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DPOC. Aplicabilidade Prática no Manejo e Mensuração da Inflamação na DPOC. Emilio Pizzichini NUPAIVA Asthma Research Center Hospital Universitário da UFSC Florianópolis, Santa Catarina, BRASIL. 20 de Abril, 2012 – 11:20 hs. OBJETIVOS DA APRESENTAÇÃO. - PowerPoint PPT Presentation
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Emilio PizzichiniNUPAIVA Asthma Research Center
Hospital Universitário da UFSC
Florianópolis, Santa Catarina, BRASIL
Aplicabilidade Prática no Manejo e
Mensuração da Inflamação na
DPOC
DPOC
20 de Abril, 2012 – 11:20 hs.
OBJETIVOS DA APRESENTAÇÃO
Resumir o estado atual da fenotipagem na DPOC usando a inflamometria como domínio principal.
Definição / Importância
Uso na DPOC (Estável / Exacerbação)
InflamaçãoInflamação
SintomaSintomass
Limitação Limitação Crônica no Crônica no
Fluxo AéreoFluxo Aéreo
Limitação Limitação Variável no Variável no Fluxo AéreoFluxo Aéreo
Hiperresponsividade Hiperresponsividade das Vias Aéreasdas Vias Aéreas
Hargreave FE. Eur Respir J 2006; 28: 264–7Hargreave FE. Eur Respir J 2006; 28: 264–7
Nas Doenças das Vias Aéreas (DPOC, Nas Doenças das Vias Aéreas (DPOC, Asma) os Sintomas são inespecíficos……Asma) os Sintomas são inespecíficos……
Embora a DPOC seja uma doença Embora a DPOC seja uma doença
inflamatória nós seguimos os pacientes inflamatória nós seguimos os pacientes
utilizando apenas marcadores indiretos utilizando apenas marcadores indiretos
da inflamação!da inflamação!
Métodos para avaliar o componente inflamatório na DPOC
SangueSangue
Broncoscopia (BAL – Broncoscopia (BAL – biópsias)biópsias)
Escarro induzidoEscarro induzido
Breath condensateBreath condensate
Eletronic noseEletronic nose
HRCTHRCT
Freddy HargreaveFreddy Hargreave
Inflamometria na Prática Inflamometria na Prática Clínica! Clínica!
Inflamação na DPOCInflamação na DPOC
Controles Asma
0.1
1.0
10
100
Estável
Non-Eos Eos
Eos
inóf
ilos,
%
DPOC
Neutrófilos, %
0
25
75
100
50
FumantesAdaptado de Pizzichini et al, JACI, 1996
NormalNormal Bronquite do fumanteBronquite do fumante
Infla
maç
ão n
a DPOC
Infla
maç
ão n
a DPOC
Br Não-eosinofílicaBr Não-eosinofílica Br EosinofílicaBr Eosinofílica
FENÓTIPO CLÍNICO
… é um atributo único ou combinado da doença
que caracteriza diferenças entre indivíduos com
DPOC e se traduz em desfechos clinicamente
importantes (sintomas, exacerbações, resposta
ao tratamento, taxa de progressão ou óbito)
DPOC vs FENÓTIPOSDPOC vs FENÓTIPOS
Desfechos fisiológicos (limitação ao fluxo de ar)Desfechos fisiológicos (limitação ao fluxo de ar)
Desfechos InflamatóriosDesfechos Inflamatórios
GeneticaGenetica
AmbientaisAmbientais
AdquiridosAdquiridos
TemporárioTemporárioss
PermanentesPermanentes
SintomasSintomas
Disponível na Disponível na
Prática ClínicaPrática Clínica
FenótiposFenótipos
O Paradigma do Futuro: Os 4 PO Paradigma do Futuro: Os 4 P’’ssTransformar a Medicina Curativa em PreventivaTransformar a Medicina Curativa em Preventiva
PreventivaPreventivaPersonalizadaPersonalizadaPreditivaPreditiva
ParticipativaParticipativaEra da Medicina de PrecisãoEra da Medicina de Precisão
DPOC ESTÁVEL
ECLIPSE: Características
