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CURSO ANUAL 2013 TERCER MODULO NUEVOS DESAFIOS EN EL TRATAMIENTO ACTUAL DENERVACION RENAL VITAMINA D DR. DANIEL PISKORZ www.cicbritanico.com.ar. HIPERTENSION REFRACTARIA. DIFICULTAD PARA CONTROLAR PA. SUBSTANCIAS ANTAGONICAS: AINES, CICLOSPORINA ?. PROBLEMAS DE ADHERENCIA ?. - PowerPoint PPT Presentation
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CURSO ANUAL 2013
TERCER MODULO
NUEVOS DESAFIOS EN EL TRATAMIENTO ACTUAL
DENERVACION RENAL
VITAMINA D
DR. DANIEL PISKORZ
www.cicbritanico.com.ar
HIPERTENSION REFRACTARIA
O’RORKE JE. BMJ 2001
MEDICIONESINCONCLUYENTES
o HTA DEGUARDAPOLVO
BLANCO ?
SUBSTANCIAS
ANTAGONICAS:
AINES,
CICLOSPORINA ?
CONDICIONES
AGRAVANTES:
OBESIDAD,
APNEA DEL SUEÑO ?
PROBLEMAS DE
ADHERENCIA ?
REGIMEN
TERAPEUTICO
INAPROPIADO ?
DIFICULTAD PARACONTROLAR PA
SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO e HTA
MICRONEUROGRAFIA PERONEA
Hagbarth K et al. Acta Physiol Scand
1968; 74: 96 – 108.
Wallin BG et al. Circ Res 1973; 33: 9 –
21.
SPILLOVER REGIONAL NA
Esler M et al. Am J Physiol Endocrinol
Metab 1984; 247: E21 – E28.
VARIABILIDAD FRECUENCIA
CARDIACA
ESTUDIO ARIC
VARIABLE NORMOTENSOSHIPERTENSOSNO TRATADOS
N 4959 530
SDNN BASAL ms 37,8 35,9 #
VARIACION MEDIA ANUAL ms - 0,67 - 0,78
rMSSD ms 28,6 25,2 #
VARIACION MEDIA ANUAL ms - 0,39 - 0,42
1,06 – 1,171,12rMSSD 18 ms
1,05 – 1,181,11SDNN 20 ms
IC 95 %OR
HYPERTENSION 2003; 42: 1106 - 1111
# p < 0,05
ANATOMIA DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO RENAL
ESTUDIO SIMPLICITY PILOTO
Krum et al. Lancet 2009; 373: 1275 – 1281.
ESTUDIO SIMPLICITY PILOTO
Krum et al. Lancet 2009; 373: 1275 – 1281.
ESTUDIO SIMPLICITY PILOTO
Krum et al. Lancet 2009; 373: 1275 – 1281.
ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 1
Krum et al. Hypertension 2011; 57: 911 - 917.
Krum et al. Hypertension 2011; 57: 911 - 917.
ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 1
Krum et al. Hypertension 2011; 57: 911 - 917.
ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 1
Krum et al. Hypertension 2011; 57: 911 - 917.
ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 1
Krum et al. Hypertension 2011; 57: 911 - 917.
ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 1
ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2
Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.
ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2
Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.
ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2
Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.
ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2
Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.
Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.
ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2
ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2
Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.
DENERVACION RENAL Y SAHOS
Witkowski et al. Hypertension 2011; 58: 559 - 565.
DENERVACION RENAL Y SAHOS
Witkowski et al. Hypertension 2011; 58: 559 - 565.
VARIABLE SDNN SDANN INDEX SDNN INDEX rMSSD pNN50
I. MASA VI / SUP. CORP
- 0,30 - 0,33 - 0,22 0,09 - 0,02
I. MASA VI / ALTURA2,7
- 0,34 - 0,36 - 0,25 0,08 - 0,03
CORRELACION INDICE DE MASA VENTRICULARIZQUIERDA Y VARIABILIDAD DE FRECUENCIA CARDIACA
PISKORZ D. J Hypertension 2004; 22 ( Suppl 1 ): 154S.
r = - 0,30IC 95 % - 0,52 a - 0,10
p < 0,05
grs / m2
mse
g
r = - 0,33IC 95 % - 0,55 a - 0,13
p < 0,05
grs / m2
mse
g
HVI Y DENERVACION RENAL
BASAL BASAL1 MES 1 MES6 MESES 6 MESES
IMV
I (g
/ m
2,7
)
IMV
I (g
/ m
2,7
)
BRANDT MC. JACC 2012; 59: 901 – 909.
BRANDT MC. JACC 2012; 59: 901 – 909.
