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制药工程原理与设备

Principle and Equipment of Pharmaceutical Engineering

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第二章 制药工程与工艺设计 第一节 制药工程总体设计策略 一、设计目标 二、总体设计的任务与程序 第二节 药物生产工艺设计 一、概述 二、工艺设计 第三节 工艺配管与设备安装设计 一、管道仪表流程图的设计及制图要求 二、管道仪表流程图的设计内容 三、设备的安装设计 第四节 药厂厂区布置 一、药厂厂区布置的方法和原则 二、厂区布置设计的依据 思考题

空气净化系统的流程图1 、新回风混合段； 2 、初效过滤段； 3 、一次表冷段； 4 、二次表冷段； 5 、风机段； 6 、加热段；

7 、加湿段； 8 、消音段； 9 、中间消毒段； 10 、中效过滤段； 11 、送风段； 12 、高效过滤段

Chapter 2 Design of Pharmaceutical Engineering & Process Flow

制药工业是典型的流程工业Every industrial drug’s or pharmaceutical process flow is designed to produce economically a desired product from a variety of starting materials through a succession of treatment steps

流程工业特征 ① 本步产物是下一步的原料，必须完成上一步才能进行下一步 ② 各步骤之间靠“管道”及运载体连接和 / 或输送

Chapter 2 Design of Pharmaceutical Engineering & Process Flow

制药工业（ Pharmaceutical Industry ）包括用化学的、生物的以及物理的和各种集成的方法生产医药原料和产品的制造业，或者说包括生产原料药和药剂的工业。

工业设计是以工艺为核心、工程为基础而展开的。

设计是将经验和技术进行物化的基础，它是通过图纸和文字展示技术的过程与形式。

制药工程设计将一些专利药物产品及技术与已有成熟的工业工程技术结合，通过工艺设计、工程基础设计（或管道走向研究和平面布置）和包括建筑、电气、仪表、设备等设计在内的施工图设计。

第一节 制药工程总体设计

制药工程总体设计 : 基础设计或由专利商承担的工艺包设计 。

制药工程总体设计 : 根据批准的可行性研究报告或设计任务书，解决工程项目（装置）建设的总体部署和重大原则问题，达到优化厂区总平面布置、优化辅助生产设施、优化系统工程的设计方案、控制工程规模、确定工程设计标准、设计原则和技术条件，为开展设计创造条件，以实现对建设项目人财物和资源总耗量的控制目标。

对药物制剂项目的工程总体设计通常是与 GMP 方案设计的精神是一致的，还有生物药物等生产项目工程总体设计也是与它的 GMP 方案设计相统一的。

第一节 制药工程总体设计

一、设计目标 制药工程设计的目标 :

制药工业过程的目标 :

制药工程总体设计可借助化工过程设计体系的“洋葱模型”，并结合工程项目建设结束投入生产运行时所涉及安全、健康和环境等问题、药品生产质量管理规范以及装置设施和技术的可验证要求开展设计工作。

