EPATITI VIRALI - amedeoamedei.com · Profilassi Specifica Attiva: Vaccino anti-epatite A: virus A...

EPATITI VIRALI

Malattie infettive caratterizzate da

sintomatologia e lesioni anatomo- funzionali

preminentemente epatiche, con espressione

clinica, decorso ed esito variabili, causate da

diversi agenti eziologici

Processi infettivi a carico del fegato con quadriclinici simili ma con differente eziologia,epidemiologia e immunopatogenesi.

FUNZIONI

• ghiandola esocrina/endocrina• metabolismo glucidi/lipidi/proteine• produce fattori della coagulazione• demolisce l’emoglobina (pigmenti della bile)• deposito glicoceno, vit. B12, ferro, rame• metabolismo farmaci e smaltimento tossine

FEGATO

VIRUS che causano EPATITE

Comunemente, si parla di epatite virale solo quando lealterazioni istologiche del fegato (cui non costantemente siaccompagnano sintomi clinici) sono causate da virusprimitivamente epatotropi.

N.B. Nel 19/20% dei casi l’agente eziologico resta ignoto (virus F, virus TT, SEN virus)

VIRUS che causano EPATITE

Virus epatitici “minori”:Sono virus che accanto alla malattia di base possono causare quadriepatitici di differente gravità.Nel complesso sono responsabili dell'1.5% di tutte le epatiti.

• Virus di Epstein-Barr• Cytomegalovirus• Virus dell’Herpes simplex• Virus della Varicella-Zoster• Virus del morbillo e della rosolia• Virus Coxsackie B• Alcuni virus ECHO e Adenovirus• Virus della febbre gialla•Altri

Epatite Virale Acuta: forme cliniche

• Asintomatica (frequente)

• Anitterica

• Itterica (Forma Classica)

• Colestatica

• Grave → Fulminante (Atrofia giallo-acuta)

Epatite virale acuta; Forma classica itterica:

Incubazione: variabile in funzione dell’eziologia

Fase Pre-Itterica (periodo prodromico): durata 2-14 gg., malessere

generale, astenia, ipo-anoressia, artro-mialgie, cefalea, febbre/febbricola (50%

dei casi), nausea, vomito, disgusto per il fumo; artriti, orticaria

Fase Itterica (fase clinica): ittero sclerale e cutaneo, non febbre, urine

ipercromiche, feci ipocoliche, prurito, dolenzia al quadrante superiore destro

dell’addome, astenia, ipo-anoressia, segni dispeptici. Epatomegalia, margine

arrotondato, consistenza ±↓, spesso dolorabile alla palpazione. Splenomegalia,

nel 20-50% dei casi.

Fase di Remissione: miglioramento della sintomatologia generale (↓astenia,

anoressia, segni dispeptici), regressione ittero (aumento diuresi)

Periodo di Convalescenza: può essere ± prolungato con ± astenia e/o

iporessia e/o segni dispeptici.

Epatite Virale Acuta: laboratorio

Notevole aumento di GPT/ALT e GOT/AST

Aumento di Bilirubina (D. e I.), γGT e ALP

± riduzione Tasso di Protrombina

Urine: +++ bilirubina e urobilina

Non alterazione di Globuli Bianchi e formula

leucocitaria

VES normale o lievemente alterata

Epatite Acuta Grave → Fulminante(Atrofia giallo-acuta)

Manifestazioni Cliniche di Gravità:

• Sonnolenza, confusione mentale, cambiamenti di personalità,

aggressività, disinibizione, inversione ritmo circadiano, → coma

• Tremori →“flapping”; ipertonia muscolare, fenomeno della

troclea (ruota dentata)

= Encefalopatia Epatica (+++ ammoniemia)

