計算ウイルス学・免疫学の展開① - Hiroshima...

計算ウイルス学・免疫学の展開①

九州大学大学院  理学研究院科学技術振興機構  さきがけ

岩見  真吾

集中講義＠広島大学. 12. 7. 23

TOKYO

FUKUOKA

WAKAYAMA

16.11.2011

Faculty  of  Sciences,  Department  of  Biology  

Current position : Associate Professor

Major : Applied Computational Virology

Background : Mathematical Sciences

KYOTO

Special  foods  in  HAKATA

RAMEN

MIZU-TAKI

MOTSU-NABE

TETSU-NABE GYOZA

YAKITORI

SAKE

MENTAIKO

Mathematical  Biology  Laboratory

HP:  UNDER  CONSTRUCTION    

Prof.  Yoh  Iwasa    

Research  topics:  Ecology,  Development,  Sociology,  Virology,  …etc  

Member:  Prof.  (1),  Associate  Prof.  (1),  Assistant  Prof.  (1),  PD  (1),      Ph.D.  Student  (6),  Master  Student  (4),  Undergraduate  student  (4)  

Biggest  MathemaEcal  Biology  Group  in  Asia  !!  

1983 1995 1996 1997 1998 1999 2011 2012

Isolation of HIV

1987

AZT HAART

Rapid dynamics of HIV

Decay rate of HIV, short-lived infected cell

Direct estimate of HIV clearance

Decay rate of T cell Decay rate of long-

lived infected cell

Decay rate of latent reservoir

Cell-Cell infection

Mathematical  modeling  has  revealed  many  dynamical  features  of  HIV/SIV  infection  analyzing  clinical  and  experimental  data…    

HIV-1研究への数理モデルの貢献

Experiments   MathemaJcal  &  ComputaJonal  Sciences  

TRUE  computational  virology

PRESTO

Research  Theme  :  Theoretical  challenge  to  the  AIDS  vaccine  development-SHIV  experiment  and  mathematical  model-  

(PRESTO  :  Precursory  Research  for  Embryonic  Science  and  Technology)

The Mathematical Theory for Modeling Complex Systems and Its Transdisciplinary Applications in Science and Technology (Kazuyuki Aihara)

Leader： S. Iwami （Kyushu U.） 　　　　　 K. Sato （Kyoto U.） Post-doc： T. Kobayashi （FIRST） 　　　　　 J. Shibata （FIRST）

Modeling complex systems driven paradigm shift for human-specific intractable disease research

Main research topics ・HIV-1 humanized mouse HAART model ・Quantyfing cell-cell infection in vitro & in vivo ・Dynamics of latent infected cells in HIV-1 infection

国立感染症研究所 東京大学医科学研究所 京都大学病院 京都大学ウイルス研究所 熊本大学エイズ学研究センター

ライルソン大学（カナダ）

ハーバード大学（アメリカ）国立衛生研究所（アメリカ）

ユトレヒト大学（オランダ）

国立医学衛生研究所（フランス）

インフルエンザウイルス

インフルエンザウイルスのゲノムは、8本に分節したマイナス極性1本鎖RNAである(左)。インフルエンザウイルスの感染では、感染後、ウイルスが生体内から除去される(右)。

Abs: 抗体, CTL: 細胞障害性Ｔ細胞, PR: 一次応答, SR: 二次応答

NodaT et al., 2012, Nat Commun, 3. 639 Beauchemin CAA et al., 2011, BMC PH, 11. S7.

感染の広がり

感受性個体 感染性個体

感染 除去

ケルマック・マッケンドリック方程式

S’(t)=-βS(t)I(t) I’(t)=βS(t)I(t)-rI(t) R’(t)=rI(t) S(t): 感受性（Susceptible）人口 I(t): 感染性（Infectious）人口 R(t): 除去・隔離・免疫（Removed）人口 β: 伝達係数（感染率） r: 隔離率

※方程式は（Ｓ，Ｉ）のみを考えればよい

Ｋ-Ｍ方程式の数理解析

(i) (ii) (iii) (iv)

(i) S(0)=10000, I(0)=1 (ii) S(0)=8000, I(0)=1 (iii) S(0)=6000, I(0)=1 (iv) S(0)=4000, I(0)=1 β=1.0×10-4 r=0.2

※ I=0という直線が全て平衡点になっている。 すなわち無限個の平衡点を持つ。

※ 保存量が存在する。また、近似解の導出 も可能である。（難しいから省略する）

・閾値原理について 　感染症が流行する条件

・基本再生産数（R0）の概念 　平均的な2次感染者数の導出

・最終規模方程式の導出 　流行強度の指標・R0の推定

※力学系理論より解軌道の概形は証明できる

S=r/β

閾値原理(1)

