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Complicaciones Macro/Microvasculares en la Diabetes
Dr. Pedro Conthe
Jefe de Sección de Medicina Interna.Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid.
Oct 2008
Oms Global Projections for the Diabetes Epidemic: 1995-2010
1 / 10 ACV
1 / 2 C.I / I.C.1 / 5 Nefropatía
1 / 20 Vasculopatía
Neuropatía periférica y vegetativaRetinopatía proliferativaDermopatía, Infecciones complicativas….
COMPLICACIONES VASCULARES DE LA DIABETESCOMPLICACIONES VASCULARES DE LA DIABETES
Macrovascular Microvascular
ICTUS RETINOPATIA
ENF DEL CORAZON
ENF RENAL
IMPOTENCIAARTERIAS PERIFERICAS
NEUROPATIA
PIE DIABETICO
Meltzer et al. CMAJ 1998;20(Suppl 8):S1-S29.
Professor M. Serrano-Ríos
Diabetes and Related Disorders August 2002
Diabetes y Riesgo Cardiovascular
Pacientes con diabetes (35 - 64 años, 30 años seguimiento)
10
Coc
ient
e de
ries
go
8
6
4
2
0Eventos
CVCI ICC V.
periféricaACV
Hombre Mujer
Wilson PWF, Kannel WB. In: Hyperglycemia, Diabetes and Vascular Disease. Ruderman N et al, eds. Oxford; 1992
Años de evolución4 7 10 16 20
tolerancia alterada
a la glucosaComplicacionesmicrovasculares
avanzadas y enf. cardiovascular
clínica
A. orales Tto. combinadoA. orales
+Insulina
Muerte
Dietay
ejercicio
EnfermedadPostpandrial
Curso clínico típico en la DM 2
0
Complicacionesmicrovasculares
Complicaciones cardiovasculares
Diagnóstico de diabetes
Tomado de Nathan: New Engl J Med 2002;342:1342
DM y FR
Terapéutica Multifactorial Sistemática
Cambios del estilo de vidaCambios del estilo de vida
Tratamiento antihipertensivoTratamiento antihipertensivo
Tratamiento hipolipemianteTratamiento hipolipemiante
Control glicControl glicéémico mico
Tratamiento antiagreganteTratamiento antiagregante
TtoTto. del R. cardiovascular en la DM tipo 2. del R. cardiovascular en la DM tipo 2
Prioridades bPrioridades báásicas a considerarsicas a considerar
• Actuación global y Priorizada de F de Riesgo clásicos
• Control HTA < 130 / 80Preferentemente IECAS / ARA-II
• Control lípidos
– Objetivo < LDL < 100 mg% < 70 ??> HDL 40 v/ 46 m mg% / < TG 150 mg%
• Antiagregación
• Control metabólico Glucemia prepandrial < 120 mg% Glucemia postpandrial <180 mg%HgbA1c < 7%
Adaptado de ADA Diabetes Care 2008
10
IntervenciIntervencióónn MultifactorialMultifactorial yyEventosEventos CV en DM2: STENOCV en DM2: STENO--22
60
50
40
30
20
10
00 12 24 36 48 60 72 84 96
Meses
Terapia Convencional
P=0.007
Terapia Intensiva
Obj
etiv
opr
imar
ioco
mpu
esto
(%)
EjercicioEjercicioDietaDietaHbA1cHbA1cP ArterialP ArterialLDLLDL--ColColIECA/ARAIECA/ARA--IIIIAAS.AAS.
Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.
ReducciReduccióónn 1%1%HbAHbA1c1c
REDUCCION REDUCCION RIESGO(RIESGO(PP<0.0001)<0.0001)
1%1%
MuerteMuerte R con R con DiabetesDiabetes
IAMIAM
ComplicacionesComplicacionesMicrovascularesMicrovasculares
AmputacionesAmputaciones
21%21%
14%14%
37%37%
43%43%
R.RR.RN=3642N=3642
UKPDSUKPDS
ReducciReduccióónnHbAHbA1c1c
ReducciReduccióónnretinopatretinopatííaa
7,9 % 21 %
1Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.