HVI Y DENERVACION RENAL
BASAL 1 MES 6 MESES
1 MES 6 MESES
E /
E´P
AR
ED
LATER
AL
RED
UC
CIO
N E
/ E
´PA
RED
LA
TER
AL
0
10
20
30
40
50
60
1 2 3
0
10
20
30
40
50
1 2 3
NORMAL SOBREPESO OBESIDAD NORMAL SOBREPESO OBESIDAD
GEOMETRIA ANORMAL HIPERTROFIA VI
35,6 %
52,4 %56,6 %
24,4 %
40 %44,6 %
ODDS RATIO 2,3 ( IC 95 % 1,12 – 4,76 ) ODDS RATIO 2,35 ( IC 95 % 1,11 – 4,95 )
EL VENTRICULO IZQUIERDO EN OBESIDAD E HIPERTENSION
Piskorz D. Clinical and Experimental Hypertension 2004; 26: 94.
DOB EN SINDROME METABOLICO
BONELLI JM, PISKORZ D. Rev Fed Arg Cardiol 2004; 33 ( Supl.1 ): 40
30
40
50
60
70
80
90
62,4 +- 18,42
49,19 +- 16,4
SM + SM -
IND
ICE
MAS
A VI
grs
/ m
2,7
p < 0,01
SEXO FEMENINO PORCENTAJE
ASIGNACION CORRECTA NO HVI
81,1
ASIGNACION CORRECTA HVI
88,5
PROBABILIDAD ERROR
15,9
SEXO FEMENINO PORCENTAJE
ASIGNACION CORRECTA NO HVI
80
ASIGNACION CORRECTA HVI
84
PROBABILIDAD ERROR
18,5
VARIABLES NO HEMODINAMICAS e HVI
PISKORZ D. Rev Fed Arg Cardiol 2010; 39: 288 – 293.
VARIABLES NO HEMODINAMICAS e HVI
PISKORZ D. Rev Fed Arg Cardiol 2010; 39: 288 – 293.
OBJETIVOS PRESION ARTERIAL LOGRADOS
80
100
120
140
160
180
200
220
240mm Hg
DIA 0 DIA 794
153+- 29
128+- 13+ *
- 24,8 +- 28,7
+ p < 0,01 vs BASAL
50
60
70
80
90
100
110
120mm Hg
DIA 0 DIA 794
90+- 15
73+- 9
*
- 16,6 +- 14,7
* p < 0,002 vs BASAL
PISKORZ D. Insuf Card 2010; 1: 11 – 36.
OBJETIVOS PA e INDICE DE MASA VI
REGRESION63,4 %
NO REGRESION36,6 %
PISKORZ D. Insuf Card 2010; 1: 11 – 36.
HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDARATONES KNOCK OUT RECEPTOR VITAMINA D
SISTEMA RAS TISULAR Y CIRCULANTE
XIANG W. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;: 288: E125 – E132.
CORA
ZON
mg
/ gr
CO
RPO
RAL
HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDARATONES KNOCK OUT RECEPTOR VITAMINA D
SISTEMA RAS TISULAR Y CIRCULANTE
XIANG W. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;: 288: E125 – E132.
DIA
MET
RO M
IOCI
TARI
O
( UN
IDAD
ES R
ELAT
IVA
)
REGULACION TRANSCRIPCIONGENETICA DE 1,25(OH)2D3
Dusso AS. Semin Nephrol 2004; 24: 10 – 16.
VDR
VDR
OHHO
OH
RXR
unión del ligando
Heterodimerización
unión al DNA
RNA Pol II
CoReg
Transactivación / Transrepresión
RNA Pol II
Nucleo
VDR
VDR
VDR
RXR
RXR
B
VDRE
Calcitriol
PTH mRNAp21
ESTUDIOS EXPERIMENTALES INDICAN QUE
1,25-OHD PODRIA DETERMINAR LA
REGULACION DEL SISTEMA RENINA
ANGIOTENSINA ALDOSTERONA A TRAVES DE
LA SUPRESION DIRECTA DE LA EXPRESION
DEL GEN DE RENINA
HIPOTESIS BENEFICIOS VITAMINA D
HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDARATONES KNOCK OUT RECEPTOR VITAMINA D
SISTEMA RAS TISULAR Y CIRCULANTE
XIAN W. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;: 288: E125 – E132.
CO
RAZO
N m
g /
gr C
ORP
ORA
L
NO TRATADOS CAPTOPRIL
HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDARATONES KNOCK OUT RECEPTOR VITAMINA D
SISTEMA RAS TISULAR Y CIRCULANTE
XIAN W. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;: 288: E125 – E132.
