View
217
Download
2
Category
Preview:
Citation preview
DZIEDZICZNA DZIEDZICZNA
SPASTYCZNA SPASTYCZNA
PARAPLEGIA PARAPLEGIA
ZakZakłład Genetykiad GenetykiInstytut Psychiatrii i Neurologii, WarszawaInstytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa
Iwona StIwona Stęępniakpniak
Dziedziczne spastyczne Dziedziczne spastyczne
paraplegieparaplegie
(HSP, (HSP, hereditaryhereditary spasticspastic
paraplegiasparaplegias))
�� grupa chorgrupa choróób neurodegeneracyjnychb neurodegeneracyjnych�� postpostęępujpująące osce osłłabienie i spastycznoabienie i spastycznośćść kokońńczyn dolnychczyn dolnych�� pierwsze opisy schorzeniapierwsze opisy schorzenia
Ernst Adolf Ernst Adolf GottfiriedGottfiried von von StrStrüümpellmpell 18801880MauriceMaurice LorrainLorrain 18981898
�� degeneracja drdegeneracja dróóg korowog korowo--rdzeniowych i sznurrdzeniowych i sznuróów tylnych w tylnych �� czczęęstostośćść wystwystęępowania w populacji zachodnioeuropejskiejpowania w populacji zachodnioeuropejskiej
1.271.27--9.6/100000 9.6/100000 ((BoukhrisBoukhris 2009, 2009, McMonagleMcMonagle 2002; 2002; CoutinhoCoutinho 1999, 1999, Polo 1991)Polo 1991)
Dziedziczne spastyczne Dziedziczne spastyczne
paraplegieparaplegie
(HSP, (HSP, hereditaryhereditary spasticspastic
paraplegiasparaplegias))
�� dudużża a heteregennoheteregennośćść genetyczna i klinicznagenetyczna i kliniczna�� obecnie znane sobecnie znane sąą 5656 postaci HSPpostaci HSP�� zidentyfikowano 31 genzidentyfikowano 31 genóóww
�� wiwięększokszośćść –– mutacje prywatne mutacje prywatne �� wiek zachorowania wiek zachorowania –– od wczesnego dzieciod wczesnego dziecińństwa do stwa do
8 dekady 8 dekady żżycia (niektycia (niektóóre z postaci w dziecire z postaci w dziecińństwie, stwie, inne inne –– dudużża rozpia rozpięętotośćść wieku zachorowania, nawet w wieku zachorowania, nawet w obrobręębie jednej rodziny) bie jednej rodziny)
�� rróóżżny stopieny stopieńń niesprawnoniesprawnośści, 10ci, 10--20% bezobjawowi 20% bezobjawowi pacjenci, 10pacjenci, 10--15% 15% -- cacałłkowita utrata zdolnokowita utrata zdolnośści choduci chodu
�� opisywano ciopisywano ciężężki przebieg choroby z opki przebieg choroby z opóóźźnionym nionym rozwojem ruchowymrozwojem ruchowym
HardingHarding J J NeurolNeurol NeurosurgNeurosurg Psychiatry 1981Psychiatry 1981
Polo J Polo J NeurolNeurol NeurosurgNeurosurg Psychiatry 1993Psychiatry 1993
Wg niektWg niektóórych autorrych autoróów 2 typy HSP w zalew 2 typy HSP w zależżnonośści ci
od wieku zachorowania: od wieku zachorowania:
typ I :typ I : poczpocząątek objawtek objawóów <35rw <35rżż, podst, podstęępny poczpny począątek, tek,
wolniejszy przebieg, gwolniejszy przebieg, głłóówny objaw powodujwny objaw powodująący cy
niesprawnoniesprawnośćść –– spastycznospastycznośćść, s, słłabo wyraabo wyrażżony ony
niedowniedowłład ad kkdkkd
typ II:typ II: poczpocząątek objawtek objawóów >35rw >35rżż, gwa, gwałłtowniejsze towniejsze
pojawienie sipojawienie sięę zaburzezaburzeńń chodu, wyrachodu, wyraźźniej zaznaczony niej zaznaczony
niedowniedowłład ad kkdkkd, cz, częśęściej wystciej wystęępujpująące zaburzenia ce zaburzenia
oddawania moczu i zaburzenia czucia, goddawania moczu i zaburzenia czucia, głł. wibracji. wibracji