• Febbre

• Manifestazioni emorragiche

Dati di Laboratorio di Gravità

1) Tasso di Protrombina → notevole diminuzione (<50%); se <

10% prognosi estremamente grave

2) G.B. → Leucocitosi neutrofila

3) Diminuzione delle Colinesterasi

4) GOT/AST e GPT/ALT → notevole incremento (AST>ALT); poi

eventuale rapido decremento = atrofia epatica

5) Incremento ammoniemia, bilirubina

Decesso 75%

Epatite Acuta Grave → Fulminante(Atrofia giallo-acuta)

VIRUS EPATITE AHAV

• famiglia Picornaviridae (genere Epatavirus)

• RNA-virus (RNA monocatenario a polarità positiva); ø27 nm

• Molto resistente: calore (56°C per 30’); etere (10% a +4°C per 20h); pH 3

per 3h a temperatura ambiente; sopravvive da giorni a settimane nei mitili,

acqua, suolo, sedimento marino

• Può essere coltivato:

in vitro su colture cellulari (espianti di fegato, rene fetale di

Macacusrhesus) in vivo si replica nel Marmoset

Diffuso in tutto il mondo → Correla con le condizioni igieniche esociali• Prevalenza di anticorpi anti-HAV-IgG (20-30 aa):Svizzera→5 %; USA →10 %; India →98 %

• In Italia fino ad alcuni anni fa la prevalenza era del ~ 90 %;il miglioramento delle condizioni socio-economiche hadeterminato una riduzione sia della incidenza:Nel 1970 : 50 casi / 100.000 abitantiNel 1990 : 2 casi / 100.000 abitantiche della prevalenza dell’infezione:a Roma attualmente è del 3-4 % entro i 15 anni di vita

Minore circolazione del virus = aumento popolazione adultasuscettibile !

HAV: Epidemiologia

GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF HEPATITIS A VIRUS INFECTION

• Epatite A distribuita in tutto il mondo, sia in forma sporadica che epidemica!• Nei Paesi in Via di Sviluppo molto frequente nei bambini (asintomatica)

HAV: Modalità di Trasmissione

Serbatoio: uomo infetto

♦ Contatto diretto tra persona infetta e persona sana via oro-fecale

♦ Trasmissione mediata da cibi e bevande:

•Consumo di mitili crudi contaminati

•Ingestione di acque contaminate

•Balneazione in acque contaminate (vitale 2 settimane in acqua di mare, 1

mese in acqua di fiume)

•Consumo di verdure crude mal lavate (concimate con liquami)

•Viaggi in Paesi ad alta endemia

Il virus è presente nelle feci 7-10 giorni prima dell’esordio dei sintomi e fino a unasettimana dopo, mentre è presente nel sangue solo per pochi giorni (rari casi di contagio aseguito di trasfusioni di sangue o derivati).

HAV: Patogenesi

Il Danno/Necrosi degli Epatocitiè determinato da meccanismo immunomediato

La concentrazione nelle feci, e quindi l’infettività, è massima nelle 2 settimane precedenti l’esordio clinico fino a 2 settimane dopo l’insorgenza dell’ittero !

Seppure HAV sia presente nel sangue alla fine del periodo di incubazione ed all’inizio di malattia, la trasmissione attraverso il sangue è rara.

HAV - MANIFESTAZIONI CLINICHE

Incubazione: 25-30 gg (15-60 gg)

Sintomatologia: febbre, malessere, dolore addominale, ittero, nausea,

alterazioni transaminasi e bilirubina.

Risoluzione in 3 – 4 settimane.

Non cronicizza mai (non esiste quindi lo stato di portatore cronico di HAV !)

Possibilità di forme a decorso protratto (3 – 4 mesi).

Trattamento: sintomatico, di supporto

Forme a decorso fulminante molto rare (letale nello 0,1-0,3% dei casi):

• Soggetti > 50 aa

• Soggetti con epatopatia cronica

Soggetti con Epatite Cronica B o C e superinfezione da HAV:

• Pz con E.C. B , anche se Cirrotici: infezione da HAV = nessuna

modifica del quadro clinico.