第一节 制药工程总体设计

制药工程总体设计是一个独立的设计，按照我国现行的行政法规，制药工程总体设计或 GMP 方案设计是药品生产验证的基本依据之一，因此，该阶段的设计是必须的。

二、总体设计的任务与程序

( 任何一个 ) 工程总体设计的主要任务可以用一定、二平衡、三统一、四协调和五确定来描述。

Diagram

工艺包Process Package

或基础设计Basic Design

物料平衡及热量平衡计算，设备表，工艺数据表

工艺流程图

工艺控制图

工艺说明书

概略布置图

净化分区图

级别划分说明书

原料、辅料及其他化学品、溶剂和包装材料等公用物料的规格与消耗定额

产品、副产品的规格及产量，质量检测要求

三废排放与建议处理措施

所用物料和产品以及设备与过程的安全分析

建议的设备布置图和操作指南

工艺专业向各个专业提供的相关设计条件工艺专业向各个专业提供的相关设计条件

相关专业意见反馈

文字数据资料 主要生产工艺配置图

基础条件图 工艺流程图

第二节 药物生产工艺设计

对制药工艺进行设计的目的是如何运用科学的方法和原材料实现上市药品的商业和工业目标。

从产品的形式来看制药工艺有原料药生产工艺和制剂生产工艺。

工艺设计的依据是经批准的可行性研究报告、总体设计、工程设计合同书及设计基础资料。

第二节 药物生产工艺设计工艺专业将基础设计或专利商的工艺包文

件转化为工程设计文件。内容包括： 工艺流程图 工艺控制图 工艺说明书 物料平衡表 设备表 工艺数据表 安全备忘录 概略布置图… 相关专业设计条件

第二节 药物生产工艺设计

二、工艺设计（一）原料药工艺设计的原则和方法为上市药品提供安全、有效、稳定、可靠的原料，

以实现上市药品的商业和工业目标 。技术方案可优化，并符合相关技术标准和设计规

范，其中精烘包工序符合 GMP 规范；以实现原料和能量消耗降低、产品质量以及生产潜力提高，同时，保证生产过程的安全和环境改善、对环境的有害影响减少。

依据开发的技术选择合适的工艺路线 边设计边进行工艺工程方案的优化 完成工艺设计。

第二节 药物生产工艺设计

二、工艺设计（一）原料药工艺设计的原则和方法可采用：史密斯和林霍夫对全过程的开发和设计提出的“洋葱”模型。

第二节 药物生产工艺设计

（二）药物制剂工艺设计的原则和方法制药企业一旦成功开发出一个新品种，就会开发出

生产各性质（药物的含量、硬度、溶解度、稳定性）都在一定限度范围内的药物生产过程。

这一开发过程就是凭借经验将模式化的信息运用到大规模常规生产中。

第二节 药物生产工艺设计

（二）药物制剂工艺设计的原则和方法为上市药品实现商业和工业目标。药物制剂工艺的设计是在特定的药剂处方和加工

工艺条件下，选择加工工序以及混配、成型和灌装或包装设备，结合工序进行净化区域和级别划分，使所选择的工艺路线符合 GMP 规范且总生产成本最低。

计边进行工艺工程方案的优化 完成工艺设计依据开发的制剂技术选择合适的工艺路线 边设

第二节 药物生产工艺设计

二、工艺设计（二）药物制剂工艺工艺设计的原则和方法也可采用：史密斯和林霍夫的“洋葱”模型。

药品的特殊性决定了设计过程中还要注意以下一些原则性问题。

（ 1 ）工作人员流程和物料流程 （ 2 ）合理的净化级别区域与净化程序 （ 3 ）车间与设备布置 （ 4 ）配管及其它

第二节 药物生产工艺设计

（三）工艺设计的工作程序和方法（ 1 ）设计前期工作（ 2 ）工艺设计阶段（ 3 ）开展工艺设计（ 4 ）向有关专业提出相关设计条件

第二节 药物生产工艺设计

①接受设计条件 [ 项目建议书、可行性研究报告、装置总平面布置图、专利及专有技术资料、工艺设计基础数据、开工报告、开工会议纪要和合同文件 ] ②消化设计基础资料，确定设计基础 [采用的工艺技术路线及其依据，产品方案及装置的设计生产能力、产成品的数量、年操作时数及装置的操作弹性等；原辅料、催化剂、化学品的规格要求及界区条件；产品、中间产品及副产品的规格；公用工程的各项规格要求及界区条件 (温度、压力等 )；其它设计基础数据 ]

①确定工艺流程方案，进行工艺计算，完成全流程的模拟计算，即完成物料平衡和能量平衡的计算工作，提出主流程工艺流程图 (PFD)；② 在物料平衡计算的基础上进行设备分析、计算，完成设备一览表、设备工艺数据表和建议的设备布置图；③在能量平衡计算的基础上提出公用工程及能量的规格、消耗定额和消耗量；④提出必需的辅助系统和公用系统方案，并进行初步的计算；提出初步的公用工程流程图 (UFD)；⑤提出污染物排放及治理措施；⑥进行初步的安全分析；⑦进行设备概略布置研究和危险区划分的研究；⑧完成供各专业做准备和开展工作用的管道及仪表流程图 (A 版 PID) 。