HardingHarding. J . J NeurolNeurol NeurosurgNeurosurg Psychiatry 1981Psychiatry 1981
Kryteria rozpoznania (Kryteria rozpoznania (FinkFink, 2006):, 2006):�� obecnoobecnośćść objawobjawóów HSP: sztywnow HSP: sztywnośćść i niedowi niedowłład koad końńczyn czyn
dolnych i ewentualnie zaburzenia zwieracza pdolnych i ewentualnie zaburzenia zwieracza pęęcherza cherza moczowego; podstmoczowego; podstęępny poczpny począątek, posttek, postęępujpująący przebiegcy przebieg
�� obecnoobecnośćść w badaniu neurologicznym spastycznow badaniu neurologicznym spastycznośści koci końńczyn czyn dolnych, dolnych, hyperrefleksjihyperrefleksji, objaw, objawóów patologicznych, ewentualnie w patologicznych, ewentualnie niewielkich zaburzeniewielkich zaburzeńń wibracjiwibracji
�� dodatni wywiad rodzinnydodatni wywiad rodzinny�� wykluczenie innych schorzewykluczenie innych schorzeńń
Dziedziczne spastyczne Dziedziczne spastyczne
paraplegieparaplegie
(HSP, (HSP, hereditaryhereditary spasticspastic
paraplegiasparaplegias))
RozpoznanieRozpoznanie
Pewne HSPPewne HSP Prawdopodobne HSPPrawdopodobne HSP MoMożżliwe HSPliwe HSP1. Wykluczone inne 1. Wykluczone inne chorobychoroby
1. Wykluczone inne 1. Wykluczone inne chorobychoroby
1. Wykluczone inne 1. Wykluczone inne chorobychoroby
2. Wywiad rodzinny 2. Wywiad rodzinny spastycznej paraplegiispastycznej paraplegii
SpeSpełłnione dwa z kryterinione dwa z kryterióów w 22--44
2. Wywiad rodzinny 2. Wywiad rodzinny spastycznej paraplegiispastycznej paraplegii
3. Post3. Postęępujpująące zaburzenia ce zaburzenia choduchodu
Objawy i odchylenia w Objawy i odchylenia w badaniu neurologicznym badaniu neurologicznym niejednoznaczneniejednoznaczneObserwacja, powtObserwacja, powtóórne rne badaniebadanie
4. Objawy uszkodzenie dr4. Objawy uszkodzenie dróóg g korowokorowo--rdzeniowych w rdzeniowych w kokońńczynach dolnychczynach dolnych
Rozpoznania nie wyklucza:Rozpoznania nie wyklucza:
��obecnoobecnośćść innych objawinnych objawóów w neurologicznychneurologicznych
��negatywny wywiad rodzinny spastycznej negatywny wywiad rodzinny spastycznej paraplegii:paraplegii:
-- dziedziczenie dziedziczenie autosomalneautosomalne recesywnerecesywne-- dziedziczenie zwidziedziczenie zwiąązane z pzane z płłciciąą-- niepeniepełłna penetracja na penetracja -- zrzróóżżnicowana ekspresja objawnicowana ekspresja objawóóww-- mutacje mutacje de de novonovo
KlasyfikacjaKlasyfikacja
��PostaPostaPostaPostaPostaPostaPostaPostaćć czystaczystaczystaczystaczystaczystaczystaczysta
NiedowNiedowłład i spastycznoad i spastycznośćść kkdkkdZaburzenia zwieracza pZaburzenia zwieracza pęęcherza cherza moczowegomoczowegoZaburzenia czucia wibracjiZaburzenia czucia wibracjiHyperrefleksjaHyperrefleksja w w kkgkkg
��PostaPostaPostaPostaPostaPostaPostaPostaćć zzzzzzzzłłoooooooożżonaonaonaonaonaonaonaona
Objawy jak w postaci czystej oraz:Objawy jak w postaci czystej oraz:UpoUpośśledzenie umysledzenie umysłłowe/zaburzenia owe/zaburzenia funkcji poznawczychfunkcji poznawczychObjawy mObjawy móóżżddżżkowekoweAtrofia miAtrofia mięśęśniniNeuropatiaNeuropatiaPadaczkaPadaczkaObjawy Objawy pozapiramidowepozapiramidoweObjawy oczne (Objawy oczne (npnp. zwyrodnienie . zwyrodnienie barwnikowe siatkbarwnikowe siatkóówki)wki)
AD AD -- 7070--80% HSP, 80% HSP,