2008 ACCORD/ ADVANCE/ VADT2008 ACCORD/ ADVANCE/ VADT
Outcomes, intensive vs. standard
A1C, % 6.4 vs. 7.5*
6.4 vs. 7.0*
6.9 vs. 8.4*
Death from any cause, % 5.0 vs. 4.0* 8.9 vs. 9.6 N signif.
Death from cardiovascular event, % 2.6 vs. 1.8* 4.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.7
Nonfatal MI, % 3.6 vs. 4.6* 2.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.3
Nonfatal stroke, % 1.3 vs. 1.2 3.8 vs. 3.8 2.0 vs. 3.1
New or worsening nephropathy, % NA 4.1 vs. 5.2* NA
Major/severe hypoglycemia, % 10.5 vs. 3.5*
2.7 vs. 1.5*
21.1 vs. 9.7*
Weight gain, kg 3.5 vs. 0.4*
0.0 vs. -1.0* NA
ACCORD ADVANCE VADT
UKPDSUKPDS1010--YearYear FollowFollow--up of up of IntensiveIntensive GlucoseGlucose ControlControl
N Engl J Med 2008;359.
RIESGO DE MUERTE CARDIOVASCULAR NIVELES DE PAS Y DM TIPO 2 RIESGO DE MUERTE CARDIOVASCULAR NIVELES DE PAS Y DM TIPO 2 (MRFIT)(MRFIT)
0
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
>120 120-139 140-159 160-179 180-199 >200
No diabéticosDiabéticos
Mortalidad cardiovascularTasa/ 10.000 personas/año
Stamler J, et al. Diabetes Care 1993; 16: 434-444
PresiPresióónn arterial y arterial y riesgoriesgo vascular vascular diabetesdiabetes
UKPDSADV
P Arterial SistólicaUK Prospective Diabetes Study
Advance: mayor Advance: mayor reduccireduccióónn de de presipresióónn arterialarterial
∆ 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p<0.001
∆ 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p<0.001
Diastolica
Sistolica
PlaceboIECA + Diu
PA m
edia
(mm
Hg)
65
75
85
95
105
115
125
135
145
155
165
R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
140.3 mmHg134.7 mmHg
77.0 mmHg74.8 mmHg
Promedio PA durante el
seguimiento
Seguimiento (meses)6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
5%
Inci
denc
iaac
u mul
ada
(%)
Mortalidad Cv
p=0.027
Seguimiento (Meses)
Lancet sept 07
MortalidadMortalidadAnnual event rate %Hazard ratios
BP arm
All participants 14% (2 to 25)
Standard 13% (-4 to 28)
Intensive 15% (-3 to 29)
0.5 1.0 2.0
Relative riskreduction (95% CI)
FavoursPer-Ind
FavoursPlacebo
Standard
Intensive
Placebo
Intensive
2.01
1.94
1.75
1.651.5
1.7
1.9
2.1
2.3
2.01
1.94
1.75
1.65
RRR 18%, P=0.04
BPGlucose
Hazard ratio
All participants 4% (-9 to 16)
Placebo 4% (-15 to 20)
Per-Ind 5% (-15 to 22)
Relative riskreduction (95% CI)
FavoursIntensive
FavoursStandard
0.5 1.0 2.0
Glucose arm
Hazard ratio
P for interaction=0.90
EASD sept 08
TTO ANTIHIPERTENSIVO: guías Europeas jun 2007
Mancia G, et al. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187
DIRECTDIabetic REtinopathy Candesartan Trials Programme
Effect of candesartan on incidence and progression of retinopathy in type 1 diabetic patients(DIRECT-Prevent 1 and DIRECT-Protect 1)Effect of candesartan on progression of retinopathy in type 2 diabetic patients (DIRECT-Protect 2)
• .-La retinopatía diabética es una de las complicaciones más temidas de la diabetes
• .-La progresión y regresión de la retinopatía diabética nunca se ha mostrado antes en estudios clínicos
DIRECT ProgrammeDIRECT Programme