時刻t=0において、初期感受性人口S(0)に、少数の感染者が発生したとする。

I’(t)= {βS(0)-r}×I(t) マルサス係数：λ0

I(t)=I(0)eλ0t

感染初期では、感染性人口の動態は上記の線形微分方程式で近似できる：

(i) λ0<0ならば、感染者は指数的に減少し、伝染病の流行は起こらない。 (ii) λ0>0ならば、感染者は指数的に増加し、伝染病の流行が起こる。

閾値原理(2)

λ0=0⇔S*=r/βは、感染症が流行するか否かの臨界的感受性人口密度である。

0 20 40 60 80 1000

2000

4000

6000

8000

10000

時間　t

感染者数IHtL

「ケルマック・マッケンドリック方程式」

0 20 40 60 80 1000

2000

4000

6000

8000

10000

時間　t

感染者数IHtL

「ケルマック・マッケンドリック方程式」

0 20 40 60 80 1000

2000

4000

6000

8000

10000

時間　t

感染者数IHtL

「ケルマック・マッケンドリック方程式」

0 20 40 60 80 1000

2000

4000

6000

8000

10000

時間　t

感染者数IHtL

「ケルマック・マッケンドリック方程式」

(β=1.0×10-4, r=0.2)

S(0)=10000 S(0)=6000 S(0)=4000 S(0)=1000

S*=2000

0 20 40 60 80 1000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

時間　t

感染者数IHtL

「ケルマック・マッケンドリック方程式」

⇒K-Mモデルは、局地的で短期的な流行をよく再現する数理モデルである。 ⇒感受性人口密度が大きくなると流行しやすくなる。 ⇒ワクチン接種や隔離により感受性人口密度を臨界値以下にすれば流行を防げる。

基本再生産数(1)

１人の感染者が感受性人口に侵入したときに、その全感染性期間において再生産する２次感染者の平均数

「感染力」のものさし（2009年5月25日朝日新聞より改変）

R0  =1人の患者から感染する人数（基本再生産数）

R0  =1以上  ⇒  流行拡大 R0  =1以下  ⇒  流行終息

R0  =2の場合 R0  =0.5の場合

終息へ

基本再生産数(2)

①感染者（感染性人口）が感染性である期間： 1/r （感染性喪失が指数分布） ②感染初期における単位時間当たりの新規感染者数： βS(0)

R0= βS(0)×1/r

単位時間当たりの新規感染者数

平均感染性期間

(i) λ0<0 ⇔S*>S(0) ⇔ R0<1：感染症の流行は起こらない。 (ii) λ0>0 ⇔S*<S(0) ⇔ R0>1：感染症の流行が起こる。

様々な感染症の基本再生産数：　新型インフルエンザ（日本）⇒2.3　麻疹（英国）⇒13.5 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　百日咳（米国）⇒16.5　おたふくかぜ（オランダ）⇒12.5 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　風疹（ドイツ）⇒6.5　ポリオ（米国）⇒5.5　ＨＩＶ（ウガンダ）⇒10.5

最終規模

0 50 100 150 2000

1000

2000

3000

4000

5000

時間　t

破線：未感染者数SHtL　実

線：感染者数IHtL

「ケルマック・マッケンドリック方程式」

S(0)=4000, I(0)=1 β=1.0×10-4, r=0.2

感染により除去された人数

感染を逃れた人数 S(∞)

S(0)

最終規模方程式流行が終息したときに感染により除去された割合（最終規模）： p=1-S(∞)/S(0)

1-p=e-R0p

R0=1

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

最終規模　p

「最終規模方程式の解」

R 0>1

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

最終規模　p

「最終規模方程式の解」

R 0>1

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

最終規模　p

「最終規模方程式の解」

R 0>1

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

最終規模　p

「最終規模方程式の解」

R 0<1

R0=5 R0=3 R0=2 R0=0.5

p=99.3% p=94.0% p=79.7%

※R0>1のときのみ正の根を持つ

(β=1.0×10-4, r=0.2)

S(0)=10000 S(0)=6000 S(0)=4000 S(0)=1000

0 1 2 3 4 5 60.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

基本再生産数 R0

最終規模pH%L

「R0による最終規模の相転移」

流行を生き延びた感受性人口の割合を測定できれば、 最終規模方程式より基本再生産数が推定できる：

⇒　非常にロバストな方程式である

流行を防ぐには？

R0  =1以下ならば、流行は自然消滅する。そこで、感染症根絶のためには、  R0  <1となるようにワクチン接種や隔離を行わなければならないことが分かる。

★ワクチン接種率＝  c  とする。

⇒  このとき、感染症の流行をコントロールするために必要な臨界的ワクチン接種割合  c*  は、基本再生産数を使って、以下のように計算できる：

c*  ＝  1-1/  R0  

R0  を下げる手段（2009年5月25日朝日新聞より改変）

　　患者　　　　　　感染していない人　　　　　　　　社会　マスク　　　　　　　　手洗い　　　　　　　　　検疫・ワクチン　治療　　　　　　　　　人ごみを避ける　　　　　患者などの隔離・治療　出歩かない　　　　　　出歩かない　　　　　　　学校閉鎖

