View
4
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Academiejaar 2015 - 2016
COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE
ZIEKTE VAN PARKINSON
Olivier LEUS
Promotor: Dr. Marijke Miatton
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2015 - 2016
COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE
ZIEKTE VAN PARKINSON
Olivier LEUS
Promotor: Dr. Marijke Miatton
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar
te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de
beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting
uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
Datum
(handtekening)
Naam (student) (promotor)
VOORWOORD
Deze masterproef is het resultaat van een jaar intensief en gemotiveerd werken. Het was een
uitdagend en interessant leerparcours dat me veel heeft bijgebracht over een tak die me
volledig vreemd was: neuropsychologie. Een werk als dit kan onmogelijk alleen tot stand
worden gebracht, dus wil ik graag de volgende mensen bedanken die me geholpen hebben in
het proces.
Allereerst richt ik me tot mijn promotor, dokter Miatton. Zij was steeds snel bereikbaar en
toegankelijk via mail om mijn vragen te beantwoorden. Als ik worstelde met de structuur of
met de complexiteit van het onderwerp, verschafte zij steeds inzichtrijk advies. Ze gaf me de
nodige vrijheid en vertrouwen om in een jaar tijd een kwalitatieve masterproef te schrijven.
Daarvoor bedankt!
Ten tweede bedank ik mijn ouders, mijn kotgenoten en mijn vriendin, Charlotte Bultynck.
Van hun kreeg ik de nodige aanmoedigingen en steun. Het schrijven van een masterproef
onder tijdsdruk was niet altijd eenvoudig, maar hun ondersteunende schouders hielpen me om
steeds gemotiveerd door te zetten. Die hulp vind ik ook naast de schoolboeken en apprecieer
ik zeer hard.
Ten slotte bedank ik graag mijn oude thesispartner, Brecht Devriendt. Door omstandigheden
zijn wij beiden van thesisopdracht veranderd. Wij konden elkaar echter steeds op elkaar
rekenen bij struikelblokken en moeilijkheden, binnen en buiten het thesisgebeuren.
Olivier Leus
Gent, april 2016
INHOUDSOPGAVE
VOORWOORD ..........................................................................................................................
INHOUDSOPGAVE ..................................................................................................................
AFKORTINGENLIJST .............................................................................................................
ABSTRACT .............................................................................................................................. 1
I. Inleiding ............................................................................................................................. 3
1. Kliniek van de ziekte van Parkinson ............................................................................... 3
1.1. Motorische symptomen ............................................................................................ 3
1.2. Niet-motorische symptomen .................................................................................... 4
1.3. Cognitieve stoornissen en dementie ......................................................................... 5
2. Epidemiologie van de ziekte van Parkinson ................................................................... 8
2.1. Prevalentie en incidentie .......................................................................................... 8
2.2. Mortaliteit van de ziekte van Parkinson ................................................................... 8
2.3. Risicofactoren van de ziekte van Parkinson ............................................................ 9
2.4. Epidemiologie van milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie .............. 10
3. Pathologie en pathogenese ............................................................................................ 11
3.1. Pathologische aspecten van de ziekte van Parkinson............................................. 11
3.2. Pathogenese van de ziekte van Parkinson .............................................................. 12
3.3. Pathologie en pathofysiologie van milde cognitieve stoornissen en
parkinsondementie ........................................................................................................... 13
4. Diagnosestelling van de ziekte van Parkinson .............................................................. 15
4.1. Diagnostische criteria van de ziekte van Parkinson ............................................... 15
4.2. Diagnostische criteria voor milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie 15
4.3. Differentiaaldiagnose van de ziekte van Parkinson ............................................... 16
5. Therapie bij de ziekte van Parkinson ............................................................................ 17
5.1. Therapie van de motorische symptomen van PD................................................... 17
5.2. Therapie van de niet-motorische symptomen van PD ........................................... 17
5.3. Therapie van MCI en PD-D bij de ziekte van Parkinson ....................................... 18
II. Methoden .......................................................................................................................... 20
III. Resultaten ...................................................................................................................... 22
1. Methodologische aspecten ............................................................................................ 22
1.1. Studie-ontwerp ....................................................................................................... 22
1.2. Kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de studies ...................................... 23
2. Beschrijving van de bestudeerde outcomes .................................................................. 24
3. Beschrijving van de trainingsprotocollen ...................................................................... 24
4. Resultaten van de studies .............................................................................................. 25
4.1. Resultaten van de gerandomiseerde clinical trials ................................................. 25
4.2. Resultaten van de niet-gerandomiseerde klinische trials ....................................... 36
4.3. Resultaten van de prospectieve interventionele trials ............................................ 37
IV. Discussie ........................................................................................................................ 40
V. Referenties ........................................................................................................................ 51
BIJLAGEN ................................................................................................................................ I
Bijlage 1: UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank clinical diagnostic criteria .............. I
Bijlage 2: Criteria voor de diagnose van PD-MCI ................................................................ II
Bijlage 3: Criteria voor de diagnose van PD-D .................................................................... III
Bijlage 4: Flowchart van de zoekstrategie ........................................................................... IV
Bijlage 5: Beschrijving van gebruikte neuropsychologische tests en hun karakteristieken .. V
Bijlage 6:Beschrijving van de trainingsprotocollen .......................................................... VIII
AFKORTINGENLIJST
ACE Addenbrooke's Cognitive Examination
ADAS-Cog Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognition
ADL Activiteiten van het Dagelijkse Leven
AKT Alters Konzentrationstest
APT I/II Attention Process Training I/II
AV Alternerende Vloeiendheid
BADS Behavioural Assessment of Dysexecutive Syndrome
BADS-6E Vereenvoudigde zes-elementen test
BADS-RW Regel-wissel kaarttest
BADS-DP Dierentuin-Plattegrond test
BCHE Butyrylcholinesterase K
BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor
BG Basale Ganglia
BLOK Blokkenpatronen subtest
BS Babcock Verhaal
BTA Brief test of Attention
BVMT Korte Visuele Geheugentest
CBD Corticobasale Degeneratie
CCT Controlled Clinical Trial (Gecontroleerde klinische studie)
CET Cognitieve Schattingstest
CLTR Consistent LTR
COMT Catechol-O-Methyl Transferase
Corsi-B Corsi's Blokkentest
COWAT Controlled Oral Word Association Test
CST Cognitieve Stimulatie Therapie
CT Cognitieve Training
C-TMT Comprehensive Trail-Making test
CVLT-II California Verbaal Leren Test-II
DBS Diepe Hersenstimulatie
DemTect-W DemTect Woordenlijst
DLB Dementie met lewylichaampjes
DR Vertraagde herinnering (Delayed Recall)
DS-B Digit Span achteruit
DS-F Digit Span vooruit
EF Executieve Functies
Fon-Flu Fonetische vloeiendheid
FU Follow-up
GBA glucosidase β-zuur
GNL Gezicht-naam-leertest
HVLT Hopkins Verbaal Leren Test
HY Hoehn-Yahr
IR Ogenblikkelijke herinnering (Immediate Recall)
JLO Inschatting van Lijn Oriëntatie test
KTG Kortetermijn geheugen (Short Term Memory)
LogMem Logical Memory Test
LRRK2 Leucine-rich repeat kinase 2
LTG Langetermijn geheugen (Long Term Memory)
LTR Langetermijn heroproeping (Long-Term Retrieval)
MAPT Microtubule Associated Protein Tau
MCI Milde Cognitieve Stoornissen (Mild Cognitive Impairments)
MDS Movement Disorders Society
Memo Memo-test
Met Methionine
MF Mentally Fit
MMSE Mini-Mental State Examination
MoCa Montreal Cognitive Assessment Test
MSA Multiple Systeem Atrofie
NBM Nucleus basalis van Meynert
NEAR Neuropsychological Educational Approach to Remediation
NMDA N-methyl-D-aspartaat
NS Niet-significant
NSAID Niet-Steroïdaal Anti-Inflammatoir Middel
NV Neurovitalis
OR Odds Ratio
PARK2 Parkin
PASAT Paced Auditory Serial Addition Test
PD Ziekte van Parkinson (Parkinson's Disease)
PD-D Parkinsondementie
PD-MCI Milde Cognitieve Stoornissen bij de ziekte van Parkinson
PG Prospectief Geheugen
PSP Progressieve Supranucleaire Paralyse
QoL Kwaliteit van leven (Quality of Life)
RCT Randomized Controlled Trial (Gerandomiseerde klinische studie)
ROCFT Rey-Osterrieth Complexe Figuurtest
RPM Raven's Progressieve Matrices
RSBD Rem-slaap gerelateerde stoornis
SCOPA-Cog Scale for Outcome of Parkinson's Disease- Cognition
SD Standaardafwijking
SDMT Symbol Digit Modality Test
Sem-Flu Semantische vloeiendheid
SLCT Salthouse Letter Comparison test
SLO Systematisch Literatuuronderzoek
SNCA α-synucleïne gen
SNRI Selectieve Noradrenaline reuptake inhibitor
SRT Selectieve Herinnertest
ST Stroop test
TAP Test of Attentional Performance
TCA Tricyclische Antidepressiva
TMT-A Trail-Making-Test deel A
TMT-B Trail-Making-Test deel B
TNP Training Neuropsicologico
ToL Tower of London
UFOV Useful Field of View test
UPDRS Unified Parkinson's Disease Rating Score
Val Valine
VTA Ventrale Tegmentale Area
WAIS Wechsler Adult Intelligence Score
WCST Wisconsin Card Sorting Test
WG Werkgeheugen
WHO-DAS II World Health Organisation Disability Assessment Schedule
WMS-III Wechsler Memory Scale-III
1
ABSTRACT
INLEIDING
De ziekte van Parkinson is een heterogene aandoening die klassiek gekenmerkt wordt door vier
motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en houdingsinstabiliteit. Meer en meer
gaat de aandacht ook uit naar andere, niet-motorische symptomen. In 26,7% van de gevallen
worden milde cognitieve stoornissen aangetroffen die eventueel kunnen evolueren naar
dementie. Die cognitieve stoornissen treffen vooral de executieve functies, al kunnen ook het
geheugen, de visuospatiële functies en taal problemen ondervinden. De executieve problemen
worden geassocieerd met degeneratie van de striatale dopaminerge neuronen. Bij progressie
naar parkinsondementie neemt het aandeel van de corticale cognitieve functies toe. Degeneratie
van acetylcholinerge neuronen zou hier aan de basis van kunnen liggen. Ook andere
neurotransmitters kunnen betrokken zijn.
De evidentie voor een medicamenteuze behandeling van deze cognitieve stoornissen is beperkt.
Alternatieve therapieën zijn wenselijk gezien de impact van de milde cognitieve stoornissen en
parkinsondementie op de levenskwaliteit en het alledaags functioneren.
