.com
Szisztémás alkalmazás
•Fluconazol
•Itraconazol
•Voriconazol (nagyon hatékony Candida fajok ellen: C. albicans, C. glabrata, C. krusei ésAspergillus törzsekre)
•Posaconazol (a legszélesebb spektrumú azol, az egyetlen szer mucormycosis ellen)
•Ravuconazol
Ergoszterin szintézis gátlók I.Azol származékok
Lokális alkalmazás
• Clotrimazol
• Econazol
• Bifonazol
• Sertaconazol
• Fenticonazol
• Flutrimazol
• Omoconazol
• Miconazol
• Ketoconazol
www.semmelweispharma.com
Az azolok hatásmechanizmusa
A C14--demetiláz gátlása(lanoszterolergoszterin ) a
membránszerkezet megváltozik számos membránfunkció károsodik (pl. fokozódó permeabilitás, membránkötött enzimek gátlódnak)
www.semmelweispharma.com
Az azolok spektruma
Candida sp. (különböző érzékenységűek)DermatophytonokAspergillusCoccidioides immitisParacoccidioides brasiliensisSporothrix schenckii (itraconazol)
www.semmelweispharma.com
A szisztémás azolok mellékhatásai
Ketoconazol:Gasztrointesztinális tünetek (étvágycsökkenés,
hányinger, hasi fájdalom)Hepatotoxicitás !!!KIR tünetek (fejfájás, álmosság, szédülés)Gynecomastia (gátolja a tesztoszteron szintézisét)
FluconazolGasztrointesztinális tünetekFejfájásRitkán: neuropatgia, hepatitis, agranulocytosis, Stevens-
Johnson sy., TEN ItraconazolNeuropathia, hypokalaemia, allergia, CYP3A4 gátlás
www.semmelweispharma.com
Szisztémás alkalmazás
• Terbinaphin
Ergoszterin szintézis gátlók II.Squalén epoxidáz gátlók
Lokális alkalmazás
• Terbinaphin (allylamin származék)
• Naftifin (allylamin származék)
• Tolnaftat (thiocarbamát származék)
Ergoszterin szintézis gátlók III.Morpholin származékok
Lokális alkalmazás
• Amorolfinwww.semmelweispharma.com
A terbinaphin indikációi
Lokális: dermatomycosis, pityriasis versicolorSzisztémás: dermatomycosis,
onychomycosis, tinea pedis és corporis, candidiasisMellékhatások: gasztrointesztinális
panaszok, ritkán hepatitis, a terhesség kontraindikáció!!!
www.semmelweispharma.com
Poliszacharid szintézis gátlók -echinocandinokGátolják a -(1,3)-D-glikán szintézisétCaspofunginMicafunginAnidulafungin
Indikációk: Aspergillus, Candida okozta sepsis, ha polirezisztensekMellékhatásokAnaemia, bronchospazmus, láz, fejfájás,
hypokalaemia, májenzim- és kreatininszint emelkedéswww.semmelweispharma.com
Gombaellenes antibiotikumok I.Polién szerkezetek
Hatásmechanizmus: pórusokat képeznek a gomba membránjában lízis
Szisztémás alkalmazás
• Amphothericin B
Lokális alkalmazás
• Nystatin
• Natamycin
• Candicidin
Gombaellenes antibiotikumok II.Szisztémás alkalmazás – dermatophytonok ellen
• Griseofulvin (lassan ható vegyület dermato- and onychomycosisokban, számos mellékhatás)
www.semmelweispharma.com
Amphotericin B
Parenterális alkalmazás (iv. mikrokolloid infúzió, illetve liposzómába csomagolva)
Spektrum: Candida fajok, Cr. neoformans, Torulopsis, Aspergillus, Mucor, + dimorfoknéhány protozoon!: Leishmania és Trypanosoma
Indikációk: súlyos szisztémás mikózis, Candida meningitisben intrathecálisan adják!
