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Conceptos Básicos Sobre Conceptos Básicos Sobre InteraccionesInteraccionesInteracciones Interacciones
MedicamentosasMedicamentosas
Autor: Dr. Juan Carlos Molina C.Autor: Dr. Juan Carlos Molina C.
Interacciones Medicamentosas• En EUA son causa del 3% de las
hospitalizaciones por año((JankelJankel y y FittermanFitterman, , DrugDrug SafSaf 1993)1993)
• En algunos casos pueden ser causa de mortalidad (7,000 personas por año en EUA)
(( ))
• En la mayoría de los países se desconoce su f i i t i b ti i
((KohnKohn y cols. y cols. NatNat AcadAcad PressPress, 2000), 2000)
frecuencia e impacto, sin embargo se anticipa que es relevante.
Interacciones Medicamentosas
Pueden ser:Pueden ser:
FarmacocinéticasFarmacocinéticas
FarmacodinámicasFarmacodinámicasFarmacodinámicasFarmacodinámicas
AdministraciónAdministración AbsorciónAbsorción
Administración Administración ExtravascularExtravascular
Administración Administración IntravascularIntravascular FCNFCN EliminaciónEliminación
MetabolismoMetabolismo
IntravascularIntravascular FCNFCNDistribuciónDistribución
++TejidoTejido
ExcreciónExcreción
Sitio de AcciónSitio de AcciónEFECTOEFECTO FDFD
Interacciones MedicamentosasFarmacodinámicas
• Se deben a la influencia del efecto de un fármaco sobre otro (receptor, órgano)fármaco sobre otro (receptor, órgano)
• Ejemplo:• Combinación de un IMAO con un
antidepresivo (tricíclico o ISRS)• Riesgo: Síndrome Serotoninérgico
Interacciones MedicamentosasFarmacocinéticas
• Se deben a la influencia de un fármaco sobre otro en su absorción, distribución,
t b li li i iómetabolismo o eliminación.
•• AbsorciónAbsorción (cambio en pH gástrico, coadministración con ( p g ,alimentos, etc.)
•• DistribuciónDistribución (unión a proteínas plasmáticas, desplazamiento, t )etc.)
•• MetabolismoMetabolismo (cambios en la biotransformación)
•• EliminaciónEliminación ( bi l id d d li i fá•• EliminaciónEliminación (cambios en la capacidad de eliminar un fármaco inalterado o sus metabolitos)
En la actualidad muchas de las En la actualidad muchas de las interacciones farmacológicas se interacciones farmacológicas se asocian a modificaciones en su asocian a modificaciones en su
metabolismo.metabolismo.
Metabolismo de Fármacos
• El objetivo principal del metabolismo de metabolismo de fármacosfármacos en el organismo es hacerlos más hidrosolubles y así facilitar su excreción a través de la bilis o la orinatravés de la bilis o la orina.
U í ú d t b li d fá• Una vía común de metabolismo de fármacos es a través de modificar los grupos funcionales de una molécula (por ej oxidación) a través de lasuna molécula (por ej. oxidación) a través de las enzimas del citocromo P450enzimas del citocromo P450.
CYP450
SustanciasSustanciasEndógenasEndógenas
(biosíntesis y degradación)(biosíntesis y degradación)
SustanciasSustanciasExógenasExógenas(metabolismo)(metabolismo)CYP450CYP450
(biosíntesis y degradación)(biosíntesis y degradación)
EsteroidesEsteroidesLípidosLípidos
AlimentosAlimentosFármacosFármacosLípidosLípidos
VitaminasVitaminas Otras SustanciasOtras Sustancias
Metabolismo de Fármacos
REACCIONESREACCIONES REACCIONESREACCIONESREACCIONES REACCIONES DE FASE IDE FASE I
REACCIONES REACCIONES DE FASE IIDE FASE II
OXIDACIÓNOXIDACIÓN GLUCURONIDACIÓNGLUCURONIDACIÓN
SULFATACIÓNSULFATACIÓNREDUCCIÓNREDUCCIÓN
SULFATACIÓNSULFATACIÓN
ACETILACIÓNACETILACIÓN
HIDRÓLISISHIDRÓLISIS METILACIÓNMETILACIÓN
Metabolismo Fase I(Ej. CYP450)
OxidaciónOxidaciónReducciónReducción
FármacoFármaco
HidrólisisHidrólisisOHOH
FármacoFármacoóó
MetabolitoMetabolito ELIMINACIÓNELIMINACIÓN
Metabolismo Fase II(Reacciones de ConjugaciónConjugación)
Ac. GlucurónicoAc. GlucurónicoSulfatoSulfato
FármacoFármaco
GlutationGlutationOtrosOtros
FármacoFármacoóó
MetabolitoMetabolito(P d d FI)(P d d FI)
ELIMINACIÓNELIMINACIÓN
(Producto de FI)(Producto de FI)
CITOCROMO P450CITOCROMO P450(CYP450)(CYP450)GeneralidadesGeneralidades
CYP450CYP450Localización• La mayor parte del citocromo P450 se
encuentra en el hígadohígado, pero también está presente en el intestino delgadoy otros órganos (ej. pulmones)
• A nivel celular se localiza en los• A nivel celular, se localiza en los alrededores del retículo endoplásmico, cerca de los micrososmasmicrososmas
• Se conocen varios miles de citocromosP450 de los cuales alrededor de están presentes en los humanos
¿Porqué se llama “Citocromo ¿ qP450”?
