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Carlos Henrique PaivaGrangeiro
Médico Geneticista HCUFTM-RQE nº: 37989
Título de Especialista em Genética Médica SBGM
Doutor em GenéticaFMRP/USP
Terapias Gênicas:uma nova opção na medicina personalizada
Declaro que tenho sido convidado ocasionalmente para ministrar palestras pela
BioMarin®, Novartis®, Sanofi Genzyme® e Takeda®recebendo reembolso de viagens e
honorários
Conselho Federal de Medicina (CFM), Resolução 1595, artigo2°
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), RDC 96, artigo 42˚,§2º
DECLARAÇÃO de CONFLITO de INTERESSE
Quem nunca ouviu falar sobre Medicina personalizada...
NUSSBAUM, R.L.; MCLNNES, R.R.; WILLARD, H.F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 2016
Precisamos conhecer a fisiopatologia molecular para desenvolver terapias específicas
Diferentes abordagens que podem alterar nosso material genético
Terapia gênica
Introdução, remoção ou alteração do material genético das células de um
paciente
A transferência ocorre com a utilização de um vetor
Uma vez na célula, essa cópia normal do gene ajudará a produzir proteínas funcionais, apesar da presença de um
gene defeituoso
Terapia celular
Transferência de células para um paciente com o objetivo de melhorar
uma doença.
Exemplo temos as transfusões de sangue
Um outro exemplo dessa abordagem é a terapia celular T-CAR
Edição gênica
Remover, interromper ou corrigir alterações no DNA ao invés de
substituí-lo
Utiliza sistema de edição denominado de CRISPRcas9
Ainda não existem tratamentos aprovados para edição de genes, mas muitos estão sendo pesquisados em
ensaios clínicos
American Society of Gene and Cell Therapy
Terapias Gênicas: definições
Transferência de material genético paradentro das células de um indivíduo com o
objetivode conferir um benefício
terapêutico
SARAIVA, J.; NOBRE, R. J.; ALMEIDA, L. P.; Journal of Controlled Release, v. 241, 2016SILVA, C. D.; MATTE, U. GIUGLIANI, R.; Revista HCPA, 2001
Terapias que utilizam ácidos nucleicos como agentes
terapêuticos para corrigir permanentemente uma
doença(potencialmente curativas)
Não trata sintomas, mas sim corrige de forma definitiva a alteração genética (causa)
Terapias Gênicas: conceitos gerais
Conselho de Informações sobre BiotecnologiaHIGH, K. A.; RONCAROLO, M. G.; The New England Journal o f Medicine. v. 381, 2019
O que é?Aplicações dos princípios genéticos (transferência de material
genético) no tratamento de condições humanas
Como funciona?Processos que levam a introdução de material genéticos em
células-alvo
Onde é possível aplicar?Células somáticas e células germinativas
Para que?Reduzir ou remover o efeito de um gene alterado ou introduzir
uma nova função
Com qual objetivo?Expressão durável ou por tempo indeterminado de um gene ou
transgene com o mínimo de efeitos adversos
Histórico
GINN, S. L.; et al. Gene therapy clinical trials worldwide to 2017: An update. The Journal of Gene Medicine. V. 20,2018https://primaryimmune.org/first-gene-therapy-patients-attend-conference
https://www.asgct.org/education/gene-therapy-basics
Cynthia e Ashanthi em 1992 com os médicos pioneiros em terapia gênica: (da esquerda) French Anderson, MD; Michael Blaese, MD; e Kenneth Culver
Tem sido estudada e aperfeiçoada nos últimos 40 anos
O processo
Ashanti DeSilva
KLUG, W. S.; et al.; Concepts of Genetics; Pearson: 10.ed, 2012
Transdução: incorporação do transgene no genoma alvo
Transdução
