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Développement de la Médecine Nucléaire
thérapeutique
JP Vuillez,
1 JP Vuillez La RIV
Annecdote ou vrai enjeu ?
Cf Etats Généraux
Irradiation à faibles doses
• Dose en Gy (J/Kg)
• Débit de dose
• Qualité du rayonnement : dose équivalente
• Tissus concernés
– (Effets déterministes)
– Effets stochastiques : dose efficace
2 JP Vuillez La RIV
Nature et intensité des effets
biologiques Dose
Débit de dose TEL (EBR)
Réparation
Retard de cycle réparation
Mort cellulaire
aiguë (nécrose)
Apoptose
Accumulation de
réparations fautives Perte de la
capacité
de division
(mort différée)
? Seuil des effets
déterministes
Nature et intensité des
effets biologiques
3 JP Vuillez La RIV
Lésions
de l’ADN
APOPTOSE
P53
Sphingomyélinase
Ceramide
synthase
Mitochondrie
BAX
FAS
Cytochrome C
Ceramide
Caspase 9
Caspase 3 Caspase 8
Bid
CAD/PARP/lamins
« Récepteurs
de mort »
D’après Prise KM et al.
Lancet Oncol
2005;6:520-528
Gènes impliqués dans l’apoptose • p53
• Gène de l’ataxie-télangectasie
• c-myc
• bcl-2
• Bax 4 JP Vuillez La RIV
Extrapolation de la
relation dose-effet
vers les faibles doses
(D’après Maurice Tubiana,
Médecins et rayonnements
ionisants – 1996 – N°13)
5 JP Vuillez La RIV
6 JP Vuillez La RIV
7 JP Vuillez La RIV
Irradiation à faible dose/faible débit de dose
Apoptose
Réparation
Survie
Cellule
saine
Cellule
transformée
Radiothérapie interne vectorisée :
• irradiation sélective, in situ, des lésions néoplasiques grâce à un vecteur approprié = radiopharmaceutique sélectif des cellules tumorales (« à tropisme tumoral »)
• molécule marquée par des émetteurs de particules :
– électrons : b- , Auger
– particules a
• Général / spécifique / sélectif
• Bas débit de dose continu et prolongé
8
JP Vuillez La RIV
- « feux croisé » : cellules non ciblées mais irradiées
- effets non clonaux : cellules non irradiées mais
touchées (effets bystander et abscopal…)
- dosimétrie différente : bas débit/continu/prolongé
- radiobiologie particulière
- ciblage sélectif
- action non spécifique : chimio
Radiothérapie
Interne
Vectorisée
- systémique
- ciblée
9 JP Vuillez La RIV
• Tumeur = cible (s)
– Fixation tumorale intense et sélective
– Rétention prolongée (période effective)
• Tissus sains :
– Fixation faible
– Clairance rapide
=> rapports tumeur/tissus sains élevés
Radiopharmaceutiques pour la RIV
10 JP Vuillez La RIV
Principaux radioéléments
11 JP Vuillez La RIV
Différence entre fort et faible TEL
12 JP Vuillez La RIV
13 JP Vuillez La RIV
Biodistribution hétérogène
« dose » hétérogène
Irradiation à faible dose et faible débit de dose
Effet « bystander »
Instabilité génétique
14
JP Vuillez La RIV
Effet abscopal • L’irradiation d’un tissu peut avoir des effets sur d’autres
tissus situés à distance, qui n’ont pas été irradiés…
• RIV : phénomène « vaccinal » ?
15
JP Vuillez La RIV
16 JP Vuillez La RIV
Sandra Demaria et al. 2003
Flt3-l
Témoin
RTh tumeur primaire
Flt3-l + RT tumeur primaire
- Souris immunocompétentes, tumeur autologue - Tumeur implantée sur chaque flanc - Tumeur primaire irradiée
Effet spécifique de la tumeur et dépendant des lymphocytes T
Effet abscopal
17 JP Vuillez La RIV
TSA (sein)
MCA38 (colon)
JP Vuillez La RIV 18
JP Vuillez La RIV 19
Microenvironnement tumoral
20 JP Vuillez La RIV
la matrice extra-cellulaire peut être altérée par
l’irradiation avec des conséquences sur les
cellules présentes dans la tumeur
« microenvironment is a target of irradiation »
[Barcellos-Hoff Sem Cancer Biol 2005;15:138-148]
• Biodistribution et dose tumorales favorables
• Sensibilité aux RI supérieure
• Tumeurs solides radiorésistantes++
• Tumeurs hématologiques radiosensibles
• Cancers de la thyroïde : cas d’école – Absence d’anomalie détectable par l’imagerie
– Marqueur fiable: Thyroglobuline
– Récidive précoce: augmentation isolée de la Tg
– Consolidation après un traitement initial: absence de normalisation de la Tg
Indication idéale : maladie résiduelle:
21 JP Vuillez La RIV
JP Vuillez La RIV 22
Mazzaferri,E.L 1997. Thyroid 7:265-271
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Cum
ulat
ive
Rec
urre
nce
(%)
0
10
20
30
40
50
thyroid hormone
I31I ablation
P<0.001
Years After Initial Therapy
Cancer différencié de la thyroïde
Traitement ablatif par iode 131 après chirurgie
23 JP Vuillez La RIV
123I-MIBG
H4 H24
24 JP Vuillez La RIV
Adapted from Gray JA and Roth BL, Science 2002
Peptides radiomarqués
25 JP Vuillez La RIV
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Kwekkeboom, D. J. et al. J Clin Oncol; 23:2754-2762 2005
Fig 4. Computed tomography scans in a patient with a metastasized nonfunctioning endocrine pancreatic tumor before treatment (left) and 3 months after the last treatment (right)
26 JP Vuillez La RIV
Kwekkeboom, D. J. et al. J Clin Oncol; 26:2124-2130 2008
Fig 1. Disease-related survival in 310 patients according to treatment outcome
27 JP Vuillez La RIV
Anticorps monoclonaux marqués : radioimmunothérapie (RIT)
– Lymphomes malins ++++ :
• 90Y-Zevalin : LMNH folliculaire CD20
positifs
• Autres
– Tumeurs solides = ??