• El nombre de citocromocitocromo P450P450 se debe aEl nombre de citocromocitocromo P450P450 se debe a que muestra en determinadas condiciones un espectro UV muy característico con unun espectro UV muy característico con un pico de absorbancia a 450 450 nmnm.
¿Qué significa la nomenclatura con letras y números?
• La nomenclatura de estos genes, sigue el orden de su g , gclasificación: las familias se caracterizan por un número: CYP3, CYP14, CYP26 (similitud en secuencia de aminoácidos)
• Las subfamilias se identifican con una letra por ej• Las subfamilias se identifican con una letra, por ej. CYP3A, CYP3D, etc.
• Finalmente, los genes individuales reciben un número, p.ej. CYP3A4. (variante genética – “alélica”)
Ej. CYPCYP22DD66FamiliaFamilia Gen IndividualGen Individual
SubfamiliaSubfamilia
En los humanos se han identificado másEn los humanos se han identificado más de 50 enzimas CYP450
(Familia Subfamilia y Gen)(Familia, Subfamilia y Gen)
11 22 33 44 55 77 1111 1717 1919 2121 2727
2A62A62A72A72B62B6
3A3/43A3/43A53A52A72A7
4A94A94B14B14F24F2
55 77 11A111A111B111B111B211B2
1717 1919 21A221A2 27271A11A11A21A2
2C82C82C92C92C182C182C192C19
2C82C8 4F34F3
2C192C192D62D62E12E12F12F1
Preskorn SH y Magnus R. Psychopharmacol Bull 1994;30:251Preskorn SH y Magnus R. Psychopharmacol Bull 1994;30:251--259259
Las Enzimas CYP450 de las Familias 1, 2 y 3 son las que participan en el metabolismo de los fármacos
2A62A6 3A43A41A11A1
11 22 33
2A62A62A72A72B62B62C82C8
2C92C9
3A43A43A53A52A72A72C82C8
1A11A11A21A2
2C92C92C182C182C192C192D62D62E12E12F12F1
Responsables de más del 90% del Responsables de más del 90% del proceso de oxidación en los humanosproceso de oxidación en los humanos
Responsables de más del 90% del Responsables de más del 90% del proceso de oxidación en los humanosproceso de oxidación en los humanos
66enzimasenzimas
DefinicionesEl metabolismo de fármacos mediado por el El metabolismo de fármacos mediado por el CitocromoCitocromo
P450 puede verse afectado al utilizar de manera P450 puede verse afectado al utilizar de manera ppconcomitante otros fármacos o sustancias con efectos concomitante otros fármacos o sustancias con efectos
inhibidores o inductoresinhibidores o inductores
¿Qué son?
• SUSTRATO• INHIBIDOR• INDUCTORINDUCTOR
Sustrato+ +_
Agente que es transformado por una enzima en un
producto Existen casos de “profármacos”
metabolizado finalprofármacos
los cuales son agentes inicialmente
inactivos que son t b li dmetabolizados en
compuestos activos
Generalmente esto da como resultado la desactivación
o o_
(ej. dipirona, codeína)(ej. dipirona, codeína)resultado la desactivacióndel agente y su “preparación”
su eliminación del cuerpo Sustancia Activa
(ej. dipirona, codeína) (ej. dipirona, codeína)
InductorE t h
InductorInductor
Es un agente que hace que el hígado (u otro
órgano blanco) produzca más de una
Sustratopenzima, lo que lleva a
incrementar el metabolismo de los sustratos sobre lossustratos sobre los
que actúa ésta
Se acelera el metabolismo del
CONSECUENCIAS
sustrato
ELIMINACIÓNELIMINACIÓNÓ
SIN PRESENCIADEL INDUCTOR EN PRESENCIADEL INDUCTOR
REDUCCIÓN DE SUS NIVELES
PLASMÁTICOS
Principales Sustratos, Principales Sustratos, p ,p ,Inhibidores e Inductores de Inhibidores e Inductores de
CYP450CYP450CYP450CYP450
Fármacos Metabolizados (Sustratos)Metabolizados (Sustratos)por Diversas Isoenzimas del CYP450*por Diversas Isoenzimas del CYP450
1A2 2D6 3A4 2C92C9 2C192C19
A tid iAntidepresivos
1A21A2 2D62D6 3A43A4 2C92C9 2C192C19
AntidepresivosImipraminaMirtazapina
AntidepresivosTricíclicos
OtrosAntipsicóticos
Varios
Antipsicóticos
Sedantes e Hipnóticos
Benzodiacepinas
Bloqueadores de Agiotensina II
Antidepresivos
Antidepresivos
Barbitúricos
AntipsicóticosClozapina
Diversos
DiversosAnalgésicos
Cardiovascularesβ-bloqueadores
C l i t i t
DiversosAnalgésicos
AntiarrítmicosAntihistamínicosAntineoplásicos
HipoglucemiantesOralesGlipizida,
Tolbutamida
Inhib. BombaProtones
Esomeprazol, Lansoprazol,
Omeprazol, etc.