• Pz con E.C. C, non cirrotici: infezione da HAV = alta incidenza di

forme fulminanti (>40%) e alto tasso di letalità (~35%)

Meccanismo patogenetico sconosciuto (forse fenomeno autoimmune → necrosi

epatocitaria massiva)

» Vaccinazione Anti-HAV fortemente raccomandata nei pz con E.C.

da HCV, se anti-HAV negativi.

EPATITE DA HAV - DIAGNOSI

Presenza anticorpi anti-HAV-IgM

Compaiono all'inizio della fase acuta e scompaiono 6-12 mesi

dopo

Gli anticorpi anti-HAV-IgG compaiono poco più tardi e

permangono evidenziabili per tutta la vita, sono indice di

infezione pregressa.

Profilassi

Profilassi Generale:

Prevenzione della contaminazione fecale di acque, cibi, …

Profilassi Specifica Passiva:

•Immunoglobuline specifiche altamente efficienti: somministrate entro 10 gg

dall'esposizione prevengono l'epatite nell'80% dei casi;

• Conviventi di pz con Epatite A

• Soggetti che per lavoro o turismo si rechino in aree ad alta endemia.

Profilassi Specifica Attiva:

Vaccino anti-epatite A: virus A (ceppo MH 175) coltivato su cellule diploidi

umane, inattivato con formalina e adsorbito ad AlOH; efficacia ~100%.

Conferisce immunità in 14-21 gg.

Categorie alle quali viene raccomandata la vaccinazione:

- Forze Armate: missioni in zone ad endemia elevata

- Viaggiatori in aree ad elevata endemia (Asia, Africa, Mediterraneo meridionale,

centro e sud America): screening pre-vaccinale solo per i nati prima del 1960.

-Operatori ecologici, in particolare addetti al trattamento e smaltimento di acque

reflue e liquami.

- Soggetti affetti da altre malattie epatiche croniche

- Tossicodipendenti

VIRUS EPATITE B HBV

Famiglia Hepadnaviridae

Virus epatotropi con genoma a DNA

6 diversi genotipi con differente distribuzione geografica.

Strettamente specie-specifico (uomo, primati superiori)

Difficoltosa coltura in vitro

Particella sferica, ø 42 nm (particella di Dane) con:Involucro esterno→ HbsAgNucleo centrale→ Core (ø27 nm)Genoma→ DNA circolare parzialmente

Principali Markers

di Infezione da HBV

Variante HBV “e minus” (HBV mutante pre-core)

► Nel 1989 identificato un virus del tutto identico al virus B"classico" tranne che per una mutazione puntiforme nella regionepre-core, nucleotide 1896; tale mutazione rende HBV incapace diprodurre HbeAg.

► Il virus mutante è associato ad una forma di epatite cronica piùsevera (HbsAg+, HBV-DNA+), con minore risposta alla terapia conIFN

► I virus mutanti, incapaci di produrre HbeAg, riescono ad eluderela risposta immunitaria dell’ospite, si selezionano e diventano lapopolazione dominante

HBV: CICLO REPLICATIVO

HBV : diffusione

• Per il virus B la sorgente di infezione è costituita da soggetti affettidalla malattia acuta e cronica

• Rapporto tra infezioni apparenti/inapparenti = 1/15

• All’età di 40 anni circa il 40% della popolazione presenta uno o piùmarcatori di avvenuto contatto con il virus B

Nel mondo: 2 miliardi di persone sono state infettate da HBV 350 milioni di persone hanno sviluppato infezione cronica (25-30% cinesi) 4 milioni di infezioni acute ogni anno 60-80% di tutti gli epatocarcinomi 500.000-1.000.000 morti/anno

Hbv Prevalenza nel mondo

Epatite B in Italia

Paese a endemicità intermedia fino alla fine deglianni ‘70 (prevalenza HBsAg+2-5%, anti-HBc12-18%)

1991 introduzione vaccinazione obbligatoria(neonati al 3°mese, adolescenti 12°anno)