设计前期工作 工艺设计阶段 开展工艺设计 向有关专业提

设计条件

1 、参加项目建议书、可行性研究报告的编制工作，承担有关工艺专业的研究，并编写相应文件2 、参加项目报价书、投标书技术文件的编写，承担有关工艺专业的研究并编写相应文件3 、参加有关投标书的技术介绍、合同谈判、编写有关合同附件4 、根据项目情况，参加引进技术项目的询价书编写，对投标书的评标，合同附件的谈判5 、大中型联合装置需要进行总体规划设计时，对有关项目提出可供总体规划参考的设计条件。

采用专利商提供的工艺包，工艺设计工程师的任务就是将专利商的文件转换为工程文件，发送给有关专业开展设计，并提交给用户供审查。 ①研究并消化工艺包和执行的标准；② 考虑工艺包中对主要系统的要求，提出必需的辅助系统和公用系统方案，提出初步的工艺流程图 (PFD)；③准备基础工程设计的设计条件、内容、要求和设计原则，编制设计统一规定，明确执行标准；④编制工程规定和规定汇总表，并提交用户批准；⑤初步的安全分析；⑥编制项目设计数据和现场数据；⑦编制设备清单；⑧完成供各专业做准备和开展工作用的管道及仪表流程图 (A 版 PID) 。

①工艺介质的物性及操作参数、工艺控制及报警、联锁要求；② 向电气专业提出爆炸危险区域划分条件表，以便电气专业编制危险区域划分图。提出工艺对电气系统的特殊要求，如对电机自启动的要求、局部特殊照明、与电气设备有关的报警和联锁要求等，供电气、仪表专业开展工作；③向总图布置、电气等专业提供建议的工艺设备布置图；④设备工艺数据表，非标设备附简图；⑤向分析专业提出分析化验条件表、取样点汇总表；⑥编写生产操作原则和安全规程指南；⑦三废排放一览表；⑧相关专业设计条件表，包括：公用工程条件表、消防条件表、电信条件表、通风、空调、采暖条件表、建、构筑物特性条件表、工艺安全生产和职业卫生要求，以及物性数据手册；⑨向项目设计经理提供有关的条件。

第二节 药物生产工艺设计

（ 1 ）设计范围（ 2 ）设计基础（ 3 ）工艺流程说明（ 4 ）工艺流程图 / 净化分

区图和人员－物料分流图（ 5 ）工艺控制流程图（ 6 ）物料和热量衡算（ 7 ）工艺设备数据表 （ 8 ）工艺设备一览表（ 9 ）原辅料、燃料消耗定

额及消耗量

（ 10 ）原辅料、燃料及产品、副产品的规格

（ 11 ）公用工程规格、消耗定额及消耗量

（ 12 ）分析化验要求（ 13 ）装置界区条件表 （ 14 ）三废排放点、排放量、组成及建议的处理措施

（ 15 ）安全备忘录 （ 17 ）建议的设备平面布置图 （ 18 ）操作指南

（四）工艺设计的内容和深度

第二节 药物生产工艺设计

（五）工艺流程图设计工艺流程设计： 生产工艺流程设计 ( 成熟 ) 试验性工艺流程设计 ( 研究、柔性 ) 流程设计的作用与任务作用：工艺流程设计是整个工艺设计的中心 它依据的是确定的原料路线和技术方案 它作为整个工程设计的基础，决定后续的物料及能量恒

算、工艺设备设计、车间布置设计、管道布置设计等单项设计

第二节 药物生产工艺设计

（五）工艺流程图设计 在开展工艺流程图设计之前，首先面临的是工艺路线的选择，再就是工艺流程方案的优化。 在综合考虑原料的来源、生产成本和环境污染等因素后确定合适的原料路线。 原料路线确定后，再根据工艺技术的先进、合理和可靠性确定适宜的工艺路线。

本体法一氯丙酮反应过程装置流程

第二节 药物生产工艺设计工艺流程设计中的方案比较 药物的合成、生物转化、中药提取分离，制剂（固体制剂：

一步制粒、湿法制粒、粉体压制）等均或因原料路线不同、或因采用的反应与加工体系不同、或因采用的过程工序不同、或因过程设备及控制技术不同，而有不同的工艺流程，相应的有不同的工艺流程方案供设计选用

