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Diagnóstico Diferencial das
Doenças Granulomatosas
Pulmonares
Letícia Kawano-Dourado
Doutoranda - Pneumologia FMUSP
Grupo de Doenças Intersticiais Pulmonares
Divisão de Pneumologia – InCor FMUSP
Nossa necessidade de
identificar padrões
Diagnóstico Diferencial nas
Doenças Granulomatosas
Pulmonares
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Contexto
• Presença de Granulomas
• Ausência de BAAR ou fungos na coloração direta
• Culturas em andamento
Ponto central
� Descartar doenças infecciosas:– Micobacterioses e fungos
� Ponto também relevante: Diagnosticar Doenças Granulomatosas não-infecciosas:– Sarcoidose– Granulomatose de Wegener– Entre outras
O Granuloma tem necrose?
� Dados literatura: – Metade dos granulomas necrotizantes sem dx
inicial são infecciosos (fungos ou micobactérias)
� Mecanismos que aumentam sensibilidade das técnicas diretas (ZN e Grocott):– Aprofundar cortes– Avaliar sempre mínimo de 2 blocos– Concentrar na área de necrose
• Estudo: Aumentou positividade para histoplasma em 59%: pesq Grocott nas áreas de necrose
Aubry, MC. Mod Pathol , 2012
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Exemplo
1o bloco analisado: Grocott negativo
2o bloco analisado: Grocott posivito (histoplasma)
Aubry, MC. Mod Pathol , 2012
Ilustrando Granulomas Ilustrando Granulomas
“necrose caseosa”
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Ilustrando Granulomas
Granuloma com ou sem
necrose, pBAAR negativo:
Ainda pode ser
Tuberculose?
Como aprofundar nesse diagnóstico?
Ferramentas Diagnósticas
� pBAAR escarro: 5.000 – 10.000/ml� cBAAR escarro: 10 - 100/ml
� Dessa forma:– Sensibilidade pBAAR escarro ~ 40-60%– cBAAR aumenta rendimento Dx ~ 20-40%
Moore, DF et al. Diagn Microbiol Infect Dis , 2005
III Diretrizes para Tuberculose. SBPT, 2009
Lawn, SD et al. Lancet , 2011
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Ainda sobre o pBAAR
� Tuberculose vs Micobacterioses não-tuberculosas (MNT):
– Sensibilidade do pBAAR para MNT é bem inferior àquela descrita para TB
– Quando a possibilidade de MNT se eleva � VPP do pBAAR para Dx TB cai (50-80%)
Updated Guidelines for the use of NAA in tuberculo sis. CDC, 2009
Ferramentas Diagnósticas
� PCR específico para complexo Mycobacterium tuberculosis:– Escarro– LBA– Pedaço fresco de tecido pulmonar– Bloco parafinado de Bx
– Resultado rápido: 24-48h (> precoce cultura)
Desempenho PCR TB
� Elevada sensibilidade (98%) em amostras pBAAR positivo:– Utilidade: confirma TB, descarta MNT
� Queda de sensibilidade (50-80%) em amostras pBAAR negativo…– Ou seja, PCR negativo não descarta TB
Updated Guidelines for the use of NAA in tuberculo sis. CDC, 2009
III Diretrizes para Tuberculose. SBPT, 2009
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Especificidade PCR TB
Qual o valor diagnóstico de um resultado positivo PCR TB?
� Método in-house*
� Dos 20 pctes sem TB: 17 PCR+ !!!
� VPP de um PCR TB escarro: 52% !!!!– 48% de falsos-positivos(método in-house)
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...� Base dados Dep Saúde NYC 2000-2004
– Amostras de trato respiratório– 1,9% PCR TB falsos-positivos apenas– Amostras pBAAR negativo: queda de
sensibilidade (96 � 79%)
NY Health Department. Annual Report , 2008
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Resumo PCR TB
� Trabalhos com elevada taxa de falsos-positivos: métodos in-house
(contaminação?)
� PCR TB: elevadíssima sens e espec em amostras pBAAR+– Amostras pBAAR- : Queda de sensibilidade e
discreta queda especificidade
Recomendações CDC: PCR TB
� Se PCR+ e pBAAR+: TB. Checar culturas!
� Se PCR+ e pBAAR-: – Dx presuntivo TB é possível se 2 amostras PCRs+
e contexto clínico compatível– Checar culturas!
