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Drug Induced Liver Injury DILI

Liliana Mendes

Doutora em Gastroenterologia USP – Sp

Supervisora do PRM de Hepatologia

HBDF – Brasília - DF

• Palestras técnico científicas para a SBH e FBG e eventos patrocinados pelas industrias

• Participação como convidado em eventos médicos de Hepatologia e Gastroenterologia

• Organização de eventos médicos patrocinados pelas industrias sobre Hepatologia

Declaração de conflito de interesse em relação a hepatite C

Resolução RDC 96/2008 da ANVISA

Definição de DILI

Sinais e sintomas de lesão hepática após uso de

XENOBIÓTICO

SUBSTÂNCIAS ATIVAS

FARMACOLOGICAMENTE ENDOCRINOLOGICAMENTE

TOXOCOLOGICAMENTE

Licata A. Eur J Intern Med. 38:9-16, 2016

10% de mortalidade nos casos de elevação intensa

de ALT e icterícia

Kaplowitz N. Nat Rev Drug Discov 2005, 4: 489-499

0,1-3% das internações hospitalares

600 Tx hepáticos ao ano (EUA)

Dig Dis Sci 2007, 52: 2463-71

DILI - Introdução

DILI - Mecanismos

Toxicidade mitocondrial Injuria direta ou

indireta aos hepatócitos Modulação de ezimas

metabolizadoras Transportadores de

drogas Inibição do Bile Salt

Export Pump (BSEP) Modulação de reações

imunes (idiossincrasia) Acetilação de histonas

DILI colestática

idiossincrasia Intrínseca

Tipos de lesão - DILI

Acetaminofen

46% das causas de ALF nos EUA

Fatores correlacionados: Sexo feminino

Asiaticos Alcool

Infecções

Liverdetox database http://livertox.nih.gov

Drug Induced Liver Injury Network, http://www.dilin.org

Fontana RJ et al. Gastroenterology. 2014;147(1):96-108

Intrinseca - Presumivel - Período de latência (horas a dias) - Bastante consistente em modelos

de pessoa a pessoa e animais - ALT AST: 8 a 500 x acima do normal - FA menos elevada - Geralmente a droga é retirada do

uso clínico

hepatotoxicidade em grandes doses: acetaminofen, sulfato de ferro Dose-Efeito conhecido (etanol,

tetraciclina, L-asparaginase

Idiossincrasia - Não presumivel - Período de latência variáveis (1-3 m) - Especie específica não reprodutível

em modelos animais - Doses > 50 mg ao dia são mais

provaveis de causar DILI comparado com doses < 10 mg

Tipos de lesão - DILI

Genético • Etnia e Sexo • Comorbidade • alelos HLA • Polimorfismos • variações mitocondriais Metabólicos • Alteração no transporte de medicamentos e clareamento • Erros do processo de desintoxicação • Inibições enzimáticas • idade Fatores do Composto

• Peso molecular • dose • Estrutura química • Lipofilicidade

AACN Advanced Critical Care Volume 27, Number 4, pp. 430-440© 2016

Fatores do hospedeiro Fatores ambientais • co-infecção viral (Epstein-Barr, hepatite B e C, HIV) • Produtos de estresse mitocondrial • Co-prescrição de imunomoduladores • Consumo de álcool

Causas

DILI – Critério cronológico Quando suspeitar?

• Intervalo entre o início do tratamento e injúria hepática : 1 semana a 3 meses • Regressão das anormalidades hepáticas após o desmame do

tratamento • Recidiva de anormalidades após administração acidental da

droga

DILI – Critério clínico Quando suspeitar?