例如：合成药物（左）氧氟沙星和农用杀虫剂吡蚜酮的中间体（ CH3COCH2Cl) 一氯丙酮在国内外工业生产中普遍采用的是丙酮和氯气反应合成法，按反应体系的不同分为：酸法、钙法及本体法。其中本体法 ,因氯化反应器的不同又分为，搅拌釜、填料塔、降膜塔等；借助的是填料塔作氯化反应器，在塔内回流的丙酮与氯气反应，实现了本体反应分离耦合工程技术与工艺。

第二节 药物生产工艺设计 - （五）工艺流程图设计技术方案确定原则及方法①良好的技术经济指标：产物收率、原料单耗、能量单耗、产品成本、设备投资、操作费用② 对环境友好的工程：环境、安全、占地面积等③对不同的完整流程进行模拟和环境评价④优化每个流程的操作条件，进行成本核算注意：制药过程集成的复杂性是双重的。

第一，是否能确定所有的流程结构；

第二，是否能优化每一个流程并进行合理的比较。

当优化流程结构时，有许多方法能用来完成每个独立的任务，也有许多方法能把所有独立的任务相互连接起来。这就意味着必须对大量的流程进行模拟并优化其操作条件。

第二节 药物生产工艺设计 - （五）工艺流程图设计

流程设计方法1. 建立一个不可简化的流程2. 建立并优化一个可简化的流程

注意：① 在实践中不论使用哪一种设计方法，都不能代替对设计过程本身的理解。② 设计的展开依然可以用“洋葱模型”。 ③绘图是设计的结果表现形式，设计具有实现技术集成的研究性和创造性。

第二节 药物生产工艺设计 -（五）工艺流程图设计

要求 关键 缺点 优点

这种集成方法就是做出一系列局部最佳的决策。只有根据所适用的信息，当然是不完整的信息，判定一台设备在经济上可行时，才能将它加入设计流程。这样设计的流程是不能再简化的了，因为技术上或经济上多余的设备并不存在。

在每一层必须根据设计阶段所适用的信息做出相应的决定。如果能够预测设计完成后系统的性能，那么可能会做出不同的决定。然而，这是根本做不到的。因此，必须根据不完整的信息做出相应的决定

① 在每个设计阶段可能有不同的设计决定。为了保证做出最佳决定，必须评估与其他决定有关的设计。因此，为了找到某一设计阶段的最佳设计决定，必须完成并且优化很多设计，否则就无法正确评估该设计决定。② 即使完成并评估了很多设计选择，也不保能找到最优设计。在流程中，不同设备之间能够产生非常复杂的相互作用。在设计初期，为保持简单的流程和不增加设备所作的努力，可能会错过在复杂流程中，因设备之间的相互作用而带来的好处。

设计者能够控制基本的设计决定，而且能够随设计进展与设计本身进行交流。通过控制基本的设计决定，设计中捉摸不定的因素就全部包括在决策过程中。

建立一个不可简化的流程先选择关键设备系统，再通过增加分离与再循环系统而向外扩展，最后是换热网络和公用工程（史密斯和林霍夫的洋葱模型？）

第二节 药物生产工艺设计 -（五）工艺流程图设计

要求 关键 缺点 优点

这种集成方法就是将设计问题转变为数学问题。设计方程是流程中操作单元的模型方程及其约束条件。设计变量有两种。第一种设计变量描述每个操作单元的操作 ( 流率、组成、温度和压力 ) ，尺寸 ( 体积和传热面积等 )及其相关的成本或效益。由于设计方程对这些设计变量的依赖性是以连续方式表示的，所以这些变量被称为连续变量。第二种设计变量与确定流程结构有密切关系，它们被称为整数变量。这些整数变量描述流程中某个特殊单元或连接的存在与否。如果流程中存在某个单元或连接，那么整数变量取值为 1 ，否则取值为 0

① 将那些可能会成为最优设计一部分的设备都考虑在内，在设计初期，该超结构含有多余的设备，这涉及许多选择② 用设计方程和设计变量将设计问题转变为数学问题③运用优化算法求解 在结构和参数优化过程中，目标函数是经济效益最大或成本最低。如果优化后一个整数变量的值为 0 ，那么就从流程中去掉相应的设备，从而简化了流程。实际上，过程设计中的离散决策过程被离散／连续优化过程所代替。