DOELSTELLING
In deze masterproef wordt onderzocht wat de effecten zijn van cognitieve training op de
cognitieve stoornissen die gevonden worden bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
METHODEN
Een systematisch literatuuronderzoek werd verricht naar studies over cognitieve training bij de
ziekte van Parkinson. Review artikels werden geëxcludeerd, evenals studies die voornamelijk
andere neuronale aandoeningen onderzochten.
RESULTATEN
18 studies werden weerhouden na het literatuuronderzoek. Er waren zowel klinische
gecontroleerde studies als prospectieve studies zonder controlegroep. De studies verschilden in
steekproefgrootte, eigenschappen van de patiënten, trainingsprotocollen, trainingsduur en
gebruikte neuropsychologische tests. Parkinsondementie was vaak een exclusiecriterium. In
totaal werden 42 neuropsychologische tests gebruikt die de executieve functies (aandacht,
werkgeheugen, taakomschakeling en verwerkingssnelheid), het geheugen, de visuospatiële
functies en de taal onderzochten. Na de training werden overwegend positieve resultaten
gevonden voor tests die de algemene cognitie en algemene executieve functies onderzochten,
evenals voor tests voor de visuospatiële functies en het visueel geheugen. Wisselende resultaten
werden gevonden voor aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling en verwerkingssnelheid.
2
Het verbaal geheugen en de taalfuncties waren zelden verbeterd na training. Outcomes die over
de duurzaamheid en overdracht naar het alledaags functioneren rapporteerden, waren
overwegend positief.
DISCUSSIE
De gevonden resultaten suggereren een potentieel effect van cognitieve training op de milde
cognitieve stoornissen die gevonden worden bij parkinsonpatiënten. Vooral de visuospatiële
functies en de executieve functies lijken baat te hebben bij training. Corticale cognitieve
functies zoals geheugen en taal toonden minder verbetering. Dit zou kunnen komen door de
beperkte schade aan die functies op het moment dat de trainingen werden uitgevoerd. De
toevoeging van een strategietraining lijkt een goed effect te hebben. Ook de trainingsduur heeft
een potentiële invloed. Over de overdrachteffecten naar andere cognitieve functies kunnen
moeilijk uitspraken worden gedaan, al lijken ze eerder beperkt. De gevonden effecten waren
meestal duurzaam.
De studies over cognitieve training waren van lage methodologische kwaliteit. De
steekproefgrootte was zelden groter dan 50. De randomisatie en blindering waren vaak afwezig.
Er was ook dikwijls een gebrekkige rapportering van de eigenschappen van de patiënten of van
het trainingsprotocol. De trainingen en de neuropsychologische tests waren zelden gevalideerd.
De tests waren daarbij meestal niet specifiek voor een cognitieve functie wat de interpretatie
moeilijk maakte. Er was ten slotte onvoldoende onderzoek naar de duurzaamheid en
overdrachteffecten van de cognitieve trainingen.
CONCLUSIE
Cognitieve training bij patiënten met de ziekte van Parkinson heeft potentieel om bepaalde
cognitieve functies te verbeteren. De gebrekkige kwaliteit van studies die de trainingen
onderzoeken maakt het echter moeilijk om definitieve besluiten te formuleren. Meer studies
met meer power zijn nodig om te onderzoeken wat het effect is van cognitieve training en welke
karakteristieken van de training vooral bijdragen tot de waargenomen verbeteringen. Die
studies moeten ook aandacht hebben voor de duurzaamheid en de overdrachteffecten. Ten slotte
zijn ook meer studies nodig die het effect van training op reeds aanwezige parkinsondementie
bestuderen.
3
I. Inleiding
De idiopathische ziekte van Parkinson (PD) is een heterogene aandoening die klassiek
gekenmerkt wordt door vier motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en
houdingsinstabiliteit. Samen met deze symptomen vindt men bij pathologisch onderzoek
afwijkingen in de dopaminerge neuronen van de hersenen: een verminderd aantal neuronen en
opstapeling van misvormde eiwitten, lewylichaampjes genoemd. (1–3) De ziekte werd initieel
beschreven door James Parkinson. (4) Sinds zijn beschrijving in 1817 verbreedde het klassieke
beeld van parkinsonisme echter van een met de klassieke motorische symptomen tot een
ziektebeeld waar ook talloze autonome en cognitieve symptomen in voorkomen. (1–3) Door de
vorderingen in het vakgebied van de epidemiologie, genetica, medische beeldvorming,
pathologie en biochemie is steeds meer gekend over de symptomatologie, pathogenese, de
risicofactoren en over potentiële behandelingen. Deze veranderingen rechtvaardigen een
aanpassing van de huidige definitie en van diens diagnostische criteria.(2,5) Bovendien
verschuift de focus van het wetenschappelijk onderzoek door de efficiëntie van de behandeling
van de motorische symptomen naar de niet-motorische symptomen met speciale aandacht voor
de cognitieve aspecten van PD.(6) In de inleiding wordt een overzicht gegeven van de huidige
kennis omtrent de ziekte van Parkinson en in het bijzonder omtrent de cognitieve stoornissen
die worden gezien bij deze aandoening.
1. Kliniek van de ziekte van Parkinson
1.1. Motorische symptomen
Klassiek worden vier ‘parkinsoniaanse’ motorsymptomen beschreven die de basis van de
klinische diagnose vormen: tremor, bradykinesie, rigiditeit en houdingsinstabiliteit.(1–3)
In de ziekte van Parkinson gaat het voornamelijk om een rusttremor. Actietremoren komen ook
voor maar pleiten eerder voor atypische parkinsonismen als Multiple Systeem Atrofie (MSA).
(3) Bradykinesie heeft betrekking op zowel effectieve bradykinesie (vertraagde bewegingen
uitvoeren), hypokinesie (minder spontane bewegingen maken), akinesie (minder spontaan
bewegingen opstarten) als op freezing (plots stilvallen tijdens het uitvoeren van een
beweging).(3) De specifieke rigiditeit die patiënten met PD treft, wordt tandradrigiditeit
genoemd en wordt gekenmerkt door het cyclisch toenemen en afzwakken van de rigiditeit
tijdens het uitvoeren van bewegingen.(2,3) Als houdingsinstabiliteit niet begeleid is van andere
4
klachten, moet men eerder denken aan atypisch parkinsonismen zoals MSA, Progressieve
Supranucleaire Paralyse (PSP) of Corticobasale Degeneratie (CBD). (3)
Freezing en houdingsinstabiliteit zijn eerder late manifestaties van de ziekte van Parkinson,
tremor en hypokinesie geven het vaakst aanleiding tot een diagnose. (1,3)
Kenmerkend voor de motorsymptomen in PD is het asymmetrische karakter waarmee de initiële
symptomatologie optreedt. Een symmetrisch karakter pleit zelfs eerder tegen de idiopathische
ziekte van Parkinson in het voordeel van atypische parkinsonismen.(1,2)
1.2. Niet-motorische symptomen
Naast de klassieke motorische symptomen worden sinds enkele jaren ook niet-motorische
symptomen erkend die reeds vroeg in de ziekte voorkomen of die de ziekte zelfs jaren vooraf
kunnen gaan. In dat laatste geval spreekt men ook van het pre-motore stadium van de ziekte.
(1–3,7,8) Deze symptomen geven vaak aanleiding tot een ernstiger verlies aan kwaliteit van
leven (QoL) dan de motorische symptomen. (3,7) Het gaat om neuropsychiatrische, sensibele
en autonome stoornissen, slaapstoornissen en vermoeidheid.
Neuropsychiatrische stoornissen omvatten angst en depressie, apathie, psychotische
symptomen en cognitieve stoornissen met dementie.(1,3,7) De eerste drie symptomen komen
vaak samen voor. Naast een primaire oorzaak door degeneratie van de neuronen, zijn ze vaak
secundair aan de psychologische gevolgen van de ziekte op de geestelijke gezondheid. De
ziekte van Parkinson gaat immers vaak gepaard met onzekerheid, sociale gêne en gevoelens
van onmacht.(3) Op zijn beurt zijn neuropsychiatrische stoornissen als depressie of
hallucinaties dan ook weer geassocieerd met het verder ontwikkelen van onder meer de
cognitieve stoornissen.(9) Psychotische aanvallen komen voornamelijk voor in de vorm van
niet-complexe visuele hallucinaties.(3) Echter, complexe hallucinaties komen voor in
vergevorderde gevallen van de ziekte.(1,10) De cognitieve stoornissen vormen het belangrijkste
deel van dit werk en worden in een apart hoofdstuk besproken.
Sensibele en autonome stoornissen zijn onder andere pijn, hyposmie, visusstoornissen,
speekselvloed, overmatig zweten of net de afwezigheid van zweet, constipatie,
mictiestoornissen als pollakisurie of nycturie, diverse seksuele problemen, gewichtsverlies en
orthostatische hypotensie.(1,3,7)
Slaapstoornissen komen voor bij meer dan de helft van de Parkinsonpatiënten.(3) Het spectrum
aan slaapstoornissen varieert van moeilijk inslapen, slaapfragmentatie, verhoogde
5
slaapbehoefte en hypersomnie tot de REM-slaap gerelateerde stoornis. Deze laatste ontstaat
door de afwezigheid van motorische ontspanning tijdens de REM-slaap, waardoor het dromen
gepaard gaat met heftige gedragingen zoals slaan, roepen of spartelen.(1,3)
De pre-motore symptomen zijn voornamelijk depressie, constipatie, olfactorische stoornissen
en REM-slaap gerelateerde stoornis (RSBD). Ze kennen een relatief goede sensitiviteit (vooral
de olfactorische stoornissen), maar een beperkte specificiteit (op uitzondering van RSBD).(8)
In een vroeg stadium van reeds gediagnosticeerde ziekte van Parkinson komen voornamelijk
overdreven speekselvloed, mictiedrang, angst, visuele hallucinaties, hyposmie en constipatie
voor. Niet-complexe visuele hallucinaties komen volgens deze studie vaker voor dan vroeger
gedacht.(7)
1.3. Cognitieve stoornissen en dementie
1.3.1. Milde cognitieve stoornissen
Milde cognitieve stoornissen (MCI) worden omschreven als subjectieve klachten van
cognitieve achteruitgang bij de patiënt met een minimaal effect op het achteruitgaan van het
dagelijks functioneren, in afwezigheid van dementie. De cognitieve stoornissen kunnen niet
enkel worden toegeschreven aan leeftijd.(11) Cognitie zelf is een brede term met betrekking tot
het proces (het denken) en het product (de kennis) van mentale activiteiten. (12) Binnen cognitie
worden vier cognitieve functies erkend: executieve functies, geheugen, visuospatiële functies
en taal. Aandacht wordt soms tot de executieve functies gerekend, soms wordt het als een apart
domein bekeken.(3,7,12–14) Elk van deze functies kan aangetast zijn in PD, met een
belangrijke heterogeniteit in het cognitieve profiel van de patiënten. (6,13)
De term executieve functies (EF) wordt gebruikt om een brede groep hersenfuncties te
beschrijven die mensen in staat stellen om persoonlijke doelen te bereiken d.m.v. onafhankelijk,
doelmatig en zelfvoorzienend gedrag en om zich aan te passen aan wisselende omstandigheden
op een gepaste, sociaal verantwoorde manier. (15) Er bestaan veel brede en vage definities
omtrent de term. Echter, een concrete en uniforme beschrijving van de specifieke functies en
hun eigenschappen is afwezig. Functies die vaak terugkomen zijn aandacht en inhibitie,
werkgeheugen, cognitieve flexibiliteit en taakomschakeling, planning, besluitvorming en
monitoring. Of conceptvorming en redeneren strictu sensu tot de EF behoren is onduidelijk.
