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Cystische Fibrose (CF)
- Einfuumlhrung Pathogenese
- Klinik
- Genetik Mutationen
- Wiederholungsrisiko
- Gentherapie
CF
Inzidenz 13300 Lebendgeburten
Frequenz abhaumlngig von Ethnizitaumlt
Diagnose gt70 im 1 Lebensjahr90 bis zum 8 Lebensjahr
Mutation CFTR-Gen (CF transmembrane conductance regulator)
Funktion CFTR
1 apikaler Cl--
Kanal
2 reguliert
andere
apikale Kanaumlle
normal CF-Zelle
H2O Na+ Cl-
bronchialer CFTR et al
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CFTR ndash Proteinexpression
Bronchien
Pankreasgang
Schweiszligdruumlsen
Intestinum
Gallenwege
Vas deferens
CF-Symptome
Lunge 52
Gedeihstoumlrung Ernaumlhrungspr 43
Mekonium-Ileus 21
[Familienanamnese 17]
CBAVD (congenitale bilaterale
Aplasie vas deferens Azoospermie)
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
CF - Diagnose
Familienanamnese
Schweiszligtest [Cl-] 5 falsch negativ
nasale Potentialdifferenz
Genotypisierung
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Vererbungsmodus CF
A autosomal dominant
B autosomal rezessiv
C X-chromosomal
D mitochondriale Vererbung
E multifaktoriell
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CF
Inzidenz 13300 Lebendgeburten
Frequenz abhaumlngig von Ethnizitaumlt
Diagnose gt70 im 1 Lebensjahr90 bis zum 8 Lebensjahr
Mutation CFTR-Gen (CF transmembrane conductance regulator)
Funktion CFTR
1 apikaler Cl--
Kanal
2 reguliert
andere
apikale Kanaumlle
normal CF-Zelle
H2O Na+ Cl-
bronchialer CFTR et al
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CFTR ndash Proteinexpression
Bronchien
Pankreasgang
Schweiszligdruumlsen
Intestinum
Gallenwege
Vas deferens
CF-Symptome
Lunge 52
Gedeihstoumlrung Ernaumlhrungspr 43
Mekonium-Ileus 21
[Familienanamnese 17]
CBAVD (congenitale bilaterale
Aplasie vas deferens Azoospermie)
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
CF - Diagnose
Familienanamnese
Schweiszligtest [Cl-] 5 falsch negativ
nasale Potentialdifferenz
Genotypisierung
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Vererbungsmodus CF
A autosomal dominant
B autosomal rezessiv
C X-chromosomal
D mitochondriale Vererbung
E multifaktoriell
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Funktion CFTR
1 apikaler Cl--
Kanal
2 reguliert
andere
apikale Kanaumlle
normal CF-Zelle
H2O Na+ Cl-
bronchialer CFTR et al
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CFTR ndash Proteinexpression
Bronchien
Pankreasgang
Schweiszligdruumlsen
Intestinum
Gallenwege
Vas deferens
CF-Symptome
Lunge 52
Gedeihstoumlrung Ernaumlhrungspr 43
Mekonium-Ileus 21
[Familienanamnese 17]
CBAVD (congenitale bilaterale
Aplasie vas deferens Azoospermie)
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
CF - Diagnose
Familienanamnese
Schweiszligtest [Cl-] 5 falsch negativ
nasale Potentialdifferenz
Genotypisierung
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Vererbungsmodus CF
A autosomal dominant
B autosomal rezessiv
C X-chromosomal
D mitochondriale Vererbung
E multifaktoriell
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
bronchialer CFTR et al
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CFTR ndash Proteinexpression
Bronchien
Pankreasgang
Schweiszligdruumlsen
Intestinum
Gallenwege
Vas deferens
CF-Symptome
Lunge 52
Gedeihstoumlrung Ernaumlhrungspr 43
Mekonium-Ileus 21
[Familienanamnese 17]
CBAVD (congenitale bilaterale
Aplasie vas deferens Azoospermie)
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
CF - Diagnose
Familienanamnese
Schweiszligtest [Cl-] 5 falsch negativ
nasale Potentialdifferenz
Genotypisierung
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Vererbungsmodus CF
A autosomal dominant
B autosomal rezessiv
C X-chromosomal
D mitochondriale Vererbung
E multifaktoriell
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CFTR ndash Proteinexpression
Bronchien
Pankreasgang
Schweiszligdruumlsen
Intestinum
Gallenwege
Vas deferens
CF-Symptome
Lunge 52
Gedeihstoumlrung Ernaumlhrungspr 43
Mekonium-Ileus 21
[Familienanamnese 17]
CBAVD (congenitale bilaterale
Aplasie vas deferens Azoospermie)
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
CF - Diagnose
Familienanamnese
Schweiszligtest [Cl-] 5 falsch negativ
nasale Potentialdifferenz
Genotypisierung
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Vererbungsmodus CF
A autosomal dominant
B autosomal rezessiv
C X-chromosomal
D mitochondriale Vererbung
E multifaktoriell
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CF-Symptome