Nel 2003 stop vaccinazione negli adolescenti ⇒lamaggior parte dei nati dopo il 1979 è vaccinata

Nuove infezioni <2 / 100.000: sud e isole > nord, >maschi, > 24 anni

HBV Resistenza

• 15 anni → -20°C

• 6 mesi → ambiente

• 4 ore → 60°C

• 2 ore → 160°C (secco)

• 15 minuti → 120°C (umido)

agenti fisici agenti chimici

• 18 ore formalina 20% in alcool 70 vol

• 12 ore formaldeide acquosa 60%

• 10 ore glutaraldeide al 2%

• 90 minuti steriliz. ossido di etilene 55°C

• 30 minuti ipoclorito di sodio 2.5%

HBV resiste fino a 7 giorni in ambienti esterni: attenzione ad oggetti acuminati!

HBV modalità trasmissione

• Trasfusione di sangue ed emoderivati

• Scambio di siringhe tra TD ev

• Rapporti Sessuali

• Trasmissione verticale

• Scambio oggetti da toilette

• Procedure mediche invasive (occasionale)

N.B: Attualmente il rischio di contrarre l’epatite B con la

trasfusione è 1:63.000 unità di sangue

Vie di trasmissione

Parenterale INAPPARENTE

• Penetrazione del virus attraversomicrolesioni della cute e dellemucose →mucosa orale, mucosagenitale• Oggetti da toilette (rasoio,spazzolino da denti forbicine…)• Rapporti sessuali omo/etero.(Rapporto sex con soggetto affetto daep. acuta B⇒rischio di infezione del25% casi)• Tatuaggi, piercing, manicure-pedicure• Graffi, morsi →occasionalmente• Via materno-fetale (durante il parto)

Parenterale APPARENTE(classica)

• Inoculazione di sangue o di

derivati del sangue infetto

(storica)

• Uso di aghi, siringhe, strumenti

chirurgici contaminati da HVB

• Trapianto di organi infetti

Infezione da HBV - Patogenesi

HBV Patogenesi

• Il danno epatocitario consegue alla risposta immunitaria dell’ospite allainfezione

• Linfociti CD8 + (citotossici) ⇒riconoscimento e distruzione degli epatocitiinfettati da HBV ⇒ riconoscimento di determinanti antigenici di HBV presentisulla membrana degli epatociti (HbcAg, HbeAg) espressi insieme con gli antigenidi istocompatibilità di Classe I (HLA-I). Il riconoscimento causa:

• lisi diretta dell’epatocita• rilascio di IFN γ e TNF-α che possono deprimere la replica virale.

• Antigen presenting cells fagocitano: virioni, particelle di HBsAg, epatocitiinfetti, degradano e presentano gli antigeni sulla superficie della cellula nelcontesto dell’HLA di classe I e II (attivazione T helper)

•I linfociti T CD4+ cooperano con i linfociti T CD8+ e stimolano i linfociti B aprodurre anticorpi specifici neutralizzanti (anti-HBs)

•

Meccanismi del danno immunomediato

STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBV

• Incubazione: 45-180 giorni (60-90 gg).

•Rapporto tra forme asintomatiche e sintomatiche : 15 / 1

• Incubazione: 2 -6 mesi

• Periodo prodromico: sono spesso presenti segni di malattia da

immunocomplessi: angioedema, orticaria, rash cutanei, artriti, vasculiti.

• Fase clinica: disturbi addominali, nausea, vomito, a volte ittero

accompagnato da febbre di lieve entità (30-50% delle infezioni acute negli

adulti e il 10% nei bambini porta all’ittero).

• Prognosi:nell'adulto sano l'epatite B guarisce nel 90% dei casi (cronicizza nel

5-10% dei casi; letalità circa 1%).

EPATITE B ACUTA-aspetti clinici

EPATITE CRONICA B

Persistenza di HBsAg per >6 mesi: epatite cronica.