(15,16) Vaak worden executieve functies ook in het theoretische netwerk van Baddeley et al.
verwerkt als centrale executieve van het werkgeheugen. Dat netwerk veronderstelt een
multicomponent systeem, waarin een visuospatieel en een fonologisch opslagdomein, een
6
episodische buffer en een centrale executieve zit, die de tijdelijk opgeslagen informatie
verwerkt en de aandacht verdeelt.(15,17)
Bij de ziekte van Parkinson zijn voornamelijk deze executieve functies gestoord. Algemeen
daalt de automaticiteit van het gedrag, voornamelijk van het intern gegenereerd gedrag.(3,6,18)
Het is echter moeilijk om te onderzoeken welke concrete componenten verstoord zijn bij de PD
omwille van de heterogeniteit van de ziekte in pathologie, symptomatologie en leeftijd van
aanvang. Ook de heterogeniteit van de definitie van EF en de gebrekkige specificiteit van de
verschillende testen die worden gebruikt om de EF te beoordelen, dragen hiertoe bij. Ten slotte
is het gevaarlijk om negatieve testresultaten te extrapoleren naar negatieve globale EF of naar
negatieve implicaties op vlak van dagelijks functioneren.(15) Dit indachtig veronderstelt men
dus een globale achteruitgang van de executieve functies, met aantasting van de belangrijkste
hogervermelde functies n.a.v. gestoorde testresultaten op testen die schatters zijn voor
executieve functies.(3,6,15) Met name de Wisconsin Card Sorting test, de Tower of London
test, de verbale vloeiendheid, Trail Making test, Digital Span backward en de Stroop test zijn
vaak verstoord.(6,15)
Het geheugen wordt opgesplitst in een impliciet en expliciet geheugen, afhankelijk van het al
dan niet automatisch aanleren van informatie. Het expliciet geheugen wordt op zijn beurt
ingedeeld in een semantisch en episodisch geheugen met een lange- en een
kortetermijncomponent. Het semantisch geheugen slaat de betekenis op van woorden,
begrippen en algemene kennis; het episodisch geheugen de persoonlijke gebeurtenissen.
Informatie kan worden opgeslagen onder de vorm van visuele en fonologische stimuli.(3,12)
Algemeen komen geheugenstoornissen minder voor dan executieve stoornissen bij milde
cognitieve stoornissen en zijn ze milder dan in de ziekte van Alzheimer. Er is onduidelijkheid
of het impliciet geheugen van patiënten met PD is aangetast of niet. Studies die de prestaties op
impliciete leertaken onderzochten, publiceerden tegenstrijdige resultaten.(19,20) De verklaring
voor deze tegenstrijdigheid ligt mogelijk in het veralgemenen van de rol van de basale ganglia
(BG) in het impliciet leerproces.(21) Eerder dan de rol van de hippocampus en van de mediale
temporaalkwabben toe te schrijven aan het expliciet (declaratief) leren en de rol van de basale
ganglia aan het impliciet leren (20), is het aangeraden te onderzoeken welke specifieke
leerfuncties door striataal dopamine worden gestimuleerd.(21) Men komt tot de conclusie dat
trapsgewijs leren o.b.v. (onmiddellijke) feedback, habitueel niet-flexibel gedrag (i.t.t.
doelgericht gedrag) en het daarvan afgeleide aanleren van complexe sequenties geassocieerd
zijn met de BG. Om bepaalde leertaken tot een goed einde te brengen, is daarbij nood aan
7
interactie met andere gespecialiseerde neuro-anatomische regio’s zoals de hippocampus, het
cerebellum en de visuele cortex. Vermoedelijk kan door die interactie een andere leerstrategie
worden gehanteerd als een van de regio’s beschadigd is.(21)
Samengevat kan het impliciet leervermogen bij patiënten met PD dus verstoord zijn op bepaalde
aspecten, afhankelijk van het ziektestadium, de medicamenteuze behandeling en de individuele
genetische variatie.(21) Een interne leerstrategie kan meestal worden gevonden zolang men de
patiënt voldoende tijd geeft om ze te vinden.(18,22)
De geheugenstoornissen kunnen mogelijk secundair zijn aan de executieve functiestoornissen.
(3,9,10,13) Bij milde cognitieve stoornissen werd voornamelijk een probleem met het oproepen
van opgeslagen informatie gesuggereerd i.t.t. parkinsondementie waar ook het encoderen en
opslaan verstoord zou zijn.(9,10)
De visuospatiële stoornissen hebben betrekking op het ruimtelijk inzicht en oriëntatie.(3,12)
Parkinsonpatiënten hebben problemen met het mentaal roteren van afbeeldingen (zowel van
twee-als driedimensionale afbeeldingen).(6) Ook het visuoconstuctieve vermogen is vaak
beschadigd.(23)
In mindere mate komen ten slotte ook taalproblemen voor, die voornamelijk secundair zijn aan
stoornissen in executieve functies als werkgeheugen en aandacht.(13) De taalproblemen
bestaan uit moeilijkheden in het produceren van werkwoorden, het woordvinden en begrijpen
van lange en complexe zinnen.(3) Dit uit zich door het veelal gestoord zijn van de verbale
vloeiendheid, al is dit vooral een test voor de executieve functies.(3,15,23)
Deze cognitieve stoornissen, met als voornaamste de executieve functiestoornissen, leiden tot
een verminderd improvisatievermogen in het dagelijkse leven bij probleemsituaties.(3)
Bradyfrenie (vertraagd denken) en cognitieve rigiditeit uiten zich in een afname van initiatief
en nieuwsgierigheid en in een toenemende introversie met dwangmatig gedrag.(3,6)
1.3.2. Dementie
Dementie kan omschreven worden als de vergevorderde vorm van cognitieve stoornissen,
waarbij het minimaal hinderende effect op het dagelijkse leven is veranderd in een significante
hinder. De cognitieve stoornissen die gevonden worden bij dementie verschillen van de milde
cognitieve stoornissen in complexiteit, ernst en begrenzing.(6) Het subcorticale profiel met
problemen in de executieve functies, aandacht, visuospatiële functies en –constructies blijkt
meer gestoord dan het corticale profiel met taal en geheugen als cognitieve domeinen Toch is
vooral dit profiel toegenomen verstoord t.o.v. de MCI. Dit beeld is omgekeerd aan dat gezien
8
bij Alzheimer dementie.(10) Er bestaat wel een overlap in symptomatologie en pathologie van
deze twee soorten dementie.(24) De begeleidende psychiatrische symptomen zijn ook talrijker
en ernstiger.(6) Tot op heden kan wel niet bevestigd worden of dementie het gevolg is van
progressie van de milde cognitieve stoornissen, dan wel een aparte entiteit.(6,10) Het is ook
onduidelijk in welke mate het dementiebeeld toe te schrijven is aan het natuurlijke
verouderingsproces bovenop de pathologie van PD.(6)
2. Epidemiologie van de ziekte van Parkinson
2.1. Prevalentie en incidentie
Algemeen schommelt de prevalentie van de PD tussen 0 en 3% van de totale bevolking (25–
27), met incidenties tussen 8 en 170 patiënten per 100,000 persoonjaren.(27–30) De incidentie
stijgt sterk vanaf de leeftijd van 60 jaar.(27,30) Door het wijzigende demografische patroon met
toenemende vergrijzing werd voorspeld dat het aantal patiënten met PD zou verdubbelen in de
periode 2005 tot 2030.(31) De brede marges in prevalentie- en incidentiecijfers zijn een
weerspiegeling van de grote heterogeniteit in resultaten van de verschillende studies.(25–30)
Deze verschillen kunnen verklaard worden door variatie in de genetica en demografische
eigenschappen van de bestudeerde populatie, evenals door blootstelling aan andere
omgevingsfactoren. Ten slotte zijn er verschillen in de methodologie van de onderzoeken. (25–
30)
Er zijn tot op heden geen prevalentie- en incidentiestudies gepubliceerd die specifiek zijn voor
België. Daarom baseert men zich op de resultaten van de Rotterdamstudie die een prevalentie
publiceerde van 1,3% en een incidentie van 170 per 100,000 persoonjaren. Dit incidentiecijfer
ligt hoger dan het algemeen gevonden incidentiecijfer. Dat wordt mogelijk verklaard door het
uitsluiten van personen jonger dan 55 jaar en door intensieve rekrutering.(27,30)
De prevalentie en de incidentie van de PD stijgt met de leeftijd. Er zijn meer mannelijke
parkinsonpatiënten dan vrouwelijke. Geografisch is de prevalentie hoger in Noord-Amerika,
Europa en Zuid-Amerika dan in Azië en Afrika. Dit weerspiegelt de potentiële invloed van
omgevingsfactoren. (25,26)
2.2. Mortaliteit van de ziekte van Parkinson
Patiënten met de ziekte van Parkinson hebben een hoger risico op overlijden dan niet-
parkinsonpatiënten met een mortaliteitsrisico van 1,5 t.o.v. de gezonde populatie.(25,32) De
overlevingscurve daalt elk jaar met 5% en de gemiddelde overlevingsduur schommelt tussen
9
6,9 en 14,3 jaar, afhankelijk van de leeftijd bij diagnose. De sterkste prognostische factoren
blijken leeftijd en de aanwezigheid van dementie.(25) Andere onderzochte prognostische
factoren zijn verzameld in tabel 1.(32)
Tabel 1: Review van prognostische factoren voor mortaliteit in PD. (32)
Prognostische Factor Aantal rapporteringen /
Aantal onderzoeken
Toenemende leeftijd (bij rekrutering of bij diagnose) 15/17
Aanwezigheid van dementie 9/13
Mannelijk geslacht 6/17
Hoger Hoehn & Yahr Stadium 5/8
Dominante houdingsinstabiliteit, prominente bradykinesie of afwezigheid
tremor
4/8
Hogere parkinsonisme stoornis score 3/6
Aanwezigheid van psychose of hallucinaties 2/4
Positieve plantaire extensiereflex 2/2
Aantal rapporteringen / Aantal onderzoeken: Aantal studies die deze factor rapporteren als onafhankelijk
geassocieerd met toegenomen mortaliteit / aantal studies die de associatie onderzochten
2.3. Risicofactoren van de ziekte van Parkinson
Meerdere risicofactoren worden geassocieerd aan het ontstaan van de ziekte van Parkinson.(14)
Significante risicofactoren waren genetisch, omgevingsgebonden of pathogenetisch van aard.