NO TRATADOS CAPTOPRIL NO TRATADOS CAPTOPRIL NO TRATADOS CAPTOPRIL
mRN
A RE
NIN
A
mRN
A AG
T
mRN
A R
ECEP
TOR
AT1
LA PRESENCIA EN LAS CELULAS DEL MUSCULO CARDIACO DEL
VDR, Y LA RAPIDA ACTIVACION DE LOS CANALES DE Ca 2+
VOLTAJE DEPENDIENTES MEDIADA POR CALCITRIOL
LA ADMINISTRACION DE CALCITRIOL PUEDE NORMALIZAR EL
DETERIORO DE LA CONTRACTILIDAD MIOCARDICA QUE SE
OBSERVA EN LAS DEFICIENCIAS EXPERIMENTALES DE VITAMINA
D
HIPOTESIS BENEFICIOS VITAMINA D
VDR Y MIOCITOS
Túbulos rodeando a las miofibrillas
SUPERFICIE DE LA FIBRA A LIMITE DEL RS0.001 mm
filamentosRS
RST
SARCOMERO
Debido a su ubicación en los Túbulos T, el VDR está situado para facilitar el rápido movimiento de calcio hacia el sarcómero, incrementando la relajación de las miofibrillas, mejorando la función diastólica
LAS DEFICIENCIAS DE VITAMINA D DISPARAN
UN HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO, EL
CUAL PROMUEVE DIRECTAMENTE
HIPERTROFIA MIOCARDICA ( HIPOTESIS DE
TOXICIDAD DIRECTA POR PARATHORMONA )
HIPOTESIS BENEFICIOS VITAMINA D
HTA, HIPERPARATIROIDISMO e HVI
40
60
80
100
120
140
160
180
200
PAM < 107 mm HgiPTH < 32 pmol/l
n = 56 pac.
PAM < 107 mm HgiPTH > 32 pmol/l
n = 26 pac.
PAM > 107 mm HgiPTH < 32 pmol/l
n = 10 pac.
PAM > 107 mm HgiPTH > 32 pmol/l
n = 38 pac.
IMV
I g
rs /
m2 135,9
70,06
186,9
108,4
AL – HILALI N. Indian J Nephrol. 2009; 19: 153 – 157.
0
20
40
60
80
100
0
2
4
6
8
10
0
1
2
3
4
5
HIPOTESIS BENEFICIOS VITAMINA D
% VOLUMEN INTERSTICIALNO VASCULAR
% VOLUMEN INTERSTICIALVASCULAR
% VOLUMENMIOCITARIO
OPERSHAM
OPERUREM
UREMSOLV
UREMPTH
OPERSHAM
OPERUREM
UREMSOLV
UREMPTH
OPERSHAM
OPERUREM
UREMSOLV
UREMPTH
1,36
4,46
1,49
4,71 9,13
7,12
7,94 8,0789,6 88,5 88,7 87,6
AMANN K. J Am Soc Nephrol 1994; 4: 1814 – 1819.
2 estudios prospectivos fase 3, randomizados, doble-ciego, grupos
paralelos, controlados con placebo
PRIMO I: Pre - diálisis (ERC 3B/4); 2 µg paricalcitol cápsulas diarias
PRIMO II: Diálisis (ERC 5): 4 µg paricalcitol inyección por diálisis
220 pacientes con HVI y Fey > 50 % en cada estudio
77 centros a nivel mundial
Punto final primario: efecto del paricalcitol (48 semanas) en HVI medida en
resonancias magnéticas nucleares (RMN) secuenciales
Investigacion de los efectos de paricalcitol en los cambios en la estructura
y función cardíaca
Comienzo: Julio (PRIMO I)/Octubre (PRIMO II) 2008
Fecha de finalización primaria estimada: Junio 2010 (colección inicial de los
datos para la medición del punto final primario)
PRIMO: Paricalcitol Benefits in Renal Disease Induced Cardiac MOrbidity Study
www.clinicaltrials.gov, NCT00497146, NCT00616902
• La variable primaria de eficacia es el cambio en el IMVI de la visita basal a la final medida por RMN ( Resonancia Magnética Nuclear )
• Cambios en función diastólica
• Cambios en marcadores
biológicos e inflamatorios ligado
a ECV en ERC:
– IL-6; Troponin-I; BNP; CRP;
T3
PUNTO FINAL PRIMARIO PUNTOS FINALES SECUNADRIOS
PRIMO – PUNTOS FINALES
www.clinicaltrials.gov, NCT00497146, NCT00616902
PRIMO – DISEÑO
Oral: 2 µg QD EV: 4 µg TIW
EELEGIBILIDAD
ECO 1
CMR 1
RANDOMIZACION
Placebo oral o EVParicalcitol oral o EV
CMR 2ECO 2
CMR 3ECO 3
ERC ESTADIOS 3b/4 y 5FASE DE SELECCION
2 a 4 semanas
Día 1 del estudioBasal
semana 24± 1 semana
semana 48± 1 semana
www.clinicaltrials.gov, NCT00497146, NCT00616902
ESTUDIO PRIMO
SEG. PARICALCITOL PLACEBO
BASAL 8,2 8,4
24 sem -0,34 -0,10
48 sem -0,01 -0,30
SEG. PARICALCITOL PLACEBO
BASAL 10,3 10,4
24 sem -0,30 -0,38
48 sem 0,16 -0,33
SEG. PARICALCITOL PLACEBO
BASAL 23,7 23,5
24 sem 0,27 0,002
48 sem 0,34 -0,07
RMI – IMVI grs/m2,7
RELACION E / E`VELOCIDAD E`
SEMANAS
VALO
RES
PRO
MED
IO D
E PA
RATH
ORM
ON
A IN
TACT
A Pg
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MUCHAS GRACIAS …
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