najcznajczęęstsza SPG4stsza SPG4
(40% (40% ADAD--HSPHSP) )
HardingHarding. J . J NeurolNeurol NeurosurgNeurosurg Psychiatry 1981Psychiatry 1981
Polo. J Polo. J NeurolNeurol NeurosurgNeurosurg Psychiatry 1993 Psychiatry 1993 Dziedziczenie zwiDziedziczenie zwiąązanezane
z z chrchr. X . X –– b. rzadkieb. rzadkie
AR AR –– 2020--28%, 28%, np..SPGnp..SPG 11, 11,
czczęęsto postaci zsto postaci złłoożżoneone
HSP HSP –– przypadki przypadki
sporadycznesporadyczne
�� 13% HSP13% HSP
WWśśrróód przypadkd przypadkóów sporadycznychw sporadycznych::
�� 66--12% 12% SPG4SPG4 ((DepienneDepienne et al.., 2006)et al.., 2006)
�� 5% 5% SPG3ASPG3A ? ? �� 7% 7% SPG7SPG7 ((BrugmanBrugman F. et al., F. et al., NeurologyNeurology,, 2007)2007)
�� Nowe mutacje Nowe mutacje –– czczęęstostośćść nieznananieznana
DIAGNOSTYKADIAGNOSTYKA
�� MRI mMRI móózgu i rdzeniazgu i rdzenia�� poziom witaminy B12poziom witaminy B12�� badanie pbadanie płłynu mynu móózgowozgowo--
rdzeniowegordzeniowego�� poziom poziom ddłługougołłaańńcuchowychcuchowych
kwaskwasóów tw tłłuszczowychuszczowych�� badania elektrofizjologiczne badania elektrofizjologiczne �� diagnostyka molekularnadiagnostyka molekularna
EurEur J J NeuNeu 20102010
Zmiany w MRI gZmiany w MRI głłowy:owy:
�� najcznajczęśęściej nie stwierdza siciej nie stwierdza sięęzmian zmian
�� zmiany w istocie biazmiany w istocie białłej pej póółłkul kul mmóózgu zgu –– hiperintensywnehiperintensywne w w sekwencji T2 i FLAIR sekwencji T2 i FLAIR
�� śściecieńńczenieczenie ciaciałła a modzelowatego modzelowatego
Zmiany w MRI Zmiany w MRI krkręęgosgosłłupa:upa:
�� bez zmian sygnabez zmian sygnałłu z rdzenia u z rdzenia krkręęgowegogowego
�� śściecieńńczenieczenie rdzenia rdzenia krkręęgowegogowego
�� zmiany zwyrodnieniowe zmiany zwyrodnieniowe krkręęggóów i tarcz w i tarcz mimięędzykrdzykręęgowychgowych
Diagnostyka rDiagnostyka róóżżnicowanicowa�� stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane -------- SMSMSMSMSMSMSMSM�� nieprawidnieprawidłłowoowośści strukturalne mci strukturalne móózgu i rdzeniazgu i rdzenia�� adrenomieloneuropatiaadrenomieloneuropatia -- AMNAMN�� tropikalne tropikalne paraparezyparaparezy spastyczne spastyczne -- TSP (TSP (mielopatiamielopatia zwizwiąązana z zana z
zakazakażżeniem wirusem HTLVeniem wirusem HTLV--1 1 -- HAM , HAM , mielopatiamielopatia zwizwiąązana z zakazana z zakażżeniem eniem retrowirusemretrowirusem-- RAM)RAM)
�� pierwotne stwardnienie boczne pierwotne stwardnienie boczne –– PLSPLS�� stwardnienie zanikowe boczne stwardnienie zanikowe boczne –– ALSALS�� inne schorzenia zwyrodnieniowe inne schorzenia zwyrodnieniowe
z rz róóżżnymi objawami neurologicznymi nymi objawami neurologicznymi i i pozaneurologicznymipozaneurologicznymi(w przyp. z(w przyp. złłoożżonych)onych)
DiagnozaDiagnoza
�� gen gen spastynyspastyny, 2p21, 2p21--p24p24�� najcznajczęśęściej wystciej wystęępujpująąca, 40% pacjentca, 40% pacjentóów z AD w z AD
((StevaninStevanin et al.,2008)et al.,2008)�� niepeniepełłna penetracja na penetracja -- 20% os20% osóób b
asymptomatycznychasymptomatycznych�� poczpocząątek zachorowania 30tek zachorowania 30--40r40rżż (wczesne (wczesne
dziecidziecińństwostwo--80r80rżż.).)�� najcznajczęśęściej postaciej postaćć czystaczysta�� rzadko postarzadko postaćć zzłłoożżona (zaburzenia poznawcze, ona (zaburzenia poznawcze,