Een positieve familiale anamnese van PD verdubbelde het risico op het ontwikkelen ervan.
Roken zou de kans op PD verminderen, al bestaat geen eenduidigheid over de verklaring
waarom. Verklaringen variëren van de aanwezigheid van bias tot mogelijks protectieve effecten
van nicotine. Ook Niet-Steroïdale Anti-Inflammatoire middelen (NSAID’s) en gestegen plasma
uraat vertonen een negatieve associatie met Parkinson, wat de hypothese steunt dat inflammatie
een rol speelt in de pathogenese. (25,14)
Verschillende genetische mutaties werden geassocieerd met de ziekte van Parkinson. Men dient
een onderscheid te maken tussen monogenetische vormen van PD, waar de mutatie van het gen
op zich voldoende is om de ziekte te manifesteren, en een multigenetische vorm, waarbij
vermoedelijk een interactie tussen gen en omgeving zorgt voor de uiteindelijke manifestatie
van Parkinson. De monogenetische vorm zorgt voor de familiale vorm van de ziekte van
Parkinson. Geschat wordt dat deze voorkomt in 10% van de gevallen.(25) De meest
voorkomende mutaties bevinden zich in het Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gen
(PARK8) en het Parkin gen (PARK2), respectievelijk autosomaal dominant en recessief
overgeërfd. (1,25) Algemeen resulteert een dominante overerving in een eerder traag
10
progressief en typisch parkinsonbeeld waar recessieve overerving vaker wordt geassocieerd
met een vroege manifestatie,(1) al dan niet gepaard met dystonie, vroege cognitieve stoornissen
of andere atypische symptomen.(1,25) Het meest penetrante gen is het glucosidase β-zuur
(GBA) gen, coderend voor β-glucocerebrosidase. (1,2) Dragers van dit gen hebben een Odds
Ratio (OR) van meer dan 5 en zullen typisch sneller parkinsoniaanse symptomen en cognitieve
stoornissen ontwikkelen. (1,2) De aangetaste genen coderen voor eiwitten met een functie in
neuronale groei en homeostase (LRRK2), in mitochondriale gezondheid en in reductie van
oxidatieve stress (alle monogenetisch recessieve genen), in de vesikels of in de opvouwing van
α-synucleïne (SNCA), of coderen voor lysosomale enzymen (o.a. GBA).(1)
2.4. Epidemiologie van milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie
De prevalentie van milde cognitieve stoornissen (MCI) bij de ziekte van Parkinson wordt
geschat op 26,7% van de niet-gedementeerde patiënten.(13) De prevalentie neemt toe met de
leeftijd, met toenemende duur en ernst van ziekte en bij patiënten met houdingsinstabiliteit als
dominante kenmerk.(13) Zelfs bij de initiële diagnose worden al tekenen van cognitieve
achteruitgang waargenomen in 13% tot 42,5% van de gevallen, afhankelijk van de gehanteerde
diagnostische criteria (voor of na het ontwikkelen van de Movement Disorders Society criteria
voor PD-MCI) en onderzochte populatie (kliniek of gemeenschap).(13,23) In tegenstelling tot
de ziekte van Alzheimer wordt het geheugen initieel vaak gespaard in PD, en meestal wordt
slechts één cognitief domein aangetast: executieve functies, aandacht en werkgeheugen,
geheugen, visuospatiële functies of taal.(13,23) Recentere studies komen tot de conclusie dat
vaak wel reeds meerdere cognitieve domeinen zijn aangetast.(33) Andere risicofactoren
geassocieerd aan het ontwikkelen van MCI zijn de aanwezigheid van hallucinaties, depressie,
spraak- en slikproblemen en gastro-enterologische/urologische stoornissen.(9)
Dementie komt ondanks zijn excluderende functie in de huidige definitie vaak voor in de ziekte
van Parkinson.(5,10,34) De puntprevalentie wordt geschat op 31,5%, al is dit percentage sterk
onderhevig aan de invloed van mortaliteit. Elk jaar ontwikkelt 10% van een parkinsonpopulatie
dementie (PD-D).(10) Patiënten met PD maken twee tot zes keer zoveel kans op het
ontwikkelen van dementie als de gezonde populatie.(6,10) Longitudinale studies zoals de
CamPaIGN studie (35) en de Sydney Multicenter studie (36) vonden na een opvolgingsperiode
van respectievelijk 10 en 20 jaar progressie naar dementie in 50% en 80% van de gevallen.
Parkinsondementie werd geassocieerd met een hoger mortaliteitsrisico.(10,13,32)
Risicofactoren voor het ontwikkelen van parkinsondementie zijn gelijkaardig aan die voor het
ontwikkelen van milde cognitieve stoornissen. Een verklaring voor de verwantschap van die
11
risicofactoren zou te vinden zijn in gemeenschappelijke pathologische substraten of in het
meestal bereiken van een meer uitgebreide aantasting van de hersenkernen en –cortices.(24,37)
De aanwezigheid van een milde cognitieve stoornis is een risicofactor op het ontwikkelen van
parkinsondementie met een relatief risico van 39,2.(13,23) Er is onduidelijkheid over het
voorspellende karakter van verschillende cognitieve profielen.(6,13) Enerzijds toonden Janvin
et al. in 2006 in een longitudinale studie aan dat voornamelijk subcorticale cognitieve
stoornissen evolueren tot parkinsondementie.(38) Recenter onderzoek stelde echter vast dat het
de corticale stoornissen, en dus de visuospatiële defecten en geheugenstoornissen zijn die de
progressie naar PD-D significant voorspellen. Dit wordt geassocieerd aan de degeneratie van
cholinerge zenuwen, voornamelijk in de posterieure corticale gebieden.(6,24) Depressie wordt
ook geassocieerd aan een snellere deterioratie van milde cognitieve stoornissen tot
dementie.(13)
Genen die geassocieerd worden met PD-MCI en PD-D zijn SNCA, het Microtubule Associated
Protein Tau (MAPT), het Butyrylcholinesterase K (BCHE) en ApoE ε4 allel, en
Glucocerebrosidase.(6) Echter, longitudinale studies kunnen de rol van vele van deze genen
nog niet bevestigen. Enkel het MAPT H1/H1 genotype werd als een significante risicofactor
gevonden. (24) Deze genen zijn betrokken in α-synucleïnopathie en in tau-pathologie,
belangrijk in de ziekte van Alzheimer. Veelal worden mutaties in deze genen geassocieerd met
stoornissen in de cholinerge zenuwbanen.(6) Dragers van het Catechol-O-Methyl Transferase
(COMT) Val158Met polymorfisme zouden een hoger risico kennen op het ontwikkelen van
frontale executieve stoornissen, door verschillen in het metabolisme van dopamine.(6)
3. Pathologie en pathogenese
3.1. Pathologische aspecten van de ziekte van Parkinson
PD is een traag progressieve neurodegeneratieve ziekte waarin verschillende neuro-
anatomische area’s betrokken zijn met depletie van verschillende neurotransmitters.(1)
Kenmerkend voor de pathologie van PD is de aanwezigheid van Lewy pathologie. (1,2,6,23,37)
Dat is een verzamelnaam voor lewylichaampjes (inclusies in het neuronale cellichaam) en
lewyneurieten (in de processi van het neuron), bestaand uit abnormale aggregaten van α-
synucleïne,(37) een eiwit met een functie in het vesiculair transport van neuronen.(23)
Lewylichaampjes worden aangetroffen in 95% van de patiënten met idiopathische PD.(5)
Echter, bij monogenetische vormen van Parkinson, zoals bij dragers van Parkin of LRRK2
mutaties wordt soms geen α-synucleïne aangetroffen ondanks een typische symptomatologie.
12
(1,2,5) Omgekeerd wordt in ongeveer 15% van de patiënten incidenteel Lewy pathologie
aangetroffen zonder enig klinisch vermoeden van de PD.(1,5,23) Ten slotte kunnen ook andere
ziekten zoals MSA of dementie met lewylichaampjes α-synucleïnopathie vertonen.(2)
Naast Lewy pathologie kan ook Alzheimer-gerelateerde pathologie worden aangetroffen in de
vorm van kluwens van τ-eiwitten en β-amyloïd neerslag. (1,6,23) Neuro-inflammatie wordt
eveneens vaak gezien op pathologische preparaten. Geactiveerde microglia en astrocyten
zouden leiden tot reactieve gliosis en microgliosis.(1)
Verschillende neuro-anatomische gebieden zijn aangetast in de ziekte van Parkinson. De
frequentst aangetaste zones zijn de basale ganglia, in het bijzonder de substantia nigra (pars
compacta). Zowel de ventrale als de dorsale basale ganglia zijn vaak aangetast, met klassiek
een dorsoventrale progressie. Echter, ook aantasting van de hersenstam(kernen) en de neocortex
zijn bekend. Het voorkomen van α-synucleïne is niet beperkt tot de hersenen, maar komt ook
voor in het perifere zenuwstelsel. (1,37) Braak et al. publiceerden in 2003 de hypothese dat
pathologie van PD volgens een bepaalde progressie verloopt. Lewy pathologie zou opstijgen
van het perifere zenuwstelsel tot in de neocortex. De progressie wordt uitgebreid beschreven in
de Braak stadia.(37) Er is voorgesteld dat de verspreiding van α-synucleïne op een prion-achtige
wijze verloopt.(1,2) De hypothese van Braak et al. vindt steun door de chronologische
overeenkomsten tussen de pathologische bevindingen en de klinische manifestaties van PD.(1)
Echter, er werd enkel gekeken naar het distributiepatroon van α-synucleïne, niet naar de
hoedanigheid waarin deze eiwitten voorkwamen.(23) Een alternatieve, ongeteste hypothese
veronderstelt dat α-synucleïne ook simultaan kan ontstaan op multifocale plaatsen i.p.v. zich
effectief te verspreiden.(2,23)
3.2. Pathogenese van de ziekte van Parkinson
Door ontdekkingen in het vakgebied van genetica, epidemiologie, biochemie en beeldvorming
is de laatste jaren veel ontdekt over de pathogenese van PD.(1)
Vermoedelijk zijn er voornamelijk problemen in de homeostase van proteïnen.(1)
Mutaties leiden tot een conformatieverandering van α-synucleïne, dat zich opstapelt in
amyloïde vezels die onoplosbaar en neurotoxisch zijn. Die neurotoxiciteit manifesteert zich in
oxidatieve stress, synaptische disfunctie en een verminderd axonaal transport.(23)
Ook mitochondriale disfunctie speelt een rol in de pathogenese van de ziekte van
Parkinson.(1,2) Zo’n disfunctie zorgt eveneens voor een toegenomen oxidatieve stress waarbij
vrije radicalen vrijkomen die tot celschade en –dood kunnen leiden.(1)
13
Ten slotte kunnen ook geactiveerde microglia en astrocyten bijdragen tot de protectie of
destructie van neuronen, respectievelijk via vrijstelling van groeifactoren en pro-inflammatoire
cytokines of van vrije radicalen.(1) De ontdekking dat NSAID’s een inverse correlatie vertonen
met Parkinson wijst mogelijk op de destructieve invloed van neuro-inflammatie.(1,14)
3.3. Pathologie en pathofysiologie van milde cognitieve stoornissen en
parkinsondementie
Meerdere neuro-anatomische zones zijn betrokken bij de cognitieve stoornissen die gevonden
worden in de ziekte van Parkinson. De degeneratieve hersenkernen stellen verschillende
neurotransmitters vrij waaronder dopamine, acetylcholine, noradrenaline en
serotonine.(2,6,24,23) De pathologische substraten zijn analoog aan die hierboven beschreven.
