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Dr Miguel Dolz
mdolz@fiv-valencia.es
ACTUALIZACIÓN DEL ESTUDIO DE LOS ABORTO DE REPETICIÓN
Dr Miguel Dolz
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Desayunos de la fertilidad
Dr Miguel Dolz
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La OMS y RCOG define AR como 3 o más pérdidas gestacionales demostradas antes de las 20 semanas de gestación.
La ASRM y SEGO define el AR con 2 o más pérdidas gestacionales demostradas antes de las 20 semanas.
Definición
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Nº abortos previos Tasa de aborto clínico
0 12%
1 19%
2 35%
3 47%
AR: Generalidades En la especie humana el 70% de las concepciones naturales
fracasan antes de ser viables y de ellas el 50% lo hacen antes de la menstruación.
El aborto clínico espontáneo en población general es del 15-25%.
AR ocurre en el 5% de parejas fértiles con 2 perdidas y 1% con 3 perdidas.
La probabilidad de aborto sobre el embarazo en curso aumenta según el número de perdidas previas.
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Aspectos que dificultan el manejo del AR
Falta de estandarización en las definiciones y conceptos.
No disponer de un estudio definido, claro y estandarizado.
La etiología es a veces multifactorial.
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Causas del aborto de repetición
Factores nutricionales y ambientales: relacionados con el consumo
de café, cigarrillos, alcohol y estrés entre otros..
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ARQUITECTURA UTERINA
o Uteros dismórficos
o Malformaciones mullerianas
o Miomas, pólipos sinequias.
ESTRUCTURA DECIDUAL:
o Trombofilias
o Expansión NKs
o SAF
o Infecciones
o Alt. Hormonales
Causas del aborto de repetición
• Aneuploidías(Edad)
• Alt. Cromosómicas
en los padres
EMBRIÓN ÚTERO
Un embarazo adecuado debe tener un embrión sano y un endometrio con una
estructura y una vascularización adecuadas donde el componente celular,
matriz, hormonas y factores de crecimiento necesarios realizan las acciones
dirigidas a permitir la implantación y desarrollo de una gestación normal
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Arquitectura uterina alterada
• Malformaciones Mullerianas
• Úteros Dismórficos
• Miomas
• Sinequias
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Arquitectura uterina alterada
Malformaciones uterinas
Útero septo…………………….AR
Útero didelfo
Útero bicorne
Útero Unicorne
Prematuridad y abortos tardíos
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Causas uterinas: malformaciones uterinas
Útero bicorne
Útero Arcuato
Útero Unicorne
Útero Normal
Útero Bicorne
Útero Arcuato
Útero bicorne
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Causas uterinas: miomas y sinequias
Mioma submucoso
Sinequia uterina
Mioma uterino submucoso
Sinequias uterinas (Sdr Asherman)
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HISTEROMETRÍA ECOGRÁFICA DIÁMETRO INTEROSTIUM (DIO)
GROSOR ENDOMETRIAL
Causas uterinas: útero dismórfico 2D
LONGITUD ENDOMETRIAL ÚTIL
(LEU)
> 12º DE CICLO
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Causas uterinas: Úteros Dismórficos 3D
Hipoplásico Tubular En “T”
Nomal
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Receptividad Uterina 50% Percentil Percentil 20% Percentil 10%
Histerometría ecográfica(H) (n= 2752) 7,1 cm <6,5 cm <6,2 cm
Grosor Endometrial(GE) (n=1990) 10 mm < 8 mm <6 mm
Diámetro interostium(DIO) n=1954) 2,8 <2,4 <2,1
Longitud Endometrial Útil (LEU) n=330 3,1 <2,5 <2,1
LEU/DIO n=330 1,02 <0,8 >1,3*
1 de cada 4 mujeres estériles tienen una baja receptividad uterina
Causas uterinas: receptividad uterina
* Percentil 80
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N=950 Idiopática SOP TP FM AR Endometriosis
Buena receptividad 50% 35% 59% 55% 33% 56%
Baja receptividad 31% 54% 17% 25% 44% 17%
AR: Causas uterinas Baja receptividad uterina
“Hay una asociación entre baja receptividad uterina y abortos de
repetición”
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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN:
• Ecografía 2D-3D
• Histeroscopia-Laparoscopia
• HSG y RMN
TRATAMIENTO ESPECÍFICO
• Histeroscopia Mioma submucosos, sinequias, septoplastia
• Miomectomía abdominal(>5cm)
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AR: Causa Infecciosa
La verdadera incidencia de la infección en el origen del AR es desconocida y discutida.