ataksja mataksja móóżżddżżkowa, neuropatia, padaczka)kowa, neuropatia, padaczka)�� brak korelacji genotypbrak korelacji genotyp--fenotyp (mutacje zmiany fenotyp (mutacje zmiany
sensu sensu –– wczewcześśniejszy poczniejszy począątek tek –– pojedyncze pojedyncze doniesienia doniesienia –– SchickelSchickel et al..,2007; et al..,2007; McDermottMcDermott et al..,2006, et al..,2006, DepienneDepienne et et al.., 2006)al.., 2006)
�� znaczna zmiennoznaczna zmiennośćść wewnwewn-- i i zewnzewnąątrzrodzinnatrzrodzinna(pocz(począątek zachorowania, nasilenie objawtek zachorowania, nasilenie objawóów w klinicznych, stopieklinicznych, stopieńń progresji)progresji)
�� szybsza progresja w przypadku pszybsza progresja w przypadku póóźźnego nego poczpocząątku zachorowaniatku zachorowania
SPG4SPG4
DelecjeDelecje eksoneksonóóww genu genu SPG4SPG4
ssąą czczęęststąą przyczynprzyczynąą HSPHSP
DepienneDepienne J J MedMed GenetGenet 20072007
SPG3ASPG3A
�� gen gen atlastynyatlastyny, 14q21, 14q21--31, AD31, AD�� 10% HSP AD 10% HSP AD ((StevaninStevanin et al., 2008)et al., 2008)�� pozornie sporadyczne przypadki pozornie sporadyczne przypadki –– niepeniepełłna na
penetracjapenetracja ((mutacja R415Wmutacja R415W D’Amico 2004, Hedera 2012)
�� nowe mutacje nowe mutacje –– do 25% do 25% ((IvanovaIvanova et al., 2007;et al., 2007; Durr et Durr et al,.,2004; al,.,2004; DD’’AmpicoAmpico et al., 2004)et al., 2004)
�� najcznajczęęstsza przyczyna HSP u osstsza przyczyna HSP u osóób <10rb <10rżż..((NomekawaNomekawa M. et al., M. et al., NeurologyNeurology, 2006, 2006 –– 13.5% AD HSP z 13.5% AD HSP z poczpocząątkiem zachorowania <20rtkiem zachorowania <20rżż., 31.8% ., 31.8% -- <10r<10rżż.).)
�� poczpocząątek zachorowania najcztek zachorowania najczęśęściej <10rciej <10rżż. . (1(1--55r55rżż.).)�� postapostaćć czystaczysta�� postapostaćć zzłłoożżona (czona (częęsto neuropatia sto neuropatia
czuciowoczuciowo--ruchowa typu ruchowa typu aksonalnegoaksonalnego))�� znaczna zmiennoznaczna zmiennośćść nasilenia objawnasilenia objawóów i w i
zrzróóżżnicowana progresjanicowana progresja
SPG11SPG11
�� gen gen spataksynyspataksyny, , chrchr. 15q, AR. 15q, AR
�� czczęęsto postasto postaćć zzłłoożżona: zaburzenia funkcji ona: zaburzenia funkcji
poznawczych, poznawczych, polineuropatiapolineuropatia, ,
zespzespóółł mmóóżżddżżkowy, kowy,
parkinsonizm o wczesnym poczparkinsonizm o wczesnym począątku tku
wrawrażżliwy na liwy na LL--dopdopęę
((AbdelAbdel 2011, 2011, SiriSiri 2010, 2010, AnheimAnheim 2009)2009)
�� stanowi 60stanowi 60--80% przypadk80% przypadkóów z TCC i zaburzeniami funkcji poznawczych w z TCC i zaburzeniami funkcji poznawczych ((YoonYoon 2012)2012)
�� opisywano pacjentopisywano pacjentóów z fenotypem w z fenotypem SLASLA--likelike ((OrlacchioOrlacchio 2010)2010)
Metody badaniaMetody badania
��ocena neurologiczna:ocena neurologiczna:Skala Spastycznej Paraplegii Skala Spastycznej Paraplegii –– SPRS (SPRS (Spastic Spastic
Paraplegia Rating Paraplegia Rating ScalScalee) )
Skala niesprawnoSkala niesprawnośści wg Dci wg Düürrrr
Skala AtaksjiSkala Ataksji SARA SARA ((Scale for assessment rating of Scale for assessment rating of ataxia ataxia –– 5th version5th version))