309 centros en 30 países
DIRECT ProgrammeDIRECT Programme
candesartan en incidencia y progresion de la retinopatía diabetica
• DIRECT-Prevent 1Type 1 diabetes without diabetic retinopathy
• DIRECT-Protect 1Type 1 diabetes with mild-to-moderatediabetic retinopathy
• DIRECT-Protect 2Type 2 diabetes with mild-to-moderate diabetic retinopathy
DIRECT
Placebo od
Candesartan 32 mg odCandesartan 16 mg od
Placebo odPlacebo od
R
48 monthsfollow-up
Months -2 0 1 2 6 12 every6 months
Retinal photographs annuallyUrinary albumin excretion rate annuallyBlood pressure six monthlyAdverse events six monthly
Investigations:
Retinopatía Diabetica
Level 35 Level 43
Right eye Left eye
Escala ETDRS Escala ETDRS (based on 7(based on 7--field stereo photographs)field stereo photographs)
Levels and severity on the Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study scale used for the DIRECT Programme
10 DR absent
20 MA only
35 Mild NPDR
43 Moderate NPDR
47 Moderately severe NPDR
53 Severe NPDR
61, 65, 71, 75, 81 Proliferative DR
Level Severity
DR Diabetic retinopathyMA MicroaneurysmsNPDR Non-proliferative diabetic retinopathy
Diabetic retinopathyMicroaneurysms only
Level 20 Level 20
Right eye Left eye
DIRECT : ObjetivoDIRECT : ObjetivoPrimario
• - 2-pasos de nivel en la escala ETDRS en incidencia- 3-pasos de nivel en la escala ETDRS en progresion
Secundarios- regresion of retinopatía(3 or 2-cambio nivel mantenido )
- Cambio en severidad global de retinopatía
DIRECT-Protect 2: CaracterCaracteríísticassticas basalesbasales
CandesartanCandesartan PlaceboPlacebon=951n=951 n=954n=954
Male Male 466 (49%)466 (49%) 482 (51%) 482 (51%)
Age (years)Age (years) 56.9 ± 7.656.9 ± 7.6 56.8 ± 7.9 56.8 ± 7.9
Diabetes duration (years) Diabetes duration (years) 8.8 ± 4.98.8 ± 4.9 8.7 8.7 ± ± 4.84.8
HbAHbA1c1c (%)(%) 8.2 ± 1.68.2 ± 1.6 8.2 ± 1.68.2 ± 1.6
No antihypertensive treatmentNo antihypertensive treatmentSBP/DBP (mmHg)SBP/DBP (mmHg) 123/75123/75 123/76123/76
Antihypertensive treatment (62%) Antihypertensive treatment (62%) SBP/DBP (mmHg) SBP/DBP (mmHg) 139/79139/79 139/80139/80
mean ± SD
DIRECTDIRECT--Protect 2: Systolic blood pressureProtect 2: Systolic blood pressure
PlaceboPlaceboCandesartanCandesartan
No antihypertensive treatment
mm
Hg ∆ SBP -2.9 mmHg
110
120
130
140
150
∆ SBP -4.3 mmHg
Antihypertensive treatment
mm
Hg
0 1 2 3 4 LVCFTime from randomisation (years)
LVCF = Last Value Carried Forward
110
120
130
140
150
0 1 2 3 4 LVCFTime from randomisation (years)
PlaceboPlaceboCandesartanCandesartan
DIRECTDIRECT--Protect 2: Protect 2: Nivel de RetinopatNivel de Retinopatíía Basala Basal
100
75
Paci
ente
s(%
)
54%50
29%17%25
020 35 43 - 47MAsolo
LeveNPDR
ModeradaNPDR
DIRECTDIRECT--Protect 2: Protect 2: ProgresionProgresion de de retinopatretinopatííaa ((cambiocambio de 3 de 3 nivelesniveles))
0.4
Tiempo desde randomización ( años)
p=0.2p=0.2
0 1 2 3 4 5 6
PlaceboPlaceboCandesartanCandesartan
Cum
ulat
ive
prop
ortio
n
0.3
0.2
0.1
0.0
No at riskPlacebo 954 845 794 737 513 112 3Candesartan 951 848 807 737 540 123 0