能同时考虑许多不同的设计方案，还能将全部设计步骤编写成计算机程序，从而快速、高效地获得设计方案

建立并优化一个可简化的流程：提出一种超结构 -- 包容所有可行的过程操作和所有可行的、相互影响的最优设计备选流程。

• ①如果初始超结构不包括最佳流程结构，那么这种方法就不能找到最佳流程。结构包括的选择越多，就越有可能含有最佳流程。• ②如果准确表示流程中所有独立的单元操作，那么得到的需要进行优化的经济效益分布曲线既非常庞大又不规则。经济效益分布曲线就像环抱着众多山峰的群山，山中的每一个山峰对应于经济效益分布曲线中的一个局部最优值，而最高的山峰被称为全局最优值。优化过程相当于在浓雾笼罩的群山中，在没有地图的帮助下，仅凭指南针和高度仪辨明方向和高度而找到最高山峰的过程。在达到任何一个山峰时，由于雾的存在，为了找到最高峰，必须搜索完所有的山峰。群山中还有一旦掉入就无法爬上来的峡谷。通过改变模型，使它的求解空间变得比较规则及优化过程变得比较简单，就能克服上述问题。这常常意味着要简化表示单元操作的方程，并且尽量使它们线性化。• ③在决策过程中排除了设计工程师的作用，因此，设计过程中很多捉摸不定的因素 (如安全和布局等） , 因难于包括在数学模型中而不能令人满意地考虑进去。

第二节 药物生产工艺设计（五）工艺流程图设计 工艺流程设计各个阶段的设计成果都是用各种工艺流程

图和表格表达出来的。 按照设计阶段的不同，先后有方框流程图 (Block

Flow Sheet) 、工艺流程草 ( 简 ) 图 (Simplified Flow Sheet) 、工艺物料流程图 (Process Flow Diagram) 、工艺控制流程图 (Process and Control Diagram) 和管道及仪表流程图 (Piping & Instrumentation Diagram) 等种类。

对于医药行业应根据其特有的生产洁净区级别要求，除了生产平面布置图外，还有人员－物料分流图(Material and Personnel Flow Drawing) 、工艺流程及环境区域划分示意图 (Plant Schematic and Process Flow Diagram) 等。

第二节 药物生产工艺设计 -（五）工艺流程图设计 方框流程图是在工艺路线选定后，工艺流程进行概念性设计

时完成的一种流程图、不编入设计文件。 工艺流程草 (简 )图是一个半图解式的工艺流程图。它实际

上是方框流程图的一种变体或深入，只是示意出工艺流程中各装置间的相互关系，供工艺模拟计算时使用，也不列入设计文件。

工艺物料流程图 (PFD) 和／或工艺控制流程图 (PCD) 及初版的管道及仪表流程图 (PID) 列入初步设计阶段的文件中。

各版的管道及仪表流程图 (PID) 列入施工图设计阶段的设计文件中。

通过工艺物料流程图 (PFD) 或工艺控制流程图 (PCD) ，可以比较清楚地了解设计的全貌。

对乙酰氨基酚的合成与精烘包生产工艺方框流程图

第二节 药物生产工艺设计 -（五）工艺流程图设计

阿司匹林的生产工艺流程框图

第二节 药物生产工艺设计 -（五）工艺流程图设计

阿司匹林的生产工艺流程示意图

第二节 药物生产工艺设计 -（五）工艺流程图设计

氯苯硝化的物料流程图

例：带控制点的中药提取工艺流程图

水针剂车间人物流程方案图

第二节 药物生产工艺设计 -（五）工艺流程图设计

工艺流程设计的成果 初步设计阶段 (conceptual phase)带控制点的工艺

流程图、净化分区图和人员－物料分流图 初步设计阶段的：在物料流程图的基础上，加上设备、

仪表、自控、管路等设计结果设计而成 施工图设计阶段 (definition phase)带控制点的工

艺流程图、净化分区图和人员－物料分流图以及设备平面布置图。

施工图设计阶段的：根据初步设计的审查意见，结合施 工的实际要求，对初步设计阶段带控制点的工艺流 程图进行修改和完善设计而成。

第二节 药物生产工艺设计 -（五）工艺流程图设计

带控制点的工艺流程图的基本要求（ 1 ）表示出生产过程的全部工艺设备，包括设备图例、位号和名称（ 2 ）表示出生产过程的全部工艺物料和载能介质的名称、技术规格及流向（ 3 ）表示出生产过程的全部物料管道和各种辅助管道（如水、蒸汽、压缩空气