Nell’adulto la malattia cronicizza nel 5-10% dei casi e il rischio aumenta con il

diminuire dell’età (bambini).

Nel 20% dei casi l’epatite cronica progredisce in cirrosi epatica nell’arco di 5 anni.

Altra complicanza: epatocarcinoma.

La classificazione delle epatiti croniche sotto il profilo istologico si basa sulla:

-intensità della necrosi e infiammazione (grading)

-intensità della fibrosi (staging).

Il grado e lo stadio di malattia misurano l’entità del danno epatico e vengono espressi

quantitativamente con un punteggio (score) cui corrisponde un livello di gravità diverso

(epatite cronica minima, lieve, moderata, grave).

Histologic Progression of hepatitis monitored by Liver Biopsy

Inflammation Grade• Measure of severity and ongoing disease activity• 0-4 (METAVIR)• Inflammation leads to scarring/fibrosis

Fibrosis Stage• Amount of fibrous scar tissue• 0-4 (METAVIR)• Stage 4 = cirrhosis• Indicates long-term disease progression

Strategie terapeutiche

Trattamento curativo (IFN-α, PEG-IFN-α-2a): Durata definita

nel tempo, effetto immunomodulante, SR (relapse alla

sospensione) dopo sospensione terapia (≅ 40%). Permette il

controllo dell’infezione in al massimo 1/3 dei pazienti trattati

Trattamento soppressivo (analoghi nucleosidici o

nucleotidici): Azione antivirale, non azione immunomodulante

frequente relapse alla sospensione, durata

prolungata/indefinita, ben tollerate, mutanti resistenti

Obiettivi reali della terapia

Indurre una soppressione durevole della

replicazione virale al fine di determinare riduzione /

risoluzione della necro- infiammazione epatica

Prevenire la progressione della fibrosi

Ridurre il rischio di cirrosi, insufficienza epatica ed

epatocarcinoma

Ridurre il numero di portatori cronici

VIRUS EPATITE D (HDV, Virus Epatite Delta)

►Particella sferica, Ø 36 nm, rivestita diHbsAg, contenente Antigene Delta (δ-Ag) eRNA circolare ad elica singola di 1678 basi

δ-Ag→ due proteine :- 195 aa→replica- 214 aa→assemblaggio

►RNA-virus epatotropo difettivo, lacui capacità infettante dipende dallafunzione helper di HBV.

HDV è presente negli stessi materiali in cui è presente HBV ~ 20% portatori di Hbs Ag sono portatori anche di HDV 3 genotipi: I maggiormente diffuso, II trovato in Giappone eTaiwan, IIIpresente solo in Amazzonia

Modalità di trasmissione: le stesse di HBV

MODALITA’ DI INFEZIONE• Coinfezione:

- Infezione simultanea da HBV e HDV - Epatite Acuta a decorso simile ad una Epatite Acuta B.

• Superinfezione:- Sovrainfezione di HDV in pz con infezione cronica da HBV: si

manifesta con Epatite Acuta Grave → Necrosi Epatica Acuta, o Cronicizzazione = E.C. B-Delta, forma severa con evoluzione in cirrosi.

NECESSITA DELLA PRESENZA DI HBV PER INFETTARE!!

PREVENZIONE: vaccino per HBV!

VIRUS EPATITE E HEV

• HEV è responsabile di un’epatite acuta di tipo epidemico, a

trasmissione enterale, detta “indiana”

• HEV, isolato da feci di pz nel 1983, è un virus a RNA, a

filamento singolo, la particella virale ha un Ø di 27-30 nm;

appartiene alla famiglia Caliciviridae.

• Il virus non è coltivabile in vitro, né si conosce il

meccanismo di replicazione a livello epatico

HEV - Epidemiologia

• L’epatite E si presenta in forma epidemica: numerose epidemie sono stateosservate nel Subcontinente Indiano, in Asia centrale e sud-orientale, in Nord-Africa, in numerosi paesi dell’ex URSS ed in Nord-America, con coinvolgimentoanche di decine di migliaia di soggetti.