� Se PCR- e pBAAR+:– Pesquisa de inibidores reação– Se 2 amostras PCR- : avaliação contexto clínico e
presume-se MNT
Updated Guidelines for the use of NAA in tuberculo sis. CDC, 2009
Avaliação do contexto
radiológico na suspeita de
Tuberculose
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Apresentação Radiológica
� TB primária:– Mais comum em crianças– Vista também em adultos:
• Em áreas de baixa prevalência TB � ¼ casos• HIV CD4 < 200
� TB pós-primária:– Forma mais comum no adulto– Reativação de foco antigo ou novo contato com
TB num organismo previamente sensibilizado
TB primária
Andreu, J et al. Eur J Radiol , 2004
Achado radiológico mais característico: LNDMG
Habitualmente unilateralPresente na maioria dos pacientes
TB Primária
� Até 15% casos sem alterações parênquima
� Preferência LM e LLII nos adultos
� Padrão Miliar
� Derrame Pleural em 25% casos
III Diretrizes para Tuberculose. SBPT, 2009
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TB Pós-primária
Andreu, J et al. Eur J Radiol , 2004
Cavitação é o achado característico
LNDMG é in comum
TB Pós-primária
Lesões predominam nos seg. posteriores LLSS e seg. superiores LLII
Ohrs, F et al. J Thorac Imaging , 2007
Nódulos, micronódulos
(podem coalescer)
TB pós-primária
Lesões árvore em brotamento
Grupo de Doenças Intersticiais Pulmonares, InCor-FM USP
.
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Aspectos Radiológicos das
Micobacterioses não-
tuberculosas
Micobacterioses não-tuberculosas
� 2 principais manifestações clínico-radiológicas:
– Forma clássica (indistinguível TB): • A mais comum
– Forma não-clássica (bronquiectasias e nódulos)
Erasmus, JJ et al. Radiograph , 1999
Forma Clássica
Erasmus, JJ et al. Radiograph , 1999
MAC: cultura LBA
• Homens• Doença Pulmonar base
(DPOC ou fibrose)• Curso mais lento que a
TB
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Forma não-clássica
MAC cresceu LBA
Bronquiectasia incipiente
Micronódulos CL confluindo
Erasmus, JJ et al. Radiograph , 1999
• Mulheres idosas• Tosse e expectoração
crônica• pBAAR: sens baixa
.
Como diagnosticar uma
doença fúngica como
causa do granuloma?
Fungos no pulmão
� Principais:
– Criptococose
– Paracoccidioidomicose (Blastomicose Sul-Americana)
– Histoplasmose
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Conhecer a epidemiologia
ajuda na construção da
suspeita diagnóstica
Relação com as aves
� Criptococo:– Fungo presente
nas fezes de pássaros, especial pombos
� Histoplasma:– Solo adubado
com fezes pássaros ou morcegos
Ambas ocorrem no mundo todo
Paracoccidioidomicose
Blotta, MHSL et al. Am J Trop Med Hyg , 1999
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� Homem (13:1)
� 30 a 60 anos
� Contato solo:– agricultores
Brummer, E et al. Clin Microbiol Rev , 1993
Paracoccidioidomicose
Como será o aspecto
radiológico do
acometimento pulmonar
pelos fungos?
Le Sacre du Printemps , por Pina Bausch
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Histoplasmose
Lesões únicas
Nódulo Solitário: histoplasma
Histoplasmose Aguda
Alta carga exposição microorganismos: lesão mais intensa e difusa
Kairalla, RA et al. Am J Resp Crit Care Med , 2011
LNDMG é comumDx Diferencial: Sarc
Resolução sem tratamento 4 sem. a 1 ano
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Lembrando que...
� Na histoplasmose aguda:
– Eritema nodoso
– Artrite
– CUIDADO: Entra no Dx Diferencial SARCOIDOSE
Histoplasmose Crônica
Simula Tuberculose: lesões cavitadas apicaisDoença de base (DPOC)
Ferramentas Diagnósticas
Disponíveis
Histoplasmose
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Exames Complementares
� Sorologia para Histoplasmose:
� 4-8 sem. para positivar nos casos agudos� Elevada sensibilidade formas crônicas
� Imunodeprimidos: resultados falsos-negativos
� Ag-Histoplasma:
� melhor performance formas agudas
� Não é feito no Brasil
� Reação cruzada 20%: paracoco, TB e aspergillus
Wheat, J et al. Expert Opin Biol Ther, 2006.