Algunas infecciones pueden ser causa de aborto espontáneo pero no de AR.
-Ureaplasma urealiticum(43 mujeres AR; 28% U.U. y 5% controles)
-Micoplasmas y clamydia Trachomatis
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Diagnóstico:
• Cultivo endocervical.
• Detección Ag y/o Acs.
Tratamiento
• Doxiciclina 100mg/12h
• Azitromicina 1gr dosis única
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
AR: Causa Infecciosa
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Hipotiroidismo:
a) Un hipotiroidismo es causa de aborto espontáneo pero raramente de AR.
b) Mediado por anticuerpos antitiroideos y problemas inmunológicos.
c) Pedir TSH y Acs TPO (TSH<2,5)
Hiperprolactinemia: alteración del eje HHO, anovulación y fase lútea deficiente
Diabetes Mellitus: causa de aborto espontáneo y malformaciones fetales.
Fase Lútea deficiente…..
AR: Causa Endocrina
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AR: Causa Endocrina
Fase lútea deficiente: controvertido
1. Inadecuada secreción de P en la fase lútea y primeras fases del embarazo(23-60%)
2. Fase lútea corta(<12 días), PG sérica < 10, desfase de 2 días en biopsia endometrial.
31% de mujeres fértiles tiene FLD
50% de mujeres con FLD histológica tienen niveles de P normales.
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HIPOTIROIDISMO……………L-Tiroxina hasta normalizar TSH(<2,5 UI)
HIPERPROLACTINEMIA…………Cabergolina o bromocriptina
DIABETES……… Metformina o Insulina hasta euglucemia
INSUFICIENCIA CUERPO LÚTEO
• Estimulación Ovárica
• Progesterona vaginal micronizada
• HCG
TRATAMIENTO
AR: Causa Endocrina
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AR: Causa Genética
El 60% de los abortos espontáneos se deben a anomalías cromosómicas
2-5% de los AR se deben a alteraciones cromosómicas estructurales o numéricas.
Pueden ser de novo o heredadas por parte de uno de los progenitores.
Trisomías………………….52%
Monosomías…………….18%
Triploidías…………………17%
Otros………………………..13%
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AR: Causa Genética
La Edad avanzada y escasa reserva ovárica son la causa del incremento de las aneuploidías.
70% de los abortos en >36 años son por trisomías.
Hassold T, Chiu D. Maternal age-specific rates of numerical chromosome
abnormalities with special reference to trisomy. Hum Genet 1985;70:11-17.
ANOMALIAS CROMOSÓMICAS DE NOVO
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AR: Causa Genética
Suelen ser anomalías estructurales (translocaciones reciprocas y robertsonianas, inversiones…)
• 0,2% población general
• 3-8% pacientes con AR.
• Un progenitor con una anomalía estructural equilibrada tiene un riesgo del 50% de aborto, fenotipo de trisomías y esterilidad.
ANOMALIAS CROMOSOMICAS HEREDADAS
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DIAGNÓSTICO: Hª familiar, Cariotipo, estudio de reserva ovárica, CGH (hibridación genómica comparada)
TRATAMIENTO: Consejo genético, DGP, donación de gametos.
AR: Causa Genética
DGP Consejo genético Donación gametos
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CAUSA INMUNOLÓGICA DE AR
• Causas Autoinmunes
SAF
Hipotiroidismo autoinmune
• Causas Aloinmunes.
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AR: Causa Inmunológica Autoinmune
Es causa del AR en el 15% de los casos.
Se asocia a AR, trombosis, trombocitopenia, pre-eclamsia, DPPNI, RCIU….