Mellékhatások: nephrotoxikus (a liposzóma alkalmazása ezt jelentősen mérsékli), neurotoxikus (paresthesiák), anaemia, hidegrázás, láz
www.semmelweispharma.com
Egyéb gombaellenes szerekSzisztémás alkamazás
• Flucytosin: előanyag, antimetabolit,5-FU-vá alakul a gombában, majd5-FdUMP képződik, ami gátolja a thymidilát-szintetázt, valamint 5-F-UTP épül be az RNS-be
Hatásos Candida, Cryptococcus, Torulopsis és Aspergillus fajok ellen
Indikációk (rendszerint amphotericin B-vel kombinálva): húgyúti candidiasis, tüdőaspergillosis, cryptococcus meningitis
Mellékhatás: csontvelőszupresszió, hasmenés, hajhullás
Lokális alkalmazás
• Ciclopirox
• Fertőtlenítők• Jód, Thymol, szalicilsav bórsav
• Festékek• Malachit zöld
• Zsírsavak• undecilénsav
www.semmelweispharma.com
Mitosis gátlók – griseofulvin
A gombák tubulinjához kötődik –fungisztatikusA keratinban halmozódikCsak dermatophytonok ellen hat Indikáció: microsporia capitisMellékhatások:Gasztrointesztinális panaszok, hepatitis,
fényérzékenység, pszichés zavarok, enzimindukció, teratogenitás
www.semmelweispharma.com
PROTOZOON ELLENES
GYÓGYSZEREK
www.semmelweispharma.com
Néhány fontos protozoon Plasmodium törzsek malária!!! Entamoeba hystolitica Trichomonas vaginalisGiardia lamblia Toxoplasma gondii Pneumocystis carinii Trypanosoma gambiense, T. rhodesiense and T.
cruzii Leishmania donovani, L. chagasi, L. infantum, L.
braziliensiswww.semmelweispharma.com
A malária életciklusa
1. Az Anopheles szúnyog csípése plasmodium sporozoitákat juttat be a vérbe
2. A sporozoiták megtámadják a májsejteketextraerythrocyter fázis (merozoitokká érnek)
3. A merozoitok kiszabadulnak és megtámadják a vvt-ket: ezekben szaporodnak még több merozoit (a vvt szétesik, majd újabb vvt-ket támadnak, néhány merozoit gametocytává alakul, amely a szúnyogot fertőzi)
www.semmelweispharma.com
A malária gyógyszerei
Schizontocid szerek (megölik a merozoitokat)
Quinolin származékok C4 szubsztitúcióval:(heme-polymeráz gátlók)1. Chloroquin2. Mefloquin3. Quinin4. Amodiaquin5. Piperaquin
www.semmelweispharma.com
A malária gyógyszerei
Schizontocid szerek (megölik a merozoitokat)
Fólsavszintézis gátlók1. Sulfadoxin + pyrimethamin2. Atovaquone + proguanil
Artemisininek (quing-hao-su)Halofantrin – mechanizmus ismeretlenLumefantrin
www.semmelweispharma.com
Chloroquin
Hem-polymeráz gátlóAkutan és profilaktikumként is adhatóMellékhatások: gasztrointesztinális
tünetek, látászavarok (cornea és retina lerakódások), szédülés, fejfájás, viszketés, ritkán hemolysis (G6PDH)Gyakori rezisztencia
www.semmelweispharma.com
Mefloquin Quinin
Hasonló a chloroquinhoz, lassabban hat
Főként prophylaktikum Mellékhatások: depresszió és
más psychosisok, hallucinációk, bradycardia, gasztrointesztinális panaszok
Hasonló a chloroquinhoz Csak akut Pl. falciparum
fertőzésben használják Mellékhatások : fejfájás,
látászavarok, fülzúgás, nyugtalanság, QT-megnyúlás, torsade de pointes, hemolysis, thrombocytopaenia, leukopaenia, légzésdepresszió, hypoglykémia, májtoxicitás
www.semmelweispharma.com
Atovaquon/proguanil
Atovaquon: mitochondrium funkció gátló Szöveti schizontocid hatása is van
Proguanil: FH2-reduktáz gátló
Kombináció: profilaktikum chloroquin rezisztens P. falciparum endémiás területen
Terhességben is adható
www.semmelweispharma.com
Artemisininek
artesunat, artemether, dihydroartemisinin Nagyon gyorsan hatnak, valószínűleg szabadgyök-
képzők Monoterápiában nem használják, bár rezisztencia még
nincs Pl. falciparum ellen ötféle kombináció:
Artesunat + sulfadoxin-pyrimethamin Artesunat + mefloquin Artesunat + amodiaquin Artemether + lumefantrin Dihydroartemisinin + piperaquin
Jól tolerált – ritkán anaemia, haemolysiswww.semmelweispharma.com
A malária gyógyszerei II.