Ocena objawOcena objawóów neurologicznych innych niw neurologicznych innych niżż ataksja ataksja --INASINAS ((Inventory of Inventory of NonNon--Ataxia symptoms Ataxia symptoms -- 6 6 ththversionversion))
KrKróótka Skala Oceny Stanu Psychicznego MMtka Skala Oceny Stanu Psychicznego MMSE SE ((MiniMini--mental State mental State Examination)Examination)
SchSchüülele RR. . Neurology 2006Neurology 2006
DDüürrrr A. Brain 1996A. Brain 1996
SchmitzSchmitz--HHüübschbsch T.T. Neurology 2006Neurology 2006
SchmitzSchmitz--HHüübschbsch T.T. Neurology 2008 Neurology 2008
Folstein MFFolstein MF J. J. PsychiatPsychiat. Res. 1975. Res. 1975
Stopnie niesprawnoStopnie niesprawnośści w HSPci w HSP
0 0 –– bezobjawowybezobjawowy
1 1 –– bez zaburzebez zaburzeńń funkcji, stwierdzane odchylenia w badaniu neurologicznymfunkcji, stwierdzane odchylenia w badaniu neurologicznym
2 2 –– niewielkiego stopnia spastycznoniewielkiego stopnia spastycznośćść, , chchóód nieograniczony; ograniczona, ale d nieograniczony; ograniczona, ale zachowana mozachowana możżliwoliwośćść bieganiabiegania
3 3 –– umiarkowana spastycznoumiarkowana spastycznośćść, , ograniczony chograniczony chóód, mod, możżliwy bez stosowania liwy bez stosowania zaopatrzenia uzaopatrzenia ułłatwiajatwiająącego chcego chóód (kule, laski)d (kule, laski),, bieganie niemobieganie niemożżliweliwe
4 4 –– wyrawyraźźna lub cina lub ciężężka spastycznoka spastycznośćść, , chchóód mod możżliwy jedynie z pomocliwy jedynie z pomocąązaopatrzenia uzaopatrzenia ułłatwiajatwiająącego chcego chóódd
5 5 –– zalezależżnonośćść od wod wóózkazka
DDüürrrr A. Brain 1996A. Brain 1996
Badania molekularneBadania molekularne�� badania DNA badania DNA -- MLPA (Multiplet MLPA (Multiplet ligationligation -- dependent dependent probeprobe amplificationamplification) ) --
wykrywanie obecnowykrywanie obecnośści ci mikrorearanmikrorearanżżacjiacji ((delecjidelecji, , insercjiinsercji) w poszczeg) w poszczegóólnych lnych
genach HSPgenach HSP
IPiNIPiN: SPAST : SPAST (SPG4) (SPG4)
ATL1 (SPG3)ATL1 (SPG3)
NIPA1 NIPA1 (SPG6)(SPG6)
REEP1 REEP1 (SPG31) (SPG31)
SPG7 SPG7 ((SPG7SPG7))
SPG11 SPG11 ((SPG11SPG11))
�� sekwencjonowaniesekwencjonowanie -- identyfikacja identyfikacja
mutacji punktowych w genach mutacji punktowych w genach
zwizwiąązanych z HSP zanych z HSP
IPiNIPiN: SPAST : SPAST (SPG4)(SPG4)
ATL1 ATL1 (SPG3)(SPG3)
NIPA1 NIPA1 (SPG6) (SPG6)
REEP1 REEP1 (SPG31)(SPG31)
PostPostęępowanie terapeutycznepowanie terapeutyczne
�� brak leczenia przyczynowegobrak leczenia przyczynowego
�� farmakoterapia (farmakoterapia (miorelaksantymiorelaksanty))
�� toksyna toksyna botulinowabotulinowa
�� rehabilitacja ruchowarehabilitacja ruchowa
�� zabiegi chirurgicznezabiegi chirurgiczne
Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia SpastycznaSpastycznaSpastycznaSpastycznaSpastycznaSpastycznaSpastycznaSpastyczna
Instytut Psychiatrii i NeurologiiInstytut Psychiatrii i Neurologii
ZakZakłład Genetykiad Genetyki
ul.Sobieskiegoul.Sobieskiego 99
0202--957 Warszawa957 Warszawa
tel. +48 22 218 22 30tel. +48 22 218 22 30
faks +48 22 858 91 69faks +48 22 858 91 69
EE--mailmail: : istepniak@ipin.edu.plistepniak@ipin.edu.pl
www.ipin.edu.plwww.ipin.edu.pl
DziDzięękujkujęę za uwagza uwagęę
Recommended