DIRECTDIRECT--Protect 2: Protect 2: RegresionRegresion de de RetinopatRetinopatííaa
0.4
Cum
ulat
ive
prop
ortio
n
No at riskPlacebo 954 812 760 713 510 93 1Candesartan 951 811 755 692 492 100 0
0.0
0.1
0.2
0.3
p=0.009p=0.009
0 1 2 3 4 5 6
PlaceboPlaceboCandesartanCandesartan
Tiempo desde randomización ( años)
DIRECTDIRECT--Protect 2: Protect 2: cambioscambios en en nivelnivel ETDRS ETDRS
≤-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 ≥5Número de cambio de nivel en ETDRS desde BASAL a ULTIMA visita
0
5
10
15
20
25
30
Patie
nts
(%) p=0.003p=0.003
CandesartanCandesartanPlaceboPlacebo
DIRECTDIRECT--Protect 2 Eventos AdversosProtect 2 Eventos Adversos, n (%), n (%)
CandesartanCandesartan PlaceboPlacebo
Safety populationSafety population 949949 953953All adverse eventsAll adverse eventsduring treatment *during treatment * 796 (83.9)796 (83.9) 786 (82.5)786 (82.5)Discontinued studyDiscontinued studymedication due tomedication due toadverse eventadverse event 37 (3.9)37 (3.9) 42 (4.4)42 (4.4)DeathsDeaths 37 (3.9)37 (3.9) 35 (3.7)35 (3.7)
* Most common were hypertension, headache, influenza, pain in extremity
DIRECT Programme: Change in ETDRS levelDIRECT Programme: Change in ETDRS level
0
10
20
30
CandesartanPlacebo
p=0.005
0
20
60
40
DIRECT-Prevent 180
Patie
nts
(%)
p=0.03
DIRECT-Protect 1
Patie
nts
(%)
≤-5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 ≥500
10
20
30
p=0.003
DIRECT-Protect 2
Patie
nts
(%)
Number of steps change in ETDRS from baseline to last visit
Resultados PrincipalesResultados Principales
Candesartán redujo la incidencia de la retinopatía en pacientes con diabetes de tipo 1 normoalbuminúricos y normotensos en:
- 18% (p=0,0508) cambio en 2 etapas-35% (p=0,003) cambio en 3 etapas
No se observaron efectos sobre la progresión de la retinopatía en la diabetes de tipo 1
Candesartán redujo la progresión de la retinopatía en la diabetes de tipo 2 en un 13% (p=0,2, NS)
Candesartán produce regresión de la retinopatía en un 34% (p=0,009) en pacientes con diabetes tipo 2
Los datos del programa DIRECT muestran:Los datos del programa DIRECT muestran:
.- Una tendencia a favor del tratamiento con candesartán en reducir la incidencia de la RD en pacientes diabéticos tipo 1
.- Un aumento significativo en la regresión de la RD en pacientes diabéticos tipo 2
El tratamiento con candesartán puede conferir beneficios a la retinopatía en personas con diabetes
SigloXXISigloXXI:: Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2
•• Enfermedad Enfermedad SistemicaSistemica vascular vascular requiere visirequiere visióón integradoran integradora
% m
uerte
s
CI IC micro Can Ictus Infecc Otras
•• Reto para sistemas de salud, epidemiReto para sistemas de salud, epidemióólogos, logos, investigadores, clinvestigadores, clíínicos, y para la industrianicos, y para la industria
•• Oportunidad de ejercer una oferta de Oportunidad de ejercer una oferta de atenciatencióón compartidan compartida
El que quiera aprender Medicina Interna que estudie la Diabetes
Gregorio Marañón
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