Mediado por ANTICUERPOS:
1. Anticardiolípina IgM e IgG
2. Anti Beta 2 Glicoproteína I IgM e IgG
3. Anticoagulante Lúpico(AL)
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO (SAF)
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Miyakis S, et al. International consensus an update of the classification
criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006
Al menos 1 criterio clínico y uno de laboratorio
En 2 determinaciones separadas 2 meses
AR: Causa Inmunológica Autoinmune:
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO (SAF)
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AAS
HBPM + AAS
Esteroides + AAS
HBPM + AAS + Esteroides
HBPM + Gammaglobulinas IV
HBPM……………………………………..(enoxaparina 40-60 mg / 24h)
AAS(acidoacetilsalicílico………………… 80 mg oral/24h
Gammaglobulinas IV ..................... 200–250 mg/kg x 5-6 MESES
AR: Causa Inmunológica Autoinmune
TRATAMIENTO DEL SAF
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AR: Causa Inmunológica Aloinmune
• El embarazo es un modelo de injerto semialogénico natural
• El embarazo genera mecanismos de “Tolerancia Inmunológica” que garantizan el éxito del embarazo.
• El embrión y el trofoblasto son los blancos inmunológicos del sistema inmune materno.
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Las células del trofoblasto
extravelloso invaden las
arterias espirales maternas
exhibiendo moléculas del CMH
No clásicas tipo I (HLA-G) que
tiene una carácter inhibitorio de
las NK.
El endometrio se decidualiza y
sufre una infiltración linfocitaria
sobre todo de las células NK que
constituye el 70%.
Los factores solubles, hormonas y
citoquinas con perfil TH2
(IL4, IL6, IL10 y TGF-B)
Tolerancia
inmunológica
al feto
Homeostasis Inmunológico
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Hipótesis del AR de origen aloinmune:
Baja producción de Progesterona.
Baja producción de “Factores bloqueadores” de la respuesta inmune.
Respuesta citotóxica e inflamatoria a expensas de linfocitos TH1.
Incremento en la proporción de las células NK a nivel endometrial y sérico.
Mayor expresividad antigénica de CMH clase I y 2 por parte del trofoblasto
AR: Causa Inmunológica Aloinmune
TH1: IFN-γ, IL-2, TNF-β, TNF-α………….Respuesta citotoxica e inflamatoria
TH2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10………….……….Respuesta humoral: Acs
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¿Cuándo sospechamos causa Aloinmunológica?
• Descartar todas las otras posibles causas de AR
• Deben tener menos de 38 años
•Cuantificación de células NK
•Cuantificación de FNT alfa
•Cultivo mixto linfocitario
•Estudio de compatibilidad HLA de la pareja
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1 CD56++ CD16−
2 CD56++ CD16+
3 CD56+ CD16−
4 CD56+ CD16+
5 CD56− CD16+
Expansion of blood NK cells: CD3–CD56+CD16+
CD3–CD56+CD16– NK totales… >18% CD3–CD56–CD16+
Expansion of NKT-like ……………… >10% CD3+CD56+/CD16+
EXPANSIÓN DE CÉLULAS NATURAL KILLER
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TRATAMIENTO DEL ABORTO ALOINMUNE
AR: Causa Inmunológica Aloinmune
Inmunización Activa
* Transfusión linfocitos paternos
* Infusión extractos trofoblastos
Inmunomodulación pasiva
* Inmunoglobulinas IV a dosis:
Inducción: 400mg/kg si TIG + y cada 2 semanas hasta semana 10
Mantenimiento: 200mg/kg cada 4 sem hasta semana 34
* Corticoides(prednisona 2,5 mg/día)
* Soluciones lipídicas (intralipid)
* Humira (anticuerpos frente a FNT alfa (clase B de la FDA)
Progesterona vaginal o IM
G-CSF: 1UI/kg/día
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AR: Trombofilias
Estado de Hipercoagulabilidad tanto hereditarias como adquiridas que están asociadas con hiperactividad del
sistema de coagulación y/o con el desarrollo de eventos tromboembólicos.
Dr Miguel Dolz
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AR: Trombofilias
SAF (ya visto anteriormente) y HIPERHOMOCISTEINEMIA adquirida
Trombofilias hereditarias
• Déficit de AT-III
• Déficit de Proteína-C
• Déficit de Proteína-S
• Mutación del factor V Leiden(resistencia a la proteína C activada)
• Mutación del gen de la Protrombina 20210A.
• Mutación de la MTHFR C677T……..
• Elevación Factor VIII
• Elevación del PAI-1………….
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Kovalevsky G et al. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Arch Intern Med 2004;164:558–63.