等）的代号、材质、管径及保温情况。（ 4 ）表示出生产过程的全部工艺阀门以及阻火器、视镜及疏水器等管件，不必绘出法兰、弯头、三通等一般管件。

（ 5）表示出生产过程的全部仪表和控制方案，包括仪表的控制参数、功能、位号以及检测点和控制回路等。

第三节 工艺配管与设备安装设计（自学）

在药物生产工艺设计中，尤其是原料药的生产工艺设计中，最重要的任务之一就是流体管道设计。设备与设备、设备与管道、管道与装置界区边界点之间都要靠管道来连接。

工艺工程师要花费大量的时间来恰当地设计各种各样的管道系统，综合权衡建设投资和操作费用。

工艺管道及仪表流程图又称 PID 。它是 Piping & Instrumentation Diagram 的缩写。管道及仪表流程图在工艺包阶段就开始形成初版，随着设计阶段的深入，不断补充完善，直到施工图设计阶段完成，是施工图设计阶段的主要设计产品之一。它反映的是工艺设计流程、设备设计、管道布置设计、自控仪表设计的综合成果。

第三节 工艺配管与设备安装设计（自学）

生产工艺流程中必须使用的工艺用水 ( 包括作为原料的软水、冷却水、溶剂用水以及洗涤用水等 ) 、蒸汽 ( 原料用汽、加热用汽、动力用汽及其它用汽等 ) 、仪表空气、压缩空气、氮气等以及冷冻、真空等公用工程都是工艺流程中要考虑的配套设施。

至于生产用电、给排水、空调采暖通风等公用工程都是与其它专业密切配合的，完成这些公用工程设计所对应的设计文件就是称之为 UID （ Utility and lnstrument Diagram ）的公用工程管道及仪表流程图。其中标识出与公用工程有关的设备、管线的设计参数及仪表控制方案，但在管道及仪表流程图 (PID)中已经标识出的公用物料仪表不再重复出现。

第三节 工艺配管与设备安装设计（自学）

制药设备的安装设计以图纸的形式表现为设备在生产车间的平立面布置图，要求其技术除符合常规的技术标准外还必须符合 GMP 规范，所涉及的设备包括原料药生产用化工设备和药剂生产用的机械设备 ( 大部分为专用设备 ) 。

设备的安装设计目的在于保证其在生产运行过程中符合企业工艺生产特点和 GMP 要求，并便于生产操作和维修保养，能防止差错以及交叉污染。

第四节 药厂厂区布置（自学）

对于药物制剂车间以及一些中小型原料药生产车间，其生产、辅助、生活三部分多数布置在一幢厂房内，就是一个车间布置。但是，考虑制药企业自建供热制冷、废水以及其它废弃物处理等公用工程，则需要分成许多单体独立设置，在布置上形成一个界区。

鉴于制药企业的车间设计要与总体环境一致，故通常在做新厂设计时，要同步进行药厂厂区布置设计，厂区布置设计通常是在总体设计阶段就已经给出基本方案，在工艺设计过程中逐步完善并形成最佳布置图。

思考与练习制药工程总体设计的内容和程序如何？试述制药工艺设计在制药工程项目设计中的地位

与作用，并描述工艺设计程序。管道仪表流程图的绘制要求有哪些？药厂厂区布置设计应遵循的原则有哪些？

We know and we have much more to do

我们需要有有机化学、生物化学、微生物学、物理化学和药物化学等基础理论知识，需要有化工原理和制药工程原理以及工程工艺学等专业基础和技术知识，具有进行药物合成所需的工艺工程设计、产品技术研究开发和设备操作等的基本能力。

学会应用所学知识和掌握的基本能力去观察、发现、分析和解决生产及工程技术开发过程中的实际问题。

已学过的课程知识告诉我们药物的（合成、成型加工）生产和贮运中的为什么。

本门课程将要告诉我们在药物的（合成、成型加工）生产和贮运中要怎么做，为什么要这样或必须这样做。

湖水不言，… …

春已悄然而至！