(cancer colo-rectal, bronchique, médullaire de la
thyroïde, sein, gliomes, rein…)
28 JP Vuillez La RIV
29
Zevalin® Versus Rituximab in Low-Grade
Lymphoma
Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:2453–2463
Pro
gre
ssio
n f
ree (
%)
24 30 18 6 12 0 36 0
20
40
60
80
100
Zevalin®
(n=73)
Rituximab
(n=70) All patients
CR or CRu
Months
P=0.182
P=0.173
JP Vuillez La RIV
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Goldenberg, D. M. et al. J Clin Oncol; 24:823-834 2006
Fig 1. Schematic of the two-step, bsMAb-pretargeting procedure
30 JP Vuillez La RIV
J Nucl Med 1998;39:1608-1613
31 JP Vuillez La RIV
Coupe frontale 72 h après l’injection
de fragments F(ab’)2 d’anticorps
anti-ACE marqués à l’indium 111
AES : coupe frontale 24 h après l’injection
de l’haptène marqué à l’indium 111
Carcinome épidermoïde exprimant fortement l’ACE
(+++ 100% des cellules) du Fowler droit chez deux patients
Vuillez JP, Moro-Sibilot D, Brichon PY et al, JNM 1997;38:507-511 32
JP Vuillez La RIV
33 JP Vuillez La RIV
34 JP Vuillez La RIV
35 JP Vuillez La RIV
131I-hMN14 x 734
(0.4 GBq, 40 mg / m2)
Tumor: 0.014% ID/g
Tumor TEFF: 3.2 days
131I-di-DTPA TL
(2.6 GBq)
Tumor: 0.019% ID/g
Tumor TEFF: 6.1 days
1.8 g
R
L
Optimized
pretargeting
Day 5 Day 6
36 JP Vuillez La RIV
CMT
ABE JRE
01-13 131I - hMN14 - 734
(370 MBq)
100 mg / m2
Tum: 0.0044% ID/g
T/ WB: 36.7
T/ KID: 2.5
Day 7
Tum: 0.0073% ID/g
T/ WB: 52.3
T/ KID: 11.3
Day 7
131I - di - DTPA TL
(3.7 GBq)
37 JP Vuillez La RIV
CMT
Fig 1. Overall survival in patients with calcitonin doubling time less than 2 years (high-risk group). pRAIT, pretargeted radioimmunotherapy 38 JP Vuillez La RIV
68 mois vs 28-40
Liersch T. et al. J Clin Oncol 2005;23:6763-6770
39 JP Vuillez La RIV
58 mois
vs 31 mois
P = 0,032
18 mois
vs 12 mois
NS
(2007)
40
JP Vuillez La RIV
41 JP Vuillez La RIV
Centres Nantes, Grenoble, Toulouse, Brest, Rennes
42 JP Vuillez La RIV
PHRC 2008
43 JP Vuillez La RIV
Tu et al. Lancet 2001;357:336-341
Bone-targeted consolidation therapy in patients with stable or responding advanced androgen-independent carcinoma of the prostate may improve overall survival. The addition of strontium-89 (Sr-89) plus
doxorubicin to standard chemotherapy increased median survival to 27.7 months from 17.5 months in a study of 103
patients with androgen-independent prostate cancer.
Sr 89 and
chemotherapy
Conclusions : perspectives…
• à court terme – Analogues de la SMS pour les tumeurs endocrines – Nouveaux radioéléments émetteurs b- (188Re, 67Cu), paires
béta+/béta- – Maladie résiduelle en hématologie – Radiochimiothérapie – Fractionnement
• à long terme – Dosimétrie personnalisée – RIT des tumeurs solides, maladie résiduelle – Autres peptides radiomarqués (VIP, cholécystokinine) – a-thérapie
47 JP Vuillez La RIV
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