• La prima epidemia ampiamente studiata fu osservata a Delhi (India) nel 1955;è stata sierologicamente documentata molti anni dopo

• Nei paesi industrializzati segnalati solo casi sporadici in viaggiatori provenientida zone endemiche.

• Casi sporadici sono stati associati a consumo di frutti di mare e casi secondaritra contatti familiari e personale ospedaliero.

• Prevalenza 3% nella popolazione generale.

• In Italia, da uno studio condotto su soggetti sani e su gruppi a rischio e stataosservata una prevalenza di anti-HEV di ~ 2.6%

Epatite da HEV – Manifestazioni Cliniche

• L’epatite E è una malattia acuta itterica autolimitante, molto simile all’epatiteA.• Periodo di incubazione: 2–9 settimane (media 40 gg)• Fase pre-itterica: dura ~ 10 gg., si manifestano sintomi quali doloreall’ipocondrio dx, nausea, vomito, febbre.• Nella successiva fase itterica può comparire prurito.• Le transaminasi possono presentare andamento bifasico con intervallo di 1-2settimane tra i picchi.• In ≥ 50% dei casi assume una impronta colestatica.• La malattia non cronicizza né è stata osservata viremia persistente

Alta frequenza di forme fulminanti (1-12%) ed un quadro clinicomolto grave in gravidanza, specialmente nel 3°trimestre, con unaletalità fino al 40 %.

VIRUS EPATITE C – HCV

Metà anni '70, test per HAV e HBV:• 95% epatiti post-trafusionali= NANB• 80% epatiti sporadiche = NANB

1988-89: clonato e sequenziato il genomadi uno dei virus NANB = Virus Epatite C (HCV)

HCV è un virus di Ø30-60 nm, con involucro lipoproteico, etere sensibile, aRNA ad elica singola di ~ 10.000 basi.

Famiglia Flaviviridae (Febbre gialla, Dengue)– Arbovirus di gruppo B, unicomembro del genere Hepacivirus.

Inattivato da: Formalina, Cloroformio, Solventi organici, Calore secco (60°C)

Resistente nell’ambiente esterno – Evidenziato mediante PCR su materialeessiccato e tenuto a temperatura ambiente per 48 h.

Genoma HCV e Variabilità Genetica

Genoma di HCV codifica per un lungo polipeptide virale

HCV presenta notevole eterogeneità di regione: Envelope (E2/NS1-NS2)

Il virus non è stabile ma muta frequentemente (si verificano 1,44-1.92 x 103 sostituzioni di basi per ciascun sito per anno)

Regione terminale 5': sequenzaconservata maggiormente tra i differentivirus isolati

• Identificati 6 Genotipi principali (Genotipo 1 -6 classificazione di Simmonds):omologia ~ 70% del genoma. N.B: Regioni C - NS3 - NS4 - NS5 del genomaconservate in tutti i genotipi: sono utilizzate nei test diagnostici e come bersagliodei nuovi farmaci.

• Ciascun Genotipo comprende vari Sottotipi (a, b, etc): omologia ~ 80% dellesequenze nucleotidiche

• Ciascun Sottotipo comprende numerose varianti, Quasi specie: omologia 85-98% delle sequenze nucleotidiche; ciascuna variante è formata da un gruppoomogeneo di virioni che differiscono meno del 2%

• Le varianti di HCV possono causare reinfezioni in soggetti precedentementeinfetti

L'esistenza di numerose varianti di HCV costituisce un serio ostacolo all'allestimento

di un vaccino

In Italia il genotipo prevalente è l'1b che infetta il 51% dei soggetti con HCV, mentre il restante è suddiviso tra genotipo 2 (28%), 3 (9%) e 4 (4%)

HCV variabilità genetica:implicazioni biologiche

persistenza del virus (cronicizzazione nel 80% casi)

resistenza alla terapia antivirale

insuccesso strategie vaccinali

possibilità di reinfezione da parte di ceppi diversi di

HCV (nei TD)