CafeínaTeofilina
Zolmitriptan(R) Warfarina
CalcioantagonistasOtros
ClorfeniraminaDextrometorfan
LoratadinaMetoclopramida
Fenformin
AntineoplásicosAntiparkinsonianosΒ-bloqueadoresCa-Antagonistas
Inh. Reduct.HMG-CoA
AINEs
OtrosDFH, Warfarina,Z fi l k t t
DiversosDiazepam,
Indometacina,DFH, Propranolol,
TolbutamidaFenformin Inh. Reduct.HMG CoA(Atorv, Lov,Prav,Simv)
Zafirlukast, etc.
* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas
Fármacos InhibidoresInhibidores de Diversas Isoenzimas del CYP450*Isoenzimas del CYP450
1A2 2D6 3A4 2C92C9 2C192C19
Antidepresivos
1A21A2 2D62D6 3A43A4 2C92C9 2C192C19
FluoroquinolonasCiprofloxacina,
Enoxacina,Lomefloxacina
AntidepresivosFluoxetinaParoxetinaDluoxetinaBupropion
AntidepresivosFluoxetina
AntimicrobianosCiprofloxacina,
Norfloxacina,Antidepresivos
FluoxetinaLomefloxacina,Norfloxacina
ISRSFluvoxamina
Bupropion
AntipsicóticosVarios
Otros
,Itraconazol,
Ketoconazol,Claritromicina,
Eritromicina,Delavirdina,
I di i
AntidepresivosFluoxetina,
Fluvoxamina
Otros
FluoxetinaFluvoxamina
DiversosEsomeprazol,Omeprazol
DiversosMexiletinaFlutamida
Propafenona
OtrosCimetidina
MetoclopramidaQuinidinaRitonavir
Indinavir,Ritonavir
OtrosDiltiazem
J d T j
FluconazolRitonavir
Sulfafenazol
Omeprazol,Ritonavir,
Ticlopidina
Jugo de ToronjaMibefradil
* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas
Fármacos InductoresInductores de Diversas Isoenzimas del CYP450*Isoenzimas del CYP450
1A2 2D6 3A4 2C92C9 2C192C19
1A21A2 2D62D6 3A43A4 2C92C9 2C192C19
CafeínaCarbamacepina
AntiepilépticosCarbamacepina
FenobarbitalDFH
(No se han identificado inductores i ifi ti )Carbamacepina
EsomeprazolGriseofuvinaLansoprazolOmeprazolRitonavirBrócoli
DFH
OtrosRifabutina
RifampicinaRitonavir
CarbamacepinaCiclofosfamida
EtanolIfosfamida
FenobarbitalDFH
CarbamacepinaFenobarbital
DFHPrednisonaRifampicina
Rit i
significativos)
BrócoliColiflor
TabaquismoHierba de San Juan
PrednisonaPrednisolona
CisplatinoTioglitazona
DFHRifampicina
RitonavirSecobarbital
Ritonavir
* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas
C l iConclusiones• Es necesario que los médicos estén familiarizados• Es necesario que los médicos estén familiarizados
con el efecto de diversos fármacos sobre las principales enzimas del CYP450 sobre los fármacos de uso más frecuente a fin de anticipar o detectar pposibles riesgos de interacciones medicamentosas.
• Existe variabilidad en la población determinada porExiste variabilidad en la población determinada por diferencias en la expresión de las isoformas de CYP450.
• Se están desarrollando procesos a fin de identificar individuos en riesgo a desarrollar interacciones farmacológicas y eventos adversos.g y
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