Agusti et al. Resp Res 2010Agusti et al. Resp Res 2010
3290 Subjects were recruited3290 Subjects were recruited
2164 COPD 2164 COPD subjects* (COPD)subjects* (COPD)
337 Smoking 337 Smoking controls (SC)controls (SC)
245 Non-smoking 245 Non-smoking controls (NSC)controls (NSC)
2 GOLD Category I2 GOLD Category I 954 GOLD 954 GOLD Category IICategory II
911 GOLD 911 GOLD Category IIICategory III
296 GOLD Category 296 GOLD Category IVIV
*One subject had a confirmed diagnosis of COPD but could not be *One subject had a confirmed diagnosis of COPD but could not be assigned to a GOLD Categoryassigned to a GOLD Category
ECLIPSE Baseline dataECLIPSE Baseline data
544 (16%) Subjects were excluded544 (16%) Subjects were excluded2 lost to follow-up2 lost to follow-up10 protocol violation10 protocol violation16 subjects withdrew consent16 subjects withdrew consent445 Did not fulfil entry criteria445 Did not fulfil entry criteria2 Non-compliance2 Non-compliance69 Other 69 Other
Alocação dos Alocação dos participantesparticipantes
ExacerbaçõExacerbaçõeses
ExacerbaçõExacerbaçõeses InflamaçãoInflamaçãoInflamaçãoInflamação
HX Exac: melhor preditor isolado de futuras exacerbações
2020 4040 6060 8080 10010000PercentPercent
2020 4040 6060 8080 10010000PercentPercent
2020 4040 6060 8080 10010000PercentPercent
2020 4040 6060 8080 10010000PercentPercent
Year 1Year 1 Year 2Year 2
00 2020 4040 6060 8080 100100
23%23%6%6%2%2%
6%6%3%3%2%2%
2%2%2%2%1%1%
5%5%3%3%1%1%
3%3%2%2%2%2%
2%2%2%2%3%3%
2%2%1%1%1%1%
2%2%2%2%3%3%
1%1%4%4%
12%12%
Year 3Year 3
Patients with 1 exacerbationPatients with 1 exacerbation
Patients with ≥2 exacerbationsPatients with ≥2 exacerbations
Patients with no exacerbationPatients with no exacerbation
Hurst et al. N Engl J Med 2010Hurst et al. N Engl J Med 2010
2020 4040 6060 8080 10010000
2020 4040 6060 8080 10010000
2020 4040 6060 8080 10010000
2020 4040 6060 8080 10010000
2020 4040 6060 8080 10010000
2020 4040 6060 8080 10010000
2020 4040 6060 8080 10010000
2020 4040 6060 8080 10010000
Exacerbations in the following yearExacerbations in the following year
The percentages at right denote the proportions of all The percentages at right denote the proportions of all patients with no exacerbations, one exacerbation, or two patients with no exacerbations, one exacerbation, or two or more exacerbationsor more exacerbations
N=1679 patients who N=1679 patients who completed the 3-year studycompleted the 3-year study
O exacerbador frequente representa um fenótipo estável na DPOC – independe da
gravidade
ECLIPSE 3 year dataECLIPSE 3 year data
492
296210
409
117
63778
7923
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Year 1 Year 2 Year 3
≥2 Exacerb./Yr 1 Exacerb./Yr 0 Exacerb./Yr
A proporção de participantes que apresenta > 2 exacerbações aumenta ano a ano.
A população estável fornece dados para o entendimento da causa do fenótipo.
Hurst et al. N Engl J Med 2010Hurst et al. N Engl J Med 2010
Ano 1Ano 1 Ano 2Ano 2 Ano 3Ano 3
> 1 ex/a> 1 ex/a 0 ex/a0 ex/a>=2 ex/a>=2 ex/a
Mortalidade vs Inflammatory Biomarkers (ECLIPSE)
Celli B et all. AJRCCM 2012; in press.Celli B et all. AJRCCM 2012; in press.