Rey E et al.Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003;361:901–8
REY et al (2003) KOVALEVSKY et al (2004)
FACTOR V LEYDEN 2,01(OR) 2,7(OR)
GEN PROTROMBINA 2,05(OR) 2,2(OR)
AR: Trombofilias
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AR: Trombofilias
TRATAMIENTO DE LAS TROMBOFILIAS
HBPM……………………………Enoxaparina 40-60 mg/día SC
AAS: …………………………….100 mg/día
HBPM y AAS
Suplementación con Folatos, vitaminas B6, B12 en
casos de Hiperhomocisteinemia y mutación MTHFR
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No nos podemos olvidar del apoyo emocional que requieren estas pacientes…Tender loving care
Se debe iniciar el estudio a partir de 2 abortos consecutivos.
Las causas más frecuentes son: desconocida, anatómica, genética
y las trombofilias.
Hay que considerar hoy en día la edad y la baja reserva ovárica
como causas de AR.
Pensar en que una baja receptividad uterina puede estar en relación con los AR bien mediante malformación mulleriana o úteros dismórficos.
El SAF es la patología donde hay consenso tanto en el Dº y en el Tº
El rechazo inmunológico como causa de AR, está actualmente en revisión y posiblemente justifique un porcentaje importante de los AR de causa desconocida.
AR: CONCLUSIONES
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• Dr. Miguel Dolz
• Dr. A.Forgiarini
• Dr Federico Coppola
• Dr. Joaquín Moreno
• Dr. Javier Oltra
• Dr. Luis Gijón
• Dr. Benigno Escamilla
• Dr. Carlos Tornero
• Dr. Rafael Villamón
• Dra Amparo Oliver
• Dña. Rosa Ferrer
• Dña. Elena Santainés
• Dña. Marina Alfonso
• Dña. Amalia Bayonas
• Dña. Ana Carrasco
• Dña. Valeria Trunfio
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PACIENTE NH 14014
• 39 Años
• G3A3 (2 legrados y uno espontáneo).
• No antecedentes de interés.
• Útero con receptividad regular histerometría 6,5; arcuato y DIO de 2,4.
• Cariotipos normales y resto de estudio de AR, excepto:
Expansión NKs : 18%, 24% y 22% (<18%)
Mutación heterocigota MTHFR
Hipotiroidismo subclínico (eutirox 25).
Tratamiento FIV con P largo + IVIG + eutirox + prednisona 2,5 mg + Clexane 40 mg/día
Transferencia de 3 embriones que dan como resultado gestación sencilla y nacimiento de varón 3.300 mediante cesárea semana 38
CASO 1
Dr Miguel Dolz
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PACIENTE NH 14402
• 43 años
• Se había realizado 10 ciclos de tratamiento de FIV y ovodonación y transferido un total de 20 embriones con resultados negativos, BQ y abortos..
• G4A4 2 clínico y 2 BQ
• Antecedentes de interés: conización cervical + hipotiroidismo tto con eutirox
• Útero con buena receptividad histerometría 7,5 y DIO de 3,0.
• Cariotipos normales y resto de estudio de AR, excepto:
Expansión NKTs : 12,7% (<10%)
Mutación heterocigota MTHFR
ANA + patrón moteado 1/80
Hipotiroidismo subclínico (eutirox 25).
Tratamiento Ovodonación con Eutirox + Prednisona 2,5 mg + Clexane 40 mg/día
Transferencia de 2 Blastocistos que dan como resultado gestación gemelar y nacimiento de varón 3.200 y mujer 2,900 mediante cesárea semana 39
CASO 2
Dr Miguel Dolz
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PACIENTE NH 13366
• 41 años
• Antecedentes de miomectomía laparoscopica.
• G3A3 1 aborto tardio legrado con cariotipo normal tras amniocentesis y 2 abortos espontáneos farmacológicos
• Útero con buena receptividad histerometría 8,5 y DIO de 3,5 y grosor endometrial de 10,5 mm.
• Cariotipos normales y resto de estudio de AR, excepto:
Acs anti beta 2 glicoproteina I + en 2 ocasiones….SAF
ANA + patrón moteado 1/80
Hipotiroidismo subclínico (eutirox 50).
Tratamiento Ovodonación con Eutirox 50+ Prednisona 2,5 mg + Clexane 40 mg/día
Transferencia de 2 Blastocistos que dan como resultado gestación única y nacimiento de mujer 3.100 mediante cesárea en semana 37
CASO 3
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