感染症のコントロール

S(t) I(t)

β

感受性人口 感染性人口

r

c 感受性人口S(0)のc%を隔離、 もしくは、ワクチン接種する。

R0*=(1-c)×βS(0)/r=(1-c)×R0

R0*を実行再生産数という。

流行をコントロールするためには R0*<1となる必要がある。

c*=1-1/R0：臨界免疫化割合 0 20 40 60 80 1000

200

400

600

800

1000

時間　t

死亡者数　rIHtL

「ケルマック・マッケンドリック方程式」

S(0)=10000, I(0)=1 β=1.0×10-4, r=0.2

c=0%

c=20

c=40

c=60

c=90

- 詳細な実験内容 -

・　ウイルス: Influenza A/Hong Kong/123/77(H1N1)

・　ボランティア: HIA titers of <1:8, NIA titers of <1:2

・　データ: 鼻腔内粘液中のTCID50

・　測定: 8日間毎日

・　臨床症状: 全員が感染し、6人中5人が発熱、もしくは、全身症状を示した

Murphy BR et al., 1980, Infect. Immun, 29. pp348-55.

104.2 TCID50

ボランティアへのウイルス接種

ウイルス感染のモデリング

死細胞

死亡率

除去率

増殖率

環境収容力

標的細胞 感染細胞

産生率

感染率

ウイルス

ウイルス感染の数理モデル

x’(t)=px(t)(1-x(t)/q)-βx(t)v(t) y’(t)=βx(t)v(t)-ay(t) v’(t)=ky(t)-rv(t)

x(t): 標的細胞数　y(t): 感染細胞数　v(t): ウイルス量 p:増殖率　q:環境収容力　β: 感染率 a:細胞変性・活性化・細胞障害性による死亡率 k:ウイルス産生率　r: 除去率　

ウイルスバーストサイズ

吸着・侵入

標的細胞

ウイルス

死亡

死細胞

感染

感染細胞

バーストサイズ : k/a

平均寿命: 1/a (半減期: log2/a)

ウイルス産生

基本再生産数

※再生方程式の再生核を積分する（難しいから省略）

初期の感染動態

ウイルス感染のごく初期では、標的細胞数が一定（x(t)=x(0)）である：

y’(t)=βx(0)v(t)-ay(t) v’(t)=ky(t)-rv(t)

また、生体内におけるウイルスの除去率（r）は、感染細胞の死亡率（a）より十分大きい：

※a<<rより、準定常状態を仮定する

v(t)=v(0)e{a(R0-1)}t

(i) R0<1ならば、ウイルスは指数的に減少し、感染は成立しない。 (ii) R0>1ならば、ウイルスは指数的に増加し、感染が成立する。

数理モデルのパラメーター推定

①　感染実験の時間スケールより、標的細胞（気道上皮細胞）の補充や再生は無視できる ②　同様に、標的細胞（気道上皮細胞）の死亡は無視できる ③　成人では通常x(0)=4.0×108程度であると見積もられている ④　ウイルス感染時は、y(0)=0, v(0)>0である

x’(t)=-βx(t)v(t) y’(t)=βx(t)v(t)-ay(t) v’(t)=ky(t)-rv(t)

最小二乗法を用いて、目的関数J(θ)を最小にするパラメーターを推定する：

ここで、 は推定したいパラメーター

※最小二乗法の実装については適当な文献を参照

感染細胞数

標的細胞数

- Ａ型インフルエンザの感染動態 -

・　ウイルスの半減期: 4.87 時間

・　感染細胞の半減期: 4.92 時間 ・　ウイルスバーストサイズ: 5.89×10-3 TCID50

・　基本再生産数: 8.06

Baccam P et al., 2006, JV, 80. pp7590-9.

ウイルス感染動態の定量化

●：実験データ 　 ：理論予測値

参考文献

・感染症の数理モデル　稲葉  寿  編著　培風館

・「数」の数理生物学　日本数理生物学会  編集　共立出版

・ウイルス感染と常微分方程式　岩見真吾  他  著　共立出版（予定）

・Virus  Dynamics　Martin  A.  Nowak  et  al.　Oxford

・Killer  Cell  Dynamics　Dominik  Wodarz　Springer

・数理人口学　稲葉  寿  著　東京大学出版

・現代人口学の射程　稲葉  寿  編著　ミネルヴァ書房

・自然の数理と社会の数理  I・II　佐藤  總夫  著　日本評論社