Criptococose
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Imunocompetentes
Grupo de Doenças Intersticiais Pulmonares, InCor-FM USP
Nódulos únicos ou múltiplos1,5 – 5cm
Tendência periférica
80% Pctes assintomáticos
Zhang, Y et al. ERJ, 2012
Forma pneumônica + nódulosMais comum nos imunodeprimidos
Zhang, Y et al. ERJ, 2012
Ferramentas Diagnósticas
Disponíveis
Criptococose
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Exames Complementares
� Cultura escarro tem baixíssima sensibilidade– Positiva em apenas 2% de 76 pctes
� Ag Criptocóccico sérico:– Baixa sensibilidade no imunocompetente (lesões
localizadas)
� LIMITAÇÃO desses métodos nas formas nodulares imunocompetente
Zhang, Y et al. ERJ, 2012
.
Paracoccidioidomicose ou
Blastomicose Sul-
Americana
Forma progressiva do adulto
Paracoco
Poupa ápicesAcomete regiões médio-inferiores: asa borboleta
Tendência fibrosante
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Aspecto TC variávelLND mediastinais presentes
Ferramentas Diagnósticas
Disponíveis
Paracoco
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Exames Complementares
� Sorologia para Paracoco:– Valor no Dx e seguimento– Imunodifusão (ID) e Contraimunoeletroforese
(CIE)
– Boa especificidade mas queda sensibilidade se imunossupressão
Quando o Dx de uma
doença fúngica pode ser
firmado?
Diagnóstico Doenças Fúngicas
� Diagnóstico Direto:Comprovação histológica– Cultura e/ou visualização direta do
microorganismo
� Diagnóstico Indireto:– Contexto clínico-radiológico-epidemiológico
compatível associado a Sorologia/Ag
– Seguimento evolutivo cauteloso, nesses casos
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Agora, Cuidado...
Pina . filme de Win Wenders, 2011 Pina . filme de Win Wenders, 2011 Pina . filme de Win Wenders, 2011
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Pina . filme de Win Wenders, 2011 Pina . filme de Win Wenders, 2011 Pina . filme de Win Wenders, 2011
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Cuidado
� Crescimento de Criptococo e Histoplasma em amostras respiratórias em pctes com neoplasia de pulmão (25% casos)
Duperval, R . Chest, 1977
� Wegener difícil manejo:� Bx: Vasculite e
histoplasma
Capone D et al . Mycopathol, 1999
.
Kairalla, RA. Comunicação pessoal , 2012
Sarcoidose
Doença Multissistêmica granulomatosa
Diagnóstico de Sarcoidose
� O diagnóstico de Sarcoidose é feito com segurança quando:
– Alterações torácicas radiológicas+
– Achados clínicos compatíveis+
– Granulomas sem necrose na Bx*+
– Afastadas outras causas doenças granulomatosas
Iannuzzi, MC et al . NEJM, 2007
Sindrome de Loefgren: artrite, eritema nodoso e LNDMG hilar bilateral: dispensa Bx
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Outras informações úteis para o Dx
� Febre, astenia e sudorese podem estar presentes em até 20% casos (~infecções)
� 2 picos incidência: 20-40 anos e 60-70 anos
� PPD negativo na Sarc pulmonar (anergia periférica)
� Linfocitose no LBA (CD4/CD8> 3,5)
Iannuzzi, MC et al . NEJM, 2007
� Doença remite sozinha em 2/3 pctes
� Dentro de um contexto clínico de alta probabilidade para Sarc (LND hilares, eritema nodosum, uveíte, lesões pele maculo-papulares):– Cintilografia com Ga67: padrão Panda/Lambda
suportam o Dx.