Milde cognitieve stoornissen worden hoofdzakelijk gerelateerd aan dopaminerge fronto-
striatale degeneratie, met executieve disfuncties als voornaamste manifestatie. De fronto-
striatale banen zijn projecties vanuit de substantia nigra naar de prefrontale en premotore cortex
met tussenschakeling in het striatum. De dorsolaterale en de orbitofrontale prefrontale cortex
worden getroffen bij MCI.(6,23) Ook mesocorticale en mesolimbische banen uit de ventrale
tegmentale area (VTA) zijn betrokken.(9,24) Initieel is vooral het dorsale striatum met het
putamen aangetast, verantwoordelijk voor de motorische symptomen. De nucleus accumbens,
deel van het ventrale striatum, en de nucleus caudatus blijven eerst nog gespaard waardoor de
symptomatologie, gerelateerd aan hun vernietiging, niet direct waarneembaar is.(6,24)
De EF functioneren optimaal bij een welbepaalde prefrontale concentratie aan dopamine,
kwantitatief beschreven volgens een omgekeerd U-vormige curve. Dit wordt ook het Yerkes-
Dodson principe genoemd.(2,10,24) Dit heeft tot gevolg dat dopaminerge medicatie een
wisselend effect heeft op de verschillende executieve functies en dat in het initiële stadium van
PD een lokale overdosis kan ontstaan. Dit uit zich in toegenomen impulsief gedrag en wordt de
“dopamine overdosis hypothese” genoemd.(6,23) In het vroege stadium van PD kan tevens een
reflectoire stijging van dopamine waarneembaar zijn in de prefrontale cortex als antwoord op
de degeneratie van de substantia nigra. (24) De heterogeniteit in dopamine concentratie
weerspiegelt de heterogeniteit in subcorticale profielen die worden aangetroffen bij
parkinsonpatiënten. Ze is het resultaat van ongelijk dopamineverlies in de BG en in de VTA,
een ongelijke spreiding van Lewy en Tau-gerelateerde pathologie en de aanwezigheid van een
eventuele Val158Met mutatie in het Catechol-O-Methyl Transferase (COMT) eiwit.(6,24)
14
Bepaalde EF zijn dopamine-onafhankelijk. De noradrenerge locus coeruleus wordt
verondersteld een rol te spelen in extra-dimensionele aandacht- en perceptieverschuiving.(24)
Acetylcholine zou via projecties uit de nucleus basalis van Meynert (NBM) betrokken zijn bij
defecten in aandacht bij MCI.(23)
Geheugenstoornissen zijn op het werkgeheugen na onafhankelijk van dopamine.(6) Het visuele
herkenningsgeheugen, het visuospatieel en het verbaal episodisch geheugen worden
geassocieerd aan acetylcholinerge degeneratie van de NBM (deel van de basale
voorhersenkernen) met tekorten in de temporale en pariëto-occipitale cortices, waaronder ook
in de hippocampus.(2,3,6,24)
Parkinsondementie wordt gekenmerkt door een grotere concentratie van lewylichaampjes in
meerdere hersengebieden, vaak ook in de neocortices.(6,37) Uit de CamPaIGN studie volgde
dat executieve disfuncties geen voorspellende waarde bleken te hebben op het ontwikkelen van
dementie. Daarentegen bleken de visuospatiële en de taalstoornissen, met representatieve testen
de ‘pentagon kopiëer test’ en de ‘semantische vloeiendheid’, wel Parkinsondementie te
voorspellen na 3 en 5 jaar follow-up.(39) Aan deze defecten wordt acetylcholine gelinkt, met
degeneratie van de NBM en de pedunculopontiene kernen die uitstralen naar de temporale,
occipito-pariëtale, frontale cortices en amygdala.(6)
Deze bevindingen leidden tot het ontstaan van de ‘duale syndroom’ hypothese.(24) Die stelt
dat er twee clusters bestaan van cognitieve stoornissen. Enerzijds is er een cluster waarin
executieve functiestoornissen primeren, gelinkt aan verlies van de fronto-striatale projecties
met dopamine als belangrijkste neurotransmittor. Anderzijds is er een cluster waarin patiënten
vooral defecten vertonen van de visuospatiële functie en van het geheugen, gelinkt aan verlies
van acetylcholinerge projecties uit de basale voorhersenkernen en de pedunculopontiene
nucleus naar de temporale en posterieure cortices. Deze laatste cluster bevat vaak patiënten met
houdingsinstabiliteit als dominante motorische symptoom, vermoedelijk omwille van een
gemeenschappelijke pathofysiologie. Acetylcholinerge defecten zouden dus een hoofdrol
spelen in de progressie naar parkinsondementie.(24) Er is overlap tussen deze twee clusters daar
motorische syptomen en dus schade aan de dopaminerge nigrostriatale pathway nodig is om
een klinische diagnose van PD te stellen en de ziekte aanwezig moet zijn vooraleer de diagnose
van parkinsondementie gesteld kan worden. (24,23)
De combinatie van Lewy pathologie, τ-eiwitten en Aβ-amyloïd blijkt het beste pathologische
correlaat van parkinsondementie.(23) Aanwezigheid van amyloïd-neerslag lijkt de progressie
15
naar dementie te versnellen. De Alzheimer-gerelateerde pathologie kan van invloed zijn op de
geheugenstoornissen, al lijken die milder dan bij de ziekte op zichzelf.(6) Het aandeel van
vasculaire ziekte, amyloïde angiopathie en hippocampale sclerose in parkinsondementie is
onbekend.(23)
4. Diagnosestelling van de ziekte van Parkinson
4.1. Diagnostische criteria van de ziekte van Parkinson
PD blijft in eerste instantie een klinische diagnose op basis van de aanwezigheid van vier
kardinale motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en houdingsinstabiliteit. Ter
differentiëring van de idiopathische ziekte van Parkinson met andere parkinsonismen werden
door de UK Brain Bank in 1992 de UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank diagnostische
criteria opgesteld.(34) Deze criteria kunnen teruggevonden worden in Bijlage 1. Als gouden
standaard wordt de pathologische bevinding van lewylichaampjes op post-mortem autopsie
aanvaard. (1,5)
Bepaalde criteria van deze definitie worden bekritiseerd. (2,5) Zo beschouwt men dementie als
een laattijdig fenomeen in het verloop van de ziekte en is een vroegtijdig ernstig dementiebeeld
volgens de huidige criteria zelfs een exclusiecriterium. (5,10,34) Ernstige cognitieve
achteruitgang voor de aanvang van de motorische symptomen of binnen een jaar na de aanvang
wordt dementie met lewylichaampjes (DLB) genoemd. Nadat de diagnose van PD één jaar is
gesteld, spreekt men van parkinsondementie. Nochtans vertonen deze twee vormen van
dementie significante gemeenschappelijke symptomen, zowel cognitieve als prodromale niet-
motorische. Er zijn ook gelijkaardige pathologische bevindingen en gelijkaardige bevindingen
op beeldvorming. De vraag stelt zich of deze dichotomiserende indeling al dan niet arbitrair is
en vervangen dient te worden.(5)
4.2. Diagnostische criteria voor milde cognitieve stoornissen en
parkinsondementie
In navolging van de eerder gepubliceerde criteria voor PD-D, publiceerden Litvan et al. in 2012
criteria voor milde cognitieve stoornissen (PD-MCI).(11) Afhankelijk van de uitgebreidheid
van het neuropsychologisch onderzoek wordt een ‘Niveau I’ of een ‘Niveau II”
waarschijnlijkheid van cognitieve stoornissen toegekend. De cognitieve domeinen worden
opgedeeld in aandacht, executieve functies, visuospatiële functies, geheugen en taal.(11)
Ondertussen werd onderzocht dat het ideale afkappingspunt voor bepaling van een al dan niet
gestoorde neuropsychologische test op twee standaarddeviaties onder de normaalwaarde moet
16
liggen.(33) De criteria voor milde cognitieve stoornissen kunnen geraadpleegd worden in
Bijlage 2.
In opdracht van de Movement Disorders Society stelden Emre et al. in 2007 criteria op voor
parkinsondementie.(10) Afhankelijk van de aanwezigheid van typische kenmerken en
afwezigheid van atypische kenmerken of van factoren die de diagnose onmogelijk maken,
wordt parkinsondementie als “mogelijk” of als “waarschijnlijk” gediagnosticeerd. De criteria
maken een onderscheid tussen dementie met lewylichaampjes en parkinsondementie op basis
van hun chronologische aanvang ten opzichte van de motorische symptomen. De onderzochte
cognitieve domeinen zijn vergelijkbaar met die van PD-MCI. Begeleidende
neuropsychiatrische stoornissen zoals apathie, hallucinaties, depressie of slaapstoornissen als
hypersomnie steunen een diagnose van PD-D. Andere bevindingen zoals vasculaire schade,
toxiciteit of symptomen typisch voor andere parkinsonismen sluiten de diagnose eerder uit.(10)
De criteria kunnen geraadpleegd worden in Bijlage 3.