Afastar: - Hepatopatia prévia - Abuso de álcool - Hepatites virais hepatotrópicas e não hepatotrópicas - Obstrução biliar - Hepatopatias autoimunes ou metabólicas

ALT >2N ou

ALT > 5

FA

FA > 2N ou

ALT < 2

FA

ALT : 2-5

FA

HEPATOCELULAR COLESTÁTICA MISTA

Classificação De DILI de Acordo Com Laboratório

International Consensus Meeting 1990

Estudos prospectivos: DILI colestática ou mista Incidencia annual por 100.000 habitantes

França : DILI 13,9+2,4 COL-mix 6,5 estudo de população

(Sogro et al, Hepatology 2002)

Islândia: DILI 19,1 COL –Mix: 11,1 estudo de população (Bjomsson et al, Gastroenterology, 2013)

Espanha: DILI 3,42 Col -Mix 1,1 estudo de registro

(Andrade et al, Gastroenterology, 2005)

AACN Advanced Critical CareVolume 27, Number 4, pp. 430-440 2016

Enzimas hepáticas anormais

Historia com revisão de suplementos, chás e medicamentos

Calcular valor R=> AST ou ALT : FA (VMN)

R > 5 Hepatocelular

R entre 2- 5 Mista

R < 2 colestase

1a. Linha Excluir hepatites virais por VHA, VHB< VHC, HAI,

US abdome

2a. Linha Excluir dç wilson, outros virus (VHE, CMV, EB)

Considerar biópsia hepática

1a. imagem US abdome

2a. Linha CPRNM – CPRE Auto anticorpos para CBP

Considerar biópsia hepática

Exclusão de lesões não DILI Uso do Liver Tox

Julgar possibilidade de DILI Consultar expert

Walkins, Hepatology 2008, 48, 1680

Niveis de gravidade - DILI

Toxicologic Pathology, 2005, 33: 155-164

DILI – RUCAM Russel Uclaf Causality Assestment Method

DILI - fenótipos

A DHGNA – EHNA pré existente confunde o diagnóstico de DILI?

- Sugerir DILI hepatocelular se ALT > 10x VN - Outros fenótipos de DILI (colestática ou mista não são

compatíveis com piora espontânea da DHGNA

Cirrose requer individualização para acessar causalidade:

- ALT > 5 x VN pode estar ausente - RUCAM não ajuda neste contexto

Liver tree – EASL –ILC 2018 DILI

Drogas COM e SEM potencial efeito

retardado

Hepatotoxicidade pelo Acetaminofen • Normalmente metabolizado por glucoronidação e sulfatação: - N-hidroxilação (CYP2E1) N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI) NAPQI depurado pela glutationa • Overdose usualmente > 7-10 g em não alcoolistas Depleção de glutation Aumento NAPQI hepatotoxicidade TRATAMENTO: IPECAC Se ingestão < 4 h N-acetilcisteina Aumenta nivel de glutation

Hepatotoxicidade por Isoniazida Mecanismos:

• Metabolitos reativos • Imunoalergia (HLA DQB1*0201)

• Lesão mitocondrial • Inibição da histona deacetilase

• Se apresenta insidiosamente 4-6 meses após

Amoxicilina-clavulanato Injuria imunoalergica: Classes 1 & 2 HLA DQB1*0602 *1501 Hepatite colestática semanas após a primeira dose

Nitrofurantoína • Injuria hepática é comum em mulheres (uso> 6 meses) • Elevadas transaminases, HLA-B8 e FAN usualmente +

Esteroides (anabólicos, tamoxifen, glicocorticoides) • Injuria colestática • Injuria canalicular

• Risco aumenta com a maior exposição e se apresenta dentro de duas semanas

• Eosinofilia, transaminases entre 500-1000UI L • Mecanismos: metabolitos reativos e autoantigenos

• Prognóstico ruim : idade > 40anos, obesidade e INR largo

Halotano

Ervas e suplementos

• 9-14% dos casos de DILI no Ocidente • Exposição longa antes da DILI • 42% nos EUA usam como terapia alternativa

Tratamento do DILI

• Descontinuar a droga na maioria dos casos traz a resolução espontânea

• N-Acetilcisteina: lesões por acetaminofen • Transplante hepático • Uso limitado ou experimental: - Carnitina IV lesão por Valproato - AUDC colestase - Corticoide para casos de hiperssensibilidade - Plasmaferese

mendesliliana2@gmail.com

Obrigado