Outras informações úteis para o Dx
Baughman, RP et al . Lancet, 2003
Aspecto Radiológico da
Sarcoidose
(padrão perilinfático)
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Grupo de Doenças Intersticiais Pulmonares, InCor-FM USP
LNDMG hilar e mediastinal
Grupo de Doenças Intersticiais Pulmonares, InCor-FM USP
Micronódulos CL, peribroncovasculares, fissuras e região subpleural
Predomínio campos médios e superiores
Grupo de Doenças Intersticiais Pulmonares, InCor-FM USP
Pode evoluir para fibrose
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Padrão em vidro fosco e LNDMG mediastinal
Grupo de Doenças Intersticiais Pulmonares, InCor-FM USP
Lesões nodulares maiores peribroncovasculares
Kawano-Dourado, L et al. Am J Industr Med , 2011
PS: Se Derrame Pleural ���� insistir em outros Dx (raro na Sarc)
Aspecto Histológico
Sarcoidose
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Mukhopadhyay, S et al. Arch Pathol Lab Med , 2010
Sarc: Granuloma bem formado
� Pequenas áreas de necrose são comumente observadas nos granulomas da Sarc
� Quanto mais necrose, maior a cautela em Dx Sarc
Rosen, Y et al. Semin Respir Crit Care Med, 2007
Outros dados relevantes no Dx Sarc
� áreas de BOOP, necrose parênquima, supuração (neutrófilos), presença de Eos
Pensar fungo, micobact!! Não em Sarc
Takemura, T et al. Hum Pathol, 1992
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Cuidado: PCR TB
� Eventualmente na Sarcoidose:
� PCR positivo para TB no material da Bx
� Sarcoidose desencadeada por infecção tuberculosa pregressa?
Spagnolo, P et al. Am J Med, 2012
Iannuzzi, MC et al . NEJM, 2007
.
Dubois et al. J Int Med , 2003
Em que situação uma lesão
granulomatosa na Bx pode
ser Granulomatose de
Wegener?
Granulomatose com Poliangeíte
Diagnóstico da GW
Quanto mais completo e típico o quadro clínico
sistêmico + positividade do ANCA
Menor necessidade de histologia (não necessária)
PS: Bx para descartar infecção associada*
*LBA suficiente
Quanto menos típico o quadro clínico, doença
mais localizada, positividade do ANCA
variável
Comprovação histológica típica necessária
PS: Sempre descartar infecção
Watts, R et al. Ann Rheum Dis, 1997
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Dx sem necessidade Bx
35 anos, lesões pulmonares compatíveis, sinusopatia crônica com destruição septo nasal, ANCA-PR3 1/80
Ambulatório de Vasculites Pulmonares, HC-FMUSP
Sobre a Bx...
� Preferencialmente escolher sítios menos invasivos que pulmão (pele, rim, septo nasal)
� Se necessidade Bx pulmão:– Preferencialmente Bx céu aberto– Eventualmente Bx TT...– Broncoscopia apenas para descartar infecção
Histologia típica GW
Necrose parênquima: geográfica e suja
(basofílica – debris celulares)
Reação granulomatosa
Vasculite necrotizante*
* Presença de neutrófilos
Mukhopadhyay, S et al. Arch Pathol Lab Med , 2010
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Outros Achados histológicos
� Compatível com GW mas exige um contexto clínico-laboratorial mais robusto para Dx:– Áreas de BOOP– Presença microabscessos no parênquima– Capilarite alveolar– Variação broncocêntrica
� Falam contra GW:– Granulomas em Linfonodos– Lesões únicas isoladas
Mukhopadhyay, S et al. Arch Pathol Lab Med , 2010.
Miscelânia
Outras Doenças Granulomatosas
� Vasculite de Churg-Strauss
� Nódulo Reumatóide no pulmão
� Granulomatose Sarcoide Necrotizante
� ICV: doença granulomatosa relacionada
� Granulomatose Broncocêntrica (ABPA)
� Infecções Bacterianas (Brucelose, Tularemia)
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Granuloma: coadjuvante
� Pneumonite Hipersensibilidade– Granulomas frouxos, sem necrose
� Doenças Linfoproliferativas– LIP, Linfomas, amiloidose
� Pneumonia Aspirativa
Conclusão
� A maioria das lesões granulomatosas nas Bx pulmonares serão de causa infecciosa
� Trocar informações com patologistas
� Há uma série de ferramentas complementares que irão ajudar no Dx– Necessidade de conhecer o potencial de cada
ferramenta utilizada, para interpretar o resultado de maneira adequada
Obrigada
“Conheça todas as teorias, domine todas as técnicas, mas ao tocar uma alma humana seja apenas outra alma humana.”
C. G. Jung
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