4.3. Differentiaaldiagnose van de ziekte van Parkinson
Een onderscheid moet gemaakt worden tussen de idiopathische ziekte van Parkinson en andere
primaire parkinsonismen die gelijkenissen vertonen in symptomatologie en soms ook in
pathologie. De belangrijkste atypische parkinsonismen zijn MSA, PSP en CBD. Deze zeldzame
‘parkinson-plus’ syndromen worden vermoed bij suboptimale respons op behandeling met
levodopa of bij atypische aanvang, bijvoorbeeld met symmetrische symptomatologie of net
sterke lateralisatie, met uitgesproken autonome stoornissen of met een geïsoleerde
houdingsinstabiliteit.(3)
Cognitieve stoornissen worden aangetroffen in CBD onder de vorm van afasie, apraxie en
executieve disfuncties. Ook in PSP kunnen stoornissen aanwezig zijn, variërend van milde
cognitieve stoornissen tot dementie.(3)
Naast de parkinson-plus syndromen dienen ook de secundaire parkinsonismen uitgesloten te
worden. Deze komen voor t.g.v. vasculaire schade, toxiciteit of worden door medicatie
uitgelokt.(3) Belangrijke verwekkers van toxiciteit zijn ondere 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-
tetrahydropyridine (MPTP) en Paraquat, gebruikt als herbicide producten.(1,14)
17
5. Therapie bij de ziekte van Parkinson
5.1. Therapie van de motorische symptomen van PD
De huidige therapie bij PD bestaat voornamelijk uit een symptomatische behandeling met
medicamenten die de intracerebrale dopamineconcentratie verhogen.(3) Dat zijn
hoofdzakelijk levodopa en dopamine agonisten. In mindere mate worden ook monoamine-
oxidase type B inhibitoren en amantadine gebruikt.(1) Onderzoek naar medicatie die de
onderliggende oorzaak van de neurodegeneratie aanpakt, is beperkt. Bovendien blijkt uit wat
hierboven beschreven staat dat de pathogenese van PD multifactorieel is. Causale therapie zou
dus meerdere moleculaire paden moeten bestrijden.(1) Rigiditeit en bradykinesie reageren
meestal goed op medicatie, tremor minder. Voor dat symptoom wordt eerder gekozen voor
medicatie met een anticholinerge werking zoals het antipsychoticum clozapine.(1,3) In het
kader van concomitante cognitieve defecten, wordt geopteerd voor behandeling met levodopa,
gezien hallucinaties meer voorkomen na gebruik van dopamine agonisten dan met
levodopa.(1)
Vroege bijwerkingen komen vooral bij gebruik van dopamine agonisten voor en zijn
oedemen, nausea en slaperigheid. Ook impulsbeheersingsstoornissen worden gezien.
Laattijdige bijwerkingen zoals dyskinesieën en fluctuaties in de motorische respons worden
dan weer meer gezien bij behandeling met levodopa.(1)
Op lange termijn komen complicaties voor t.g.v. de behandeling met dopaminerge medicatie.
Fluctuaties in de motorische symptomen verschijnen op het moment dat de striatale dopamine
concentratie die van het plasma weerspiegelt en dat de endogene dopamine productie zo goed
als verdwenen is.(3) Om de fluctuaties te vermijden en een stabiele dopamine spiegel te
garanderen, wordt gezocht naar oplossingen. Voorbeelden zijn capsules met vertraagde
vrijstelling, subcutane levodopa inspuitingen of zelfs levodopa gels die via een gastrostomie
worden ingebracht. Ook niet-dopaminerge medicatie kan helpen bij de dyskinetische
manifestaties. Zo wordt de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor blokker amantadine of
het antipsychoticum clozapine gebruikt in die gevallen.(1)
Voor sommige patiënten met gevorderde symptomen is diepe hersenstimulatie een optie.(1)
5.2. Therapie van de niet-motorische symptomen van PD
De behandelingsopties voor vele niet-motorische symptomen zijn vaak gelimiteerd en
symptomatisch. Voor depressie is er evidentie voor zowel tricyclische antidepressiva (TCA)
zoals nortriptyline en desipramine als voor de serotonine- en noradrenaline reuptake inhibitor
18
venlafaxine. Clozapine wordt gebruikt voor psychosen bij PD. Andere symptomatische
therapieën voor niet-motorische symptomen zijn vermeld in onderstaande tabel. (1)
Tabel 2: Medicamenteuze aanpak van de niet-motorische symptomen van PD. (1)
Niet-motorisch symptoom Klasse van medicijn (Stof)naam van medicijn
REM-slaap geassocieerde gedragsstoornis Benzodiazepines Clonazepam
Hormoon Melatonine
Constipatie Osmotisch laxativum Polyethyleen glycol
Chloorkanaal activator Lubiprostone
Gastro-intestinale motiliteit Perifere dopamine antagonist Domperidone
Orthostatische hypotensie Perifere dopamine antagonist Domperidone
Mineralocorticoïd Fludrocortisone
Vasopressor Midodrine
Acetylcholinesterase inhibitor Pyridostigmine
Noradrenaline prodrug Droxidopa
Sialorrhoe Anticholinergica Atropine druppels, glycopyrrolaat
Neurotoxine Botuline toxine A/B
Fatigue Stimulantia Methylfenidaat, modafinil
5.3. Therapie van MCI en PD-D bij de ziekte van Parkinson
Studies die de medicamenteuze aanpak van cognitieve stoornissen bij PD onderzochten,
rapporteerden bijna uitsluitend over het effect van medicatie op een reeds gediagnosticeerd
dementiebeeld.(9,23,40,41)
De algemene benadering van patiënten met PD-MCI moet bestaan uit het uitsluiten van de
aanwezigheid van secundaire factoren die een invloed kunnen hebben op de cognitieve
toestand van de patiënten. Dit zijn bijvoorbeeld infectie, constipatie, slaapstoornissen, delier
of depressie. Daarnaast moeten patiënten en omgeving goed worden geïnformeerd over de
onvoorspelbare progressie van PD-MCI naar PD-D zodat tijdig met toekomstige
onzekerheden als rijvaardigheid, palliatieve zorg en einde-van-leven keuzes kan worden
omgegaan.(23)
In het late stadium van PD zijn de kernen van meerdere neurotransmitters aangetast. Zoals
hoger vermeld wordt, vermoedt men dat degeneratie van acetylcholinerge kernen bijdraagt tot
de evolutie naar parkinsondementie. Daarom wordt voornamelijk acetylcholine verhogende
medicatie gebruikt als therapie van PD-D.(1) Er is evidentie voor rivastigmine en
donepezil.(9,23,40,41) Twee grote RCT’s toonden een bescheiden verbetering aan in cognitie,
gemeten via de Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognition (ADAS-Cog). (41) De
19
bevindingen van deze studies werden bevestigd in een meta-analyse.(40) Rivastigmine bleek
daarbij de meest robuuste effecten te hebben maar ging ook gepaard met milde tot matige
bijwerkingen. Naast verbetering van cognitie steeg ook de algemeen gemaakte indruk en de
functionaliteit van de patiënten na gebruik van zowel rivastigmine als donepezil.(40) Gebruik
van galantamine resulteerde niet in verbetering van de cognitie. Echter, gastro-intestinale
bijwerkingen werden wel gerapporteerd.(9)
Naast acetylcholine worden ook andere neurotransmitters gelinkt aan progressie naar PD-D.
Nadat striatale overactiviteit van glutamaterge zenuwen werd vastgesteld op diermodellen van
parkinsonisme, werd de hypothese opgesteld dat NMDA-receptor antagonisten zoals
amantadine of memantine een invloed zouden kunnen hebben op de symptomatologie van
PD.(9,40) Amantadine zou de aanvang van dementie vertragen.(9) Ook memantine werd
geassocieerd met een verbeterde algemene indruk, maar op cognitie kon een meta-analyse
geen significante verbetering aantonen.(40) Ten slotte zou de selectieve noradrenaline
reuptake inhibitor (SNRI) atomoxetine de impulsiviteit en het risicogedrag van niet-
gedementeerde PD patiënten verbeteren.(23) Meer onderzoek is nodig om deze resultaten te
bevestigen.(23,40,41)
Alles samengenomen is de evidentie voor een medicamenteuze aanpak van cognitieve
stoornissen –zeker voor MCI- bij PD zeer beperkt.(1,9,23,40–42) Gezien de impact van deze
cognitieve defecten op de levenskwaliteit en het alledaags functioneren, alsook wegens de
verhoogde kans op institutionalisering en last voor de zorgverlener, is onderzoek naar
alternatieve therapieën gewaarborgd. (42) In deze literatuurstudie wordt dan ook onderzocht
wat het effect is van een van deze therapieën, cognitieve training, op de cognitieve parameters
van patiënten met PD. Cognitieve training (CT) tracht d.m.v. gestandaardiseerde taken op
papier of op de computer bepaalde cognitieve domeinen te oefenen.(3,42) CT dient daarbij
onderscheiden te worden van cognitieve stimulatie therapie (CST) waarbij patiënten worden
aangemoedigd om activiteiten aan te gaan die op een aspecifieke manier het cognitief en
sociaal functioneren stimuleren. Ten slotte is er ook cognitieve rehabilitatie, die een
geïndividualiseerde aanpak aanmoedigt om beperkingen in het leven van de patiënt te
verbeteren en om doelen te bereiken d.m.v. cognitieve vaardigheden en processen. Daarbij
komen ook vaardigheid-en strategietrainingen aan bod.(42) In deze studie werd niet
geëxcludeerd op soort training gezien de schaarste van het aantal onderzoeken dat gevonden
werd.
20
II. Methoden
Een systematisch literatuuronderzoek werd verricht naar klinische studies over cognitieve
therapie bij patiënten met de ziekte van Parkinson, gebruik makend van de zoekmachines
PubMed en Google Scholar.
De zoekopdrachten bevatten volgende termen: Cogniti* Training, Cogniti* Therapy, Cogniti*
Rehabilitation, Cogniti* Intervention, Executive Functions, Memory, Visuospatial, Language,
Training, Parkinson’s Disease. Deze werden gekozen na raadpleging van de relevante literatuur
over MCI en dementie bij de ziekte van Parkinson en na raadpleging van gevonden reviews
over cognitieve therapie bij PD.(43–45). De eerste vier zoektermen werden gecombineerd met
de term Parkinson’s Disease en in beide zoekmachines ingevoerd. De overige termen werden
enkel in PubMed ingevoerd in combinatie met de laatste term. Volgende studietypes werden
geselecteerd in de zoekopdracht van Pubmed: Clinical Study, Case Reports, Clinical Trials
(Randomized and Controlled), Observational Study. Bij Google Scholar werd gekozen om de
resultaten te limiteren tot die artikels waar de zoektermen in de titel voorkwamen.