IdadeIdade BODEBODE HospitalizaçõHospitalizaçõ
eses IL-6IL-6 Neutrófilos sangueNeutrófilos sangue PCRPCR FibrinogênioFibrinogênio Proteina D Proteina D
surfactantesurfactante
Este paper demonstrou que a adição de um Este paper demonstrou que a adição de um
painel de biomarcadores aos desfechos clínicos painel de biomarcadores aos desfechos clínicos
aumenta a capacidade de prever a mortalidade .aumenta a capacidade de prever a mortalidade .
TCCTCC(% total)(% total)
Paciente DPOC (n = 8); 64Paciente DPOC (n = 8); 645.1 anos; VEF5.1 anos; VEF1 1 = 48% previsto= 48% previsto
00
2020
4040
6060
8080
BasalBasal PlaceboPlacebo PrednisolonaPrednisolona(30 mg daily x 14 d)(30 mg daily x 14 d)
MacrófagosMacrófagos
NeutrófilossNeutrófiloss
EosinófilosEosinófilos
VEFVEF11=1.20 L=1.20 L VEFVEF11=1.27 L=1.27 L VEFVEF11=1.30 L=1.30 L
Efeito dos esteróides orais no perfil Efeito dos esteróides orais no perfil inflamatório do escarro induzido da DPOCinflamatório do escarro induzido da DPOC
Keatings et al, Am J Resp Crit Care Med 1997Keatings et al, Am J Resp Crit Care Med 1997
%%
PizzichiniPizzichini
19981998
BrightlingBrightling
20002000
LeighLeigh
20072007
% dos pacientes com DPOC estável com % dos pacientes com DPOC estável com eosinofilia no escarro ( >3%)eosinofilia no escarro ( >3%)
00
2525
5050
7575
100100
DPOC EstávelDPOC Estável
Eosinófilos no escarro %Eosinófilos no escarro %
Brightling CD et al. Lancet 2000; 356:1480-5.Brightling CD et al. Lancet 2000; 356:1480-5.
> 4.5> 4.5
0.80.8
0.60.6
0.40.4
0.20.2
0.00.0
1.3 - 4.51.3 - 4.5< 1.3< 1.3
0.250.25
0.200.20
0.150.15
0.100.10
0.050.05
0.000.00
-0.05-0.05
Qu
alit
y o
f life
, sco
reQ
ua
lity
of l
ife, s
core
VE
FV
EF
11
Efeito da Prednisona em pacientes com DPOCEfeito da Prednisona em pacientes com DPOC
BasalBasal
Pizzichini E et al. AJRCCM 1998; 158:1511-17.Pizzichini E et al. AJRCCM 1998; 158:1511-17.
PlaceboPlacebo
2525
2020
1515
1.31.3
1.21.2
1.11.1
1.01.0
PrednisonaPrednisona
<< 3% 3%
3%3%
VE
FV
EF
11Q
ua
lity
of l
ife, s
core
Qu
alit
y o
f life
, sco
re
Eos
inóf
ilos
no e
scar
ro, %
Eos
inóf
ilos
no e
scar
ro, %
00
55
1010
1515
BasalBasal PlaceboPlacebo BudesonidaBudesonida
**
PrednisonaPrednisona
**
Efeito dos CI na bronquite eosinofilicaEfeito dos CI na bronquite eosinofilica
EosinofílicosEosinofílicos
Não-eosinofílicosNão-eosinofílicos
Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8. Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8.
Estes achados foram acompanhados por:Estes achados foram acompanhados por:
Melhora significativa no VEFMelhora significativa no VEF11 pós-BD (Eos) pós-BD (Eos)
Melhora da HRQL – CRQ (Eos)Melhora da HRQL – CRQ (Eos)
00
0.250.25
0.500.50
0.750.75
1.01.0
PlaceboPlacebo BudesonidaBudesonida
Δ E
scor
e de
Dis
pnéi
aΔ
Esc
ore
de D
ispn
éia ****
PrednisonaPrednisona
****
EosinofílicosEosinofílicos
Não-eosinofílicosNão-eosinofílicos
ΔΔ no Escore de Dispnéia do CRQ no Escore de Dispnéia do CRQ
Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8. Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8.