Lunge 52
Gedeihstoumlrung Ernaumlhrungspr 43
Mekonium-Ileus 21
[Familienanamnese 17]
CBAVD (congenitale bilaterale
Aplasie vas deferens Azoospermie)
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
CF - Diagnose
Familienanamnese
Schweiszligtest [Cl-] 5 falsch negativ
nasale Potentialdifferenz
Genotypisierung
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Vererbungsmodus CF
A autosomal dominant
B autosomal rezessiv
C X-chromosomal
D mitochondriale Vererbung
E multifaktoriell
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
CF - Diagnose
Familienanamnese
Schweiszligtest [Cl-] 5 falsch negativ
nasale Potentialdifferenz
Genotypisierung
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Vererbungsmodus CF
A autosomal dominant
B autosomal rezessiv
C X-chromosomal
D mitochondriale Vererbung
E multifaktoriell
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CF - Diagnose
Familienanamnese
Schweiszligtest [Cl-] 5 falsch negativ
nasale Potentialdifferenz
Genotypisierung
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Vererbungsmodus CF
A autosomal dominant
B autosomal rezessiv
C X-chromosomal
D mitochondriale Vererbung
E multifaktoriell
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Vererbungsmodus CF
A autosomal dominant
B autosomal rezessiv
C X-chromosomal
D mitochondriale Vererbung
E multifaktoriell
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Vererbungsmodus CF
A autosomal dominant
B autosomal rezessiv
C X-chromosomal
D mitochondriale Vererbung
E multifaktoriell
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Oslash ProteinRNA darrdarr
OslashProtein-Faltung
Leitungs-defekt
Fehlre-gulation
Proteindarrdarr
Umsatzuarruarr
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
httpcftr2orgmutationphpview=generalampmutation_id=23
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Mutationen fuumlhren zum Verlust der CFTR-Proteinproduktion Welche der Aussagen ist am wenigsten wahrscheinlich
A Missense-MutationenB Nonsense-MutationenC Frame shift-MutationenD Deletionen von BasenE Insertionen von Basen
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Mutationen M
stumme M Oslash Aminosaumlure-Austausch
DNA-Polymorphismus
konservative M Oslash Funktionsaumlnderung im Protein
frame shift M geaumlnderter Leserahmen
nonsense M vorzeitiger Translationsstop
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
WT- und ΔF508-Inter-actomeNature 528 510 (2015)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CFTR-M
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CF M database (2017)
M-Typ n Frequenz
missense 796 40
frame shift 315 16
Spleiszlig 228 11
nonsense 169 8
in frame indel 42 2
groszlige indel 52 3
Promotor 15 1
Sequenzvariation 269 13
Unbekannt 131 6
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
M-Analysen
homozygot 35ΔG
compound heterozygot fuumlr missense M und 35ΔG
Wildtyp GAGCCAGATCT ACACCCCCCAGGATCmutiert CrarrT 6xCrarr5xC
Wildtyp ACACCCCCCAGGATCmutiert 6xCrarr5xC
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Therapie CF
Lunge physikalisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber symptomatisch
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
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1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
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1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
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0
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mittleresTodesalter (Jahre)
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
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1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilie
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humtriploide
Embryonen
Exon skipping
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
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30
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70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
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30
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1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
0
10
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1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
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1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
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