A májban élő formák ellen1. Primaquin
ismeretlen mechanizmusgametocid aktivitása is vanA Pl. ovale és Pl. vivax hypnozoitái ellen is hatIndikáció: recurrens maláriaMellékhatás: hemolysis G6PDH hiány esetén
www.semmelweispharma.com
A trypanosomiasis gyógyszerei
1. Suramin- szulfatált naphthylamin- ismeretlen hatásmechanizmus- iv. adható- Mellékhatások: gasztrointesztinális panaszok, görcsök, shock, láz, kiütések, neuropathia, paresthesia, hemolyticus
anaemia, agranulocytosis, halál
www.semmelweispharma.com
A trypanosomiasis gyógyszerei
2. Pentamidin- Aromás diamidin- ismeretlen hatásmechanizmus- iv. adandó- Egyéb indikációk: pneumocystosis,
leishmaniasis- Mellékhatások: pankreász toxicitás
(hypoglikémia néhány hétig, majd hyperglikémia), nephrotoxicitás, thrombocytopenia, hallucinációk, ritmuszavarok
www.semmelweispharma.com
A trypanosomiasis gyógyszerei
3. Melarsoprol- Arzéntartalmú vegyület- mechanizmus?- iv. adandó- Csak előrehaladott (KIR) afrikai
trypanosomiasisban- Mellékhatások: láz, hányás, hasi fájdalom,
arthralgia, encephalopathia (agyödéma, görcsök, kóma, halál)
www.semmelweispharma.com
A trypanosomiasis gyógyszerei
4. Eflornithine- difluoromethylornithin- ornithine decarboxiláz gátló- iv. és orális alkalmazás- Előrehaladott afrikai trypanosomiasisban- Mellékhatások: gasztrointesztinális tünetek,
görcsök, thrombocytopenia, lekopenia
www.semmelweispharma.com
Trypanosoma cruzii ellen ható szer
NifurtimoxNitrofurán származékPer os adják Chagas kórbanNem teljes a hatás, a progressziót nem gátoljaMellékhatások: gasztrointesztinális panaszok,
neuropátiák, görcsök, alvászavarok
www.semmelweispharma.com
A Leishmaniasis gyógyszerei
Na-stiboglukonát5 vegyértékű antimon (Sb) tartalmú vegyületIsmeretlen hatásmechanizmus – glikolízis
gátlás?Iv. vagy im. adhatóMellékhatások: gasztrointesztinális panaszok,
myalgia, arthralgia, fejfájás, QT-megnyúlás, ritkán hepato-, cardio- and nephrotoxikus
www.semmelweispharma.com
Viscerális leishmaniasis
PentamidinAmphotericin BMiltefosin
www.semmelweispharma.com
Bőrleishmaniasis
PentamidinKetoconazol
www.semmelweispharma.com
Amoebiasis
Szöveti amőbákra ható szerek:MetronidazolTinidazolOrnidazolEmetin (fehérje- és DNS szintézis gátló,
parenterálisan adható, csak súlyos amőbás dysenteriára, Mellékhatások: hányás, hasmenés, tremor, ritmuszavarokDyhidroemetinChloroquin
www.semmelweispharma.com
Amoebiasis
Bélben ható szerekdiloxanid furoát (ismeretlen mechanizmus)Idoquinol (ismeretlen mechanizmus)ParomomycinTetracyclinekerythromycin
www.semmelweispharma.com
Metronidazol
Spektrum: anaerob baktériumok, Entamoeba hystolitica, Trichomonas vaginalis, Gardia lamblia
www.semmelweispharma.com
Pneumocystis carinii
Opportunista fertőzés immunszupresszált betegeknél, különösen AIDS-esekebenGyógyszerek: nagy dózisban
sulfamethoxazol-trimethoprim, alternatíva: atovaquon
www.semmelweispharma.com
Féregellenes szerek
A féregellenes szerek lehetséges támadáspontjaiNeuromuscularis koordinációSzénhidrát anyagcsereMikrotubulusok integrációja (peterakás,
kikelés, lárvs fejlődése, glukóztranszport, enzimműködések)
www.semmelweispharma.com
Féregellenes gyógyszerek I.BenzimidazolokMebendazol, albendazol, thiabendazolHatásmechanizmus: a féreg mikrotubulusok béta-
tubulinjának polimerizációját gátolják gátlódik a fumarát-reduktáz és az oxidatív foszforiláció a féreg mozgásképtelenné válik
Fonal- és szalagférgek ellen hatásosakPer os alkalmazhatókMellékhatások: szédülés, fejfájás, hányiger, hányás,
paresthaseia, hypotonia, bradycardia, látászavarok, májenzimszint emelkedés
TERATOGÉNEKwww.semmelweispharma.com
Féregellenes gyógyszerek II.LevamisolHatásmechanizmus: depolarizációs jellegű