Vetor = aquele que entrega
Não-biológicos BiológicosMétodos Físicos
MicroinjeçãoEletroporação
Biobalística (gene gun)Nanotecnologia
Métodos QuímicosLipossomos
(Vesículas fosfolipídicas sintéticas)Exossomos
Plasmídios e vírus
HerpesvírusRetrovírus
KEELER, A. M.; EL MALLAH, M.K.; FLOTTE, T.R.; Clin Transl Sci. v. 10, 2017SARAIVA, J.; NOBRE, R. J.; ALMEIDA, L. P.; Journal of Controlled Release, v. 241, 2016
TURNPENNY,P. & ELLARD, S.; Emery Genética Médica. 2012
Adenovírus Adenovírus associado Poxvírus
Endocitose
GONÇALVES, G.A.R.; PAIVA, R.M.A.; Terapia gênica: avanços, desafios e perspectivas. Einstein. v. 15, 2017THOMAS, C.E.; EHRHARDT, A.; KAY, M. A.; Nature. V. 4, 2003
SILVA, C.D.; MATTE, U. S.; GIUGLIANE, R.; Revista HCPA, 2001
Vetores não-virais: Baixa eficiência na transfecção;
Dificuldade em manter sua integridade no meio extracelular Dificuldade em manter a expressão do gene terapêutico
Vetores virais: Resposta imune intensaMutagênese insercional
Vetor = aquele que entrega
Integração ao genoma Sim Sim Não Não Não
Outras estratégias de vetores
CAPELLA, M.; et al.; Int. J. Mol. Sci. v. 20, 2019
Tipos de terapia gênica
POLETTI, V.; BIFFI, A.; Human Gene Therapy. 2019
Detalhando a Terapia Gênica ex vivo
HIGH, K. A.; RONCAROLO, M. G.; The New England Journal o f Medicine. v. 381, 2019
Detalhando a Terapia gênica in vivo
HIGH, K. A.; RONCAROLO, M. G.; The New England Journal o f Medicine. v. 381, 2019LEWIS, R.; Human Genetics Concepts and Applications. McGraw-Hill: 8ed,2008
Neuropatia óptica hereditária de Leber/distrofias retinianas
Início: Tratar doenças genéticas recessivas hematológicas e imunes
Distribuição geográfica dos estudos clínicos em terapia gênica
Indicações clínicas em terapia gênica
MOUTSATSOU, P.; et al.; Biotechnol Lett, 2019HIGH, K. A.; RONCAROLO, M. G.; The new england journal o f medicine. V. 381, 2019
GINN, S. L.; et al. Gene therapy clinical trials worldwide to 2017: An update. The Journal of Gene Medicine. v. 20,2018
33.000 ensaios clínicos em terapia genética ou celular em
andamento ou concluído
Desde 2016 a EMA e FDA aprovaram 6 produtos de
terapia gênica
Aplicações: condições endocrinológicas raras
US National Library of MedicineGAN, S.I.; EDWARDS, A.L, Symonds CJ, Beck PL. World J Gastroenterol, v. 12, 2006
Deficiência de lipoproteína-lipaseCrianças e adultos jovens com hipertrigliceridemia, episódios de dor abdominal, pancreatite aguda,
erupções cutâneas e hepatoesplenomegalia
Aplicações: condições neurodegenerativas
LEWIS, R.; Human Genetics Concepts and Applications. McGraw-Hill: 8ed,2008
Condição neurometabólicas: Doença de Canavan
Outras: Metacromática e ALD-X
Aplicações: oncologia
OncoliseLise direta da célula tumoral
Lise secundáriaLise de tecidos que mantêm o tumor
Ativação do sistema imune
ImunoterapiaTerapia com células T CAR
Regulação da expressão de genes
fundamentais na cascata carcinogênica
KEELER, A. M.; EL MALLAH, M.K.; FLOTTE, T.R.; Clin Transl Sci. v. 10, 2017UNGERECHTS, G.; et al.; Methods & Clinical Development, v. 3, 2016
Aplicações: doenças neuromusculares
Osmosis.orgGOODKEY, K.; et al.; Exon Skipping and Inclusion Therapies: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, vol. 1828, 2018
Aplicações: doenças neuromusculares
Osmosis.orgPADRAIG, M.; et al.; Human Gene Therapy. v. 25, 2014
“O primeiro passo para a cura é saber qual é a doença”
Provérbio latino
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