Inclusiecriteria waren de aanwezigheid van de idiopathische ziekte van Parkinson, rapportering
van een onderzochte cognitieve functie of van een secundaire outcome (QoL, parameters
betreffende het dagelijks functioneren of psychiatrische symptomen, resultaten van fMRI,
BDNF-concentratie), beschrijving van een trainingsprotocol (waar minstens een functietraining
of CST plaatsvond). Exclusiecriteria waren review-artikels, studies die voornamelijk andere
neurologische aandoeningen bestudeerden zoals de ziekte van Alzheimer of hoofdtraumata,
studies die de effectiviteit van medicatie of diepe hersenstimulatie (DBS) onderzochten, studies
die enkel het effect op psychiatrische parameters of motoriek onderzochten. Gezien de schaarste
van relevante studies na een testzoekopdracht, werden geen limieten gehanteerd voor wat
betreft het jaar van publicatie of voor geschreven taal.
De laatste zoekopdracht werd uitgevoerd op 17 februari 2016. De som van de zoekopdrachten
leverde in totaal 1602 artikels op. Deze werden gescreend op titel, waarna 132 potentieel
relevante artikels overbleven. Veel artikels kwamen terug in meerdere zoekopdrachten. Na het
lezen van de abstracts bleven uiteindelijk 29 artikels over voor full-tekst lezing. De bibliografie
van alle artikels werd geraadpleegd om eventueel gemiste artikels op te sporen. Hierdoor werd
nog een review gevonden (46), die op zijn beurt een extra artikel opleverde.(47)
21
Na full-tekst lezing bleven uiteindelijk 18 studies over voor bespreking. Redenen voor
additionele exclusie kunnen in Bijlage 4 worden teruggevonden.
Alle artikels werden kritisch geëvalueerd op inhoud, methodologische sterktes en limitaties. De
resultaten werden verzameld in een evidentietabel met volgende kolommen: auteur, jaar van
publicatie, studietype, functie-, vaardigheids- of strategietraining, inclusiecriteria,
exclusiecriteria, populatiegrootte van de interventiegroep(en), populatiegrootte van de
controlegroep(en), gemiddelde leeftijd, cognitieve status, duur van de ziekte, Hoehn-Yahr
Stadium, UPDRS-score (al dan niet subscore), bestudeerde outcomes, studieprotocol,
resultaten, limitaties en opmerkingen.
22
III. Resultaten
1. Methodologische aspecten
1.1. Studieontwerp
1.1.1. Design
Van de 18 geselecteerde publicaties waren er 12 gerandomiseerde klinische trials (RCT), 3
gecontroleerde klinische trials (CCT) en drie prospectieve interventionele studies zonder
controlegroep.(48–50)
4 van de RCT’s waren dubbelblind (51–54), in 4 ervan waren de examinatoren blind voor de
trainingsconditie van de patiënt(55–58), in 2 RCT’s wisten de patiënten niet of hun interventie
de doelinterventie was (59,60) en in 2 RCT’s waren zowel patiënten als examinatoren niet
geblindeerd.(61,62)
In één van de CCT’s was de examinator geblindeerd (63), in de twee andere was niemand
geblindeerd. (47,64)
1.1.2. Steekproef- en patiënteigenschappen
De steekproefgroottes van de klinische studies varieerden van 15 (51) tot 222 (58) patiënten
met een gemiddelde van 50,1 en een standaarddeviatie (SD) van 51,0. De prospectieve
interventionele studies hadden een gemiddelde van 16 patiënten met een SD van 6,9.
De gemiddelde gerapporteerde leeftijd was 67,1 jaar (SD 3,03). De gemiddelde ziekteduur
bedroeg 6,7 jaar (SD 1,6). Studies waarin een Mini-Mental State Examination gerapporteerd
werd, vonden een gemiddelde score van 27,3 (SD 1,17). Als parameter voor de ziekte-ernst
werd het vaakst een Hoehn-Yahr stadium gevonden: gemiddeld 2,1 (SD 0,4). Een laatste
relevante en veel voorkomende parameter was de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale –
III (UPDRS-III). Deze schaal geeft een idee over de ernst van de motorische symptomen die
bij patiënten aanwezig zijn. De maximale en prognostisch slechtste score bedraagt 176 punten.
Hier bedroeg de gemiddelde score 23,4 (SD 4,4). Slechts 5 studies bevatten info over al deze
parameters.(52,56,57,63,64)
Tussen de controle-en interventiegroepen bestonden geen significante verschillen in deze
parameters.
23
Tabel 3: Karakteristieken van de patiënten op basis van klinische en prospectieve studies
Aantal
rapporteringen
(op 18 studies) Minimum Maximum Gemiddelde SD
Gemiddelde leeftijd 17 59,7 69,9 67,1 3,0
Ziekteduur 14 3,4 9,2 6,7 1,6
MMSE 10 25,1 29,0 27,3 1,2
Hoehn-en Yahr Stadium 11 1,5 3,0 2,1 0,4
UPDRS-III Score 10 17,0 33,5 23,4 4,4
Vaak voorkomende in- en exclusiecriteria waren onder meer de aanwezigheid van idiopathische
PD, al dan niet gediagnosticeerd volgens de UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank
criteria, (34) met bijkomend de afwezigheid van secundaire parkinsonismen t.g.v.
cerebrovasculaire accidenten, trauma’s of tumoren. Ernstige neuropsychiatrische problemen
zoals de aanwezigheid van depressie golden ook vaak als exclusiecriterium. Ook werd frequent
de keuze gemaakt om patiënten met aanwezige parkinsondementie te excluderen. Deze laatste
twee criteria maakten de studies homogener, maar daardoor werd wel ingeboet aan externe
validiteit. Het is dus belangrijk per studie te analyseren welke populatiegroep werd onderzocht.
Andere restricties werden gemaakt m.b.t. gebruik van bepaalde medicatie (cholinesterase-
inhibitoren bijvoorbeeld) of een voorgeschiedenis van DBS, evenals m.b.t. de aanwezigheid
van ernstige motorische complicaties.
1.2. Kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de studies
De studies werden op volgende limitaties geanalyseerd: grootte van de studiepopulatie (de grens
tussen een grote en een kleine populatie werd arbitrair op 50 patiënten gezet), randomisatie,
blindering, follow-up, een goed omschreven populatiegroep met rapportering van minstens 2
van de bestudeerde kenmerken, keuze van een controlegroep die de studie van het effect van
specifieke interventies toelaat, bespreking van alle onderzochte outcomes en niet slechts de
significante, degelijke uitleg van het trainingsprotocol en studie naar de overdracht op het
dagelijkse leven. De resultaten worden weergegeven in onderstaande tabel 4.
24
Tabel 4: kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de geïncludeerde studies
Sample Random Blind Follow-up Populatie Controle Resultaten Training Transfer
Angelucci et al x x x x x x
Cerasa et al x x x x (NS niet besproken) x
Costa et al x x x x x x
Disbrow et al x x x x x
Edwards et al x x x (geen actieve) x x x
Farzana et al (open) (open) x
Naismith et al x x x (geen actieve) x x
Nombela et al x x x x
Paris et al x x x x x x x
Peña et al x x x x x x x
Petrelli et al x x x x x (geen actieve) x x
Pompeu et al x x x x (geen referentie) x x x
Reuter et al x x x x X (geen referentie) x x x
Sammer et al x x x x
Sinforiani et al (open) x x (open) x
Wielinski et al (open) x (open) x Zimmerman et al x x x
(geen referentie)
(Retest effect)
Waarde van x: populatiegrootte≥ 50; randomisatie: ja; blindering: minimaal single-blinded; follow-up: aanwezig;
populatie: ≥2 kenmerken beschreven (leeftijd, cognitieve status, ziekte-ernst en –duur, motorische ernst);
controlegroep: representatief; resultaten: volledig; training: explicitering van het trainingsprotocol; transfer:
parameter aanwezig. Uitleg van verkortingen: Open: prospectieve studie zonder controlegroep; geen actieve:
controlegroep volgens wachtlijst conditie of zonder training; geen referentie: geen controlegroep die
standaardzorg kreeg of een andere behandeling zonder verwachte effecten; NS niet besproken: de niet-significante
resultaten werden niet besproken; retest effect: leereffect kan verwacht worden
2. Beschrijving van de bestudeerde outcomes
In Bijlage 5 kan een beschrijving gevonden worden van de neuropsychologische tests die
door de studies gebruikt werden. Een indeling werd gemaakt naar het cognitieve domein dat
het meest onderzocht werd door de test. Eventuele additioneel gebruikte cognitieve functies
staan ook vermeld, net als enkele opmerkingen.
3. Beschrijving van de trainingsprotocollen
Algemene karakteristieken van de trainingsprotocollen kunnen teruggevonden worden in
onderstaande Bijlage 6.
25
4. Resultaten van de studies
4.1. Resultaten van de gerandomiseerde klinische trials
In een pilootstudie van Angelucci et al. werd onderzocht wat de invloed was van cognitieve
training van taakomschakeling op de perifere concentratie van het Brain-Derived Neurotrophic
Factor (BDNF) in het bloed van parkinsonpatiënten. Dit gebeurde middels het tonen van een
aantal objecten, waarvan gevraagd werd om een selectie te maken op basis van bepaalde visuele
of spatiale eigenschappen. Om het effect van hun training te evalueren, gebruikten zij de
Dierentuin-Plattegrond test (BADS-DP). Dit is een test die voornamelijk het
planningsvermogen evalueert en beroep doet op de EF in het algemeen. Aan de patiënten wordt
gevraagd om een route te bepalen op de plattegrond van een dierentuin zodanig dat bepaalde
kooien zeker worden bezocht. Enkele bijkomstige richtlijnen maken deze taak cognitief
veeleisend. Na het bepalen van de eerste route, volgt een tweede met veel minder regels. Dit
laat meer vrijheid toe en is dus cognitief minder veeleisend. Deze test maakt deel uit van de
BADS, een testbatterij om de EF te onderzoeken. De auteurs vonden voor de trainingsgroep
een significante verbetering van de accuraatheid van de cognitief meest veeleisende trial
(p=0,05), maar niet van de eenvoudigere trial. (51)
Cerasa et al. onderzochten het effect van de Rehacom aandachtstraining op verschillende
neuropsychologische domeinen met bijhorende fMRI correlaties.(59) Vooral de
aandachtsverdeling, concentratie en waakzaamheid werden geoefend in een eerder
entertainende context door de taken in spelvorm te presenteren. Daarbij moesten ze als
treinchauffeur obstakels ontwijken, foto’s herkennen uit een groep met gelijkaardige
afbeeldingen of op een transportband afwijkende objecten selecteren en op tijd verwijderen.
Het pallet aan neuropsychologische tests dat door deze auteur werd gebruikt was een van de
meest uitgebreide. Heel wat cognitieve functies werden door deze auteur bestudeerd: aandacht,
werkgeheugen, taakomschakeling, verwerkingssnelheid, verbaal en visueel geheugen,
visuospatiële functies en taal.