neuromuscularis blokád – a féreg megbénulFonalférgek ellen hatásos – Ascaris
lumbricoides, Necator americanus, Ancylostoma duodenalePer os alkalmazhatóMellékhatások: hányiger, hányás, hasmenés,
collapsus, tudatzavar, láz, proteinuria, polyuria, photophobia, könnyezés
www.semmelweispharma.com
Féregellenes gyógyszerek III. IvermectinHatásmechanizmus: a GABA hatását fokozza a
féregben – a féreg megbénulFonalférgek ellen hatásos – Wuchereria bancrofti
(filaria), Loa loaPer os alkalmazható, nem jut át az intakt vér-agy
gátonMellékhatások: enyhék, a férgek szétesésének
tulajdoníthatók (láz, fejfájás, szédülés, álmosság, viszketés, izom- és izületi fájdalom, lymphadenitis, ödéma, tachycardia, hypotonia)
www.semmelweispharma.com
Féregellenes gyógyszerek IV.Pyrantel pamoatHatásmechanizmus: acetilkolin kiáramlást fokoz
a féregben, gátolja az acetilkolinészterázt, a féreg megbénul – depolarizációs blokádFonalférgek ellen hatásos – Ascaris, Necator,
Ancylostoma, EnterobiusPer os alkalmazható, rosszul szívódik felMellékhatások: láz, fejfájás, szédülés,
álmosság, kiütések)
www.semmelweispharma.com
Féregellenes gyógyszerek V.PraziquantelHatásmechanizmus: fokozza a Ca++-
permeabilitást, a féreg megbénul és elpusztulMétely és szalagférgek ellen hatásos –
Schistosoma, Fasciola hepatica, Hymenolepis, TaeniaPer os alkalmazható, a vér-agy gáton is átjutMellékhatások: hányinger, hasi fájdalom, láz,
fejfájás, szédülés, izom- és izületi fájdalom, álmosság, kiütések
www.semmelweispharma.com
Féregellenes gyógyszerek VI.BithionolHatásmechanizmus: gátolja az oxidatív
foszforilációtFasciola hepatica ellen hatásosPer os alkalmazható, a vér-agy gáton is átjutMellékhatások: hasmenés, hasi fájdalom,
fejfájás, szédülés, viszketés, kiütések, láz, proteinuria, leukopenia, hepatitis
www.semmelweispharma.com
Féregellenes gyógyszerek VII.NiclosamidHatásmechanizmus: gátolja az oxidatív
foszforilációtSzalagférgek ellenPer os alkalmazható, nagyon rosszul szívódik
felMellékhatások: hányinger, hányás, hasmenés,
hasi diszkomfort érzés. Alkoholt egy napig tilos fogyasztani
www.semmelweispharma.com
Férgek fajtái és az ellenük használt szerek I.FonalférgekEnterobius vermicularis – mebendazol, pyrantel
pamoat, albendazolAscaris lumbricoides – mebendazol, pyrantel
pamoat, albendazol, levamisolNecator americanus – mebendazol, pyrantel
pamoat, albendazol, levamisol
www.semmelweispharma.com
Férgek fajtái és az ellenük használt szerek II.FonalférgekAncylostoma duodenale – mebendazol,
pyrantel pamoat, albendazol, levamisolTrichinella spiralis – mebendazol, thiabendazol,
albendazol glukokortikoiddalTrichuris trichiura – mebendazol, albendazol,
pyrantel pamoatToxocara canis – albendazol, thiabendazol,
ivermectin
www.semmelweispharma.com
Férgek fajtái és az ellenük használt szerek III.FonalférgekStrongyloides stercoralis – thiabendazol,
ivermectin, albendazol, mebendazolCutan larva migrans – albendazol, thiabendazol
www.semmelweispharma.com
Férgek fajtái és az ellenük használt szerek IV.MételyférgekSchistosoma haematobium – praziquantel,
metrifonatSchistosoma mansoni – praziquantel,
oxamniquinSchistosoma japonicum - praziquantelFasciola hepatica – bithionol, praziquantel,
emetin
www.semmelweispharma.com
Férgek fajtái és az ellenük használt szerek IV.Szalag-, galandférgekTaenia saginata – niclosamid, praziquantel,
mebendazolTaenia solium – niclosamid, praziquantelHymenolepis nana – praziquantel, niclosamidEhinococcus granulosis/multilocularis –
albendazol, mebendazolCysticercus – albendazol, praziquantelDiphyllobotrium latum - niclosamid, praziquantel
www.semmelweispharma.com
Recommended