Efeitos do controle da eosinofilia do escarro e exacerbações graves da
DPOC
*p=0.037*p=0.037
Siva et al. ERJ 2007Siva et al. ERJ 2007
Tradicional n=20Tradicional n=20
Escarro n=8*Escarro n=8*
Ad
mis
sões
(nú
mero
)A
dm
issõ
es
(nú
mero
)
Tempo (meses)Tempo (meses)
00
1010
1515
2020
55
00 22 44 66 88 1212
Em pacientes com DPOC moderado-grave Em pacientes com DPOC moderado-grave
e estáveis almejando a inflamação e estáveis almejando a inflamação
eosinofílica é capaz de discriminar eosinofílica é capaz de discriminar
respondedores aos CI!respondedores aos CI!
Siva 2007 Siva 2007 Eur Respir JEur Respir JMenos exacerbações Menos exacerbações
gravesgravesMenos admissões Menos admissões
hospitalares hospitalares Mesma dose de Mesma dose de
esteróidesesteróides
DPOC EXACERBADA
Biologic Clusters vs Exacerbations
Bactéria Eosinófilos Vírus Bactéria Eosinófilos Vírus PauciinflamatóriaPauciinflamatória Bactéria Eosinófilos Vírus Bactéria Eosinófilos Vírus PauciinflamatóriaPauciinflamatória
N = 145 pacientesN = 145 pacientes
182 exacerbações182 exacerbações86 pacientes86 pacientes
Sp IL-1BSp IL-1B Bl CXCL10Bl CXCL10Blood EosBlood EosBafadhel et al. AJRCCM 184: 662-71; 2011. Bafadhel et al. AJRCCM 184: 662-71; 2011.
Exacerbação Eosinofílica
Prednisona para exacerbações da DPOC?
Eosinofilia sérica para Eosinofilia sérica para
direcionar o tratamento direcionar o tratamento
com corticosteróides na com corticosteróides na
exacerbação da DPOC: exacerbação da DPOC:
Um ensaio randomizadoUm ensaio randomizado
e placebo controladoe placebo controlado
AJRCCM in press: Online AJRCCM in press: Online Em 23 de março 2012.Em 23 de março 2012.
Efeito da Prednisona no CRQ e VEF1
Qualidade de Vida (CRQ)Qualidade de Vida (CRQ) VEFVEF11
Braço Eos SgBraço Eos Sg Braço StandardtBraço Standardt
AJRCCM in press: Online AJRCCM in press: Online Em 23 de março 2012.Em 23 de março 2012.
RCT em eos no sangue e DPOC
A identificação de fenótipos tratamento A identificação de fenótipos tratamento responsivos das exacerbações da DPOC responsivos das exacerbações da DPOC reforça a heterogeneidade que existe na DPOC reforça a heterogeneidade que existe na DPOC e pode evitar prejuízos adicionais neste grupo e pode evitar prejuízos adicionais neste grupo já vulnerável de indivíduos . A generalização já vulnerável de indivíduos . A generalização destes achados precisa ser investigadadestes achados precisa ser investigada
A inflamação das vias aéreas na DPOC é heterogênea e clusters de respondedores são observáveis.
A determinação do padrão inflamatório é A determinação do padrão inflamatório é importante para personalizar, predizer, importante para personalizar, predizer, prevenir e participar o cuidado da saúde prevenir e participar o cuidado da saúde respiratória.respiratória.
Manejo fenótipo-específico será importante Manejo fenótipo-específico será importante na melhor avaliação e uso de novos na melhor avaliação e uso de novos tratamentos.tratamentos.
Conclusões
““ Lord Kelvin, Lord Kelvin, 18911891
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