HCV epidemiologia

• Diffusione pandemica

• Stime OMS > 170 milioni di soggetti infettati da HCV nel

mondo

• Circa il 3 % popolazione mondiale

• In Italia circa 1,5-1,8 milioni di soggetti sono anti- HCV +

• Prevalenza infezione nei donatori di sangue (Europa, USA) :

0.5-2 % - Egitto 20-30%

• Fonte infezione : soggetti con epatite acuta e cronica

HCV-TRASMISSIONE

• Contatto con sangue infetto (di gran lunga la modalità

più frequente)

• Emodialisi

• Saliva (in caso di morsi)

• Punture e tagli tra gli operatori sanitari

• Tatuaggi, piercing

• Trasmissione sessuale (circa 10%)

• Trasmissione familiare

• Trasmissione verticale (5% in donne HIV-)

SANGUE = veicolo fondamentale di trasmissione

• Tossicodipendenti ev →scambio di aghi e siringhe o altri oggetti( es. cucchiaino): responsabile del 60% delle infezioni• Trasfusioni di sangue ed emoderivati < 1990 (oggi rischiostimato⇒1.1:1.000.000 unità di sangue)• Esposizione professionale *• Trasmissione nosocomiale (occasionale)

* Il rischio professionale per gli operatori sanitari dopo punturaaccidentale è in media 1. 8%(0-10%)

HCV PATOGENESI

• Necrosi epatocitaria non conseguente all’azione citopatica del virus ma alla

risposta immune dell’organismo ospite.

• Assenza di attività citopatica in vitro

• Presenza di replica virale nelle settimane precedenti l’esordio clinico, prima del

danno epatico

• Presenza di un infiltrato infiammatorio (linfomonociti) nel parenchima epatico

nel corso della fase acuta (T linfociti CD8+)

• Danno immuno-mediato

• Espressione di proteine virali sulla membrana degli epatociti induce una risposta

mediata dai linfociti citotossici CD8+

• I linfociti citotossici HCV specifici sono in gran parte inadeguati a eliminare il

virus, ma innescano un danno necro- infiammatorio epatico persistente

STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HCV

• Incubazione 2 sett. - 5 mesi

• Decorso frequentemente asintomatico o paucisintomatico (2/3 dei casi)

• Eventuale sintomatologia: dolori addominali, nausea, vomito, ittero.

• Le forme acute anitteriche sono il 90% dei casi

• Valori di ALT e bilirubina più bassi delle forme A e B

• Forme fulminanti rarissime (0,1%)

• Epatite acuta guarigione 10-20% casi

• Cronicizzazione 85% casi:

• HCV-RNA persistentemente positivo, transaminasi fluttuanti o normali > 6-12 mesi

• Frequente l’assenza completa di sintomatologia, spesso sintomi aspecifici (astenia,

dispepsia), evoluzione subdola

• Il 10/20% dei pazienti con epatite C cronica sviluppa cirrosi epatica (10-20 anni) e da

questa nell’1-4% dei casi si può sviluppare epatocarcinoma.

MANIFESTAZIONI CLINICHE E DECORSO

Meccanismi di persistenza virale

Risposta immune all’HCV

•bassi livelli di anticorpi neutralizzanti• “escape” agli anticorpi neutralizzanti e/o ai linfocitiT-citolitici• assenza di attività in situ dei linfociti T-citolitici

Replicazione extra-epatica

Meccanismi patogenetici responsabili delle MEE-HCV

Infezione cellule linfocitarie(B-cells)

Linfoproliferazione poli/oligoclonale

Produzione autoanticorpale(es.FR), disordini linfoproliferativi

Frequente riscontro di cellule

linfatiche, periferiche o

midollari, infette, in corso di MEE-

HCV

PRINCIPALI COFATTORI NELLO SVILUPPO DI CIRROSI

Età del paziente (progressione più rapida negli

anziani)

Durata dell’infezione

Genotipo virale

Carica virale

Coinfezione con HBV o HIV

Assunzione di alcool

Tempo medio di evoluzione in cirrosi in presenza di diversi fattori

DIAGNOSI E ITER DIAGNOSTICO

La diagnosi di infezione da HCV si basa

essenzialmente su:

• positività degli anticorpi anti HCV

• aumento delle transaminasi (soprattutto

ALT).