De auditieve aandacht werd nagegaan met de PASAT 3”. Deze test doet ook beroep op het
werkgeheugen en vraagt patiënten om telkens de som te geven van de twee laatstgenoemde
cijfers. De training bracht geen significante verbeteringen (p=0,79). Om de selectieve aandacht
te onderzoeken, werd de Stroop test gebruikt. Die test bestaat uit minstens twee subtaken die
patiënten achtereenvolgens moeten uitvoeren. In de typische versie van deze test worden
woorden getoond in een bepaalde kleur en moet de patiënt eerst de geschreven kleur voorlezen.
In een tweede deel van de test moet de patiënt echter de kleur waarin het woord geschreven is
26
benoemen. Dat laatste deel doet in het bijzonder beroep op de selectieve aandacht. De resultaten
voor deze test waren evenmin significant veranderd (p=0,16). Het werkgeheugen, gemeten door
de digit span-vooruit, was wel verbeterd t.o.v. de controlegroep (p=0,01). Het effect op de DS-
B, waarin het werkgeheugen de getalreeks ook moet omkeren en dus zwaarder belast wordt,
was dan weer niet significant (p=0,68). In de Trail-making test-B moeten patiënten punten
aaneenschakelen door een lijn te trekken die afwisselend een getal met een letter verbindt in
oplopende volgorde. Ze onderzoekt dus de taakomschakeling. Cerasa et al. vonden noch
verbetering van de TMT-B (p=0,36), noch van de specifiekere TMT B-A (p=0,44). Een laatste
EF die onderzocht werd, was de verwerkingssnelheid. Hiervoor werd de Symbol digit modality
test (SDMT) en de TMT-A gebruikt. In de SDMT moet een reeks symbolen volgens een
legende vertaald worden naar een aantal corresponderende cijfers. De TMT-A is gelijkaardig
aan de TMT-B met dat verschil dat enkel een aaneenschakeling van getallen dient te gebeuren.
De SDMT was significant verbeterd (p=0,04), de TMT-A niet (p=0,76).
Ook het geheugen werd onderzocht door deze studie. Om het korte-en langetermijn verbaal
geheugen te onderzoeken, werd gekozen voor de SRT. In deze test wordt een lijst met woorden
voorgelezen met een 2-seconden interval. Daarna tracht de patiënt zoveel mogelijk woorden
van de lijst op te zeggen (vrije ophaling). Enkel de woorden die niet werden opgezegd, worden
aan de patiënt herhaald (selectief herinneren). De pogingen om de volledige lijst op te noemen
worden op die manier herhaald. Langetermijn heroproeping (Long-Term Retrieval, LTR) wordt
gedefinieerd als het opzeggen van woorden die niet herhaald werden in een voorgaande trial.
Dat heroproepen wordt consistent (CLTR) als het woord steeds herinnerd wordt over de
volgende trials. Kortetermijn heroproeping is het opzeggen van een woord dat in de voorgaande
trial wel herhaald moest worden omdat het niet werd gezegd. Vertraagde herinnering (Delayed
Recall, DR) wordt gemeten door het aantal woorden dat na een vertraging van 30 minuten nog
wordt herinnerd. Op geen van de parameters werd na aandachtstraining een verbetering
waargenomen (LTR p=0,92, CLTR p=0,56, DR p=0,39). Het visueel geheugen werd
onderzocht m.b.v. de ROCFT, waarbij de subjecten gevraagd wordt om een ingewikkelde
figuur eerst te kopiëren, vervolgens onmiddellijk uit het geheugen na te tekenen en ten slotte
ook nog eens na een gegeven vertraging. Ook deze test was niet verbeterd (IR: p=0,95, DR:
p=0,85).
De visuospatiële vaardigheden werden onderzocht middels de JLO. In de lijn van de vorige
tests werd ook hier geen significant resultaat gevonden (p=0,29).
Ten slotte werden ook de taalvaardigheden bestudeerd met de testen voor de verbale
vloeiendheid. Daarin trachten patiënten binnen een bepaald tijdsinterval zoveel mogelijk
27
woorden op te noemen die afhankelijk van de semantische of fonetische variant respectievelijk
tot een bepaalde categorie behoren of met een bepaalde letter beginnen. Naast intacte
taalvaardigheden zijn ook executieve functies zoals aandacht, werkgeheugen en omschakeling
van domein essentieel. De Sem-Flu onder de vorm van de gestandaardiseerde COWAT was
bij Cerasa et al. niet verbeterd (p=0,59).
Samengevat vond deze studie dus ondanks de uitgebreide testbatterij slechts significante
resultaten voor twee tests: de DS-F en de SDMT.(59)
In 2014 werd door Costa et al. bestudeerd of het prospectief geheugen (PG) baat had bij
functietraining, gericht op taakomschakeling.(52) Het PG omvat het vermogen om een bepaalde
actie uit te voeren na een vertraging, hetzij op een gegeven ogenblik, hetzij als een bepaalde
gebeurtenis zich voordoet. Daarbij is naast een retrospectieve component die de intentie en
instructies opslaat en voornamelijk beroep doet op het expliciet episodisch geheugen, vooral de
prospectieve component van belang. Deze weerspiegelt de executieve vaardigheden: planning
voor het encoderen van een intentie, monitoring of de aanleiding reeds heeft plaatsgevonden,
werkgeheugen om de gecodeerde intentie vast te houden en te verwerken in het huidige
actieschema, taakomschakeling om over te gaan van de huidige taak op de intentie, inhibitie
om een vroegtijdige omschakeling tegen te gaan en aandacht om de intentiefase te
onderhouden.(65)
De onderzochte cognitieve domeinen waren taakomschakeling, verwerkingssnelheid en het
prospectief geheugen zelf als meer algemene maat voor de EF. Significante verbeteringen
werden gevonden voor de TMT-B (p=0,001) en de Alternerende Vloeiendheid (T1-T0:
p0,60). Noch voor de semantische, noch voor de fonetische vloeiendheid werd een
significant effect gerapporteerd. (p>0,90 en p>0,50). Het PG was ten slotte wel significant
verbeterd na training van de taakomschakeling (T1-T0: p=0,035; interventie t.o.v. controle op
T1:p=0,017). Bovendien vond deze auteur een sterke associatie tussen alternerende
vloeiendheid en accuraatheid op de uit te voeren PM taak.(52)
Edwards et al. gingen na of de visuele verwerkingssnelheid van 44 patiënten met idiopathische
PD verbeterd kon worden door computertraining met de InSight Software.(62) Die bevat vijf
28
oefeningen die ontworpen zijn om de informatie verwerkingssnelheid te verhogen in een
realistische visuele context. In dit trainingsprotocol werd één oefening (Road Tour) telkens
afgewisseld door een van de andere. De test die werd gebruikt om de visuele
verwerkingssnelheid na te gaan is de Useful Field of View Test (UFOV). Die analyseert hoeveel
visuele informatie onttrokken kan worden uit het gezichtsveld zonder oog-of hoofdbewegingen.
Na training bleek dat de experimentele groep significant verbeterd was t.o.v. de controlegroep
(p=0,032). Alle groepen verbeterden echter t.o.v. baseline (p
29
effectgrootte). De groep met MCI was daarbij meer gebaat dan de niet-MCI groep (p
30
parameters.(56) Het trainingsprotocol, REHACOP, spitst zich toe op het restoreren,
optimaliseren en compenseren van de verstoorde strategieën van de cognitieve functies. Sessies
werden afgebakend in aparte modules voor elk van de getrainde cognitieve domeinen. De totale
REHACOP-training bevat tot 300 activiteiten in totaal.
De cognitieve domeinen waarvoor tests werden afgenomen, waren aandacht,
verwerkingssnelheid en geheugen (zowel verbaal als visueel). De Stroop test, een test voor
aandacht, werd door deze auteurs als representatief voor de algemene EF beschouwd. Ze was
niet significant verbeterd na training (p=0,311). Het effect op de verwerkingssnelheid werd
berekend door een samengestelde score op de TMT-A en op de Salthouse Letter Comparison
Test (SLCT). In die laatste test worden letterparen bestaande uit 3,6 of 9 letters vergeleken en
moet geantwoord worden of de paren dezelfde zijn of niet. Een significant effect werd gevonden
voor deze samengestelde score (p=0,025).
De evaluatie van het verbaal geheugen werd gedaan d.m.v. de HVLT, een van de drie
woordenlijsten die zonder feedback uit het hoofd geleerd moesten worden. De samengestelde
score van het korte- en langetermijneffect was niet significant veranderd (p=0,067). Finaal
werd het visueel geheugen nagaan door de Brief Visual Memory Test (BVMT). Daarin wordt
een visuele stimulus voor 10 seconden getoond, waarna gevraagd wordt om zoveel mogelijk
figuren uit de stimulus na te tekenen op hun correcte plaats. Dit doen patiënten onmiddellijk
na het zien van de stimulus en na een vertraging van 25 minuten. Finaal volgt een
herkenningstrial waarin gevraagd wordt om uit 12 figuren die figuren aan te duiden die in de
initiële stimulus voorkwamen. Het visueel geheugen was significant verbeterd bij de
interventiegroep t.o.v. de controlegroep en dit zowel voor wat betreft het gemiddelde verschil
tussen post- en pre-interventie resultaten (p=0,011) als voor het procentuele aantal patiënten
die verbetering toonden (p=0,032). (56)
Petrelli et al. vergeleken het effect van een specifieke en een niet-specifieke cognitieve training
bij parkinsonpatiënten tegenover een controlegroep die geen interventie onderging.(54) Het
NEUROvitalis protocol (NV) is een gestructureerd groepsprogramma dat trainingen van
specifieke cognitieve functies combineert met psychoeducatie. Elke sessie richtte zich tot een
welbepaald cognitief domein dat bij PD vaak verstoord is. De psychoeducatie omvatte uitleg
rond de cognitieve stoornissen die bij PD gevonden worden, trainingsmogelijkheden van die
welbepaalde functies en voorbeelden van compensatiestrategieën. 22 andere patiënten volgden
een ongestructureerde trainingsprogramma, “Mentally Fit”(MF) genoemd. Er werd geen
specifieke afbakening gehanteerd per cognitief domein zoals in het NEUROvitalis programma.
31
I.p.v. psychoeducatie werden bij deze patiëntengroep groepsgesprekken gevoerd over de ziekte
en diens impact op bepaalde levensaspecten. In een follow-up studie van bovenstaand
onderzoek door Petrelli et al. werd de duurzaamheid van de gevonden resultaten nagegaan na
1 jaar.(53)
Ook deze studie gebruikte een omvangrijke neuropsychologische testbatterij: tests voor de
studie van de algemene cognitie, aandacht, WG, verbaal en visueel geheugen en taal werden
afgenomen. De MMSE was zoals bij de andere studies niet-significant veranderd.(54) In de
follow-up studie van hun initieel onderzoek was wel een significant verschil aanwezig tussen
de gestructureerde en ongestructureer
Recommended