N.B. Malattia quasi sempre asintomatica (sia nella fase acuta che

cronica non complicata) e diagnosi molto spesso occasionale o a

seguito di un test di screening di anticorpi anti HCV (per interventi

chirurgici, in soggetti a rischio, in donatori di sangue, ecc.) o in caso

di un riscontro casuale di ipertransaminasemia.

Ricerca anticorpi anti-HCV

• Test immunoenzimatici (ELISA) per

la ricerca di ANTICORPI contro il core oantigeni non strutturali del virus

• elevata attendibilità (99% specificità esensibilità in soggetti con SI normale)

La positività del test è di per sè diagnostica di infezione da HCV. Per precisare il tipo di infezione (cronica o acuta, attiva o non attiva, in atto o pregressa) sono necessarie altre indagini.

• Immunoblotting di conferma (western blot)

Transaminasi

L’aumento delle transaminasi esprime un’aumentata citolisi epatica e, se

è associato a positività del test anti HCV, è indicativo di epatite C.

• Ogni soggetto con rilievo di ipertransaminasemia, di qualsiasi entità,

che non abbia altra evidente giustificazione clinica, dovrebbe essere

sottoposto a test anti HCV.

• In caso di positività è utile il monitoraggio mensile delle ALT per circa 6

mesi: se si confermano valori elevati o fluttuanti è accertata l’epatite

cronica. Se le ALT risultano > 10 volte i valori normali, considerare la

possibilità di un’epatite acuta o di una recidiva.

• Il valore delle ALT è inoltre utilizzato per valutare la risposta biochimica

alla terapia e per monitorare il paziente con un’epatite cronica già

accertata: utili almeno 1 o 2 determinazioni l’anno.

• Vi è una debole correlazione tra valore delle ALT e gravità del danno

istologico epatico.

Viremia (HCV-RNA)QUALITATIVA (PCR)

• positività documenta replica virale• soglia di sensibilità di circa 100 copie di RNA/ml• con positività del test anticorpale:

• test positivo: accerta l’attività replicativa virale• test negativo: replica virale minima o non rilevabile, può indicare anche guarigione, spontanea o indotta dalla terapia (utile ripetere il test a distanza)

QUANTITATIVA (PCR quantitativa)

•Fornisce un’informazione accurata sui livelli di HCV circolante (carica virale o viralload)•Non accertata una correlazione tra l’HCV RNA quantitativo e la gravità istologica o la progressione della malattia• accertato il valore predittivo di risposta della riduzione > 2 log della carica virale dopo 12 settimane di trattamento, durante la terapia di combinazione interferon o interferon pegilato e ribavirina

determinazione dell’HCV RNA quantitativo trova indicazione soltanto prima e durante la terapia dell’epatite.

Genotipo virale

• Sono stati identificati 6 genotipi di HCV (da 1 a 6) e diversi sottotipi degli stessi

• disponibili diversi test commerciali per la determinazione dei genotipi e sottotipi

• non vi è correlazione tra genotipo e gravità istologica o progressione della malattia

•La determinazione del genotipo è utilizzata per studi epidemiologici o, nel singolo

individuo, per determinare la probabilità di risposta e la durata della terapia con

interferon o interferon pegilato più ribavirina

Istologia epatica

La biopsia epatica è ancora oggi l’unico metodo che consente una valutazionedella fibrosi (staging) e dell’attività necrotica e infiammatoria (grading) dellamalattia. Dà pertanto un’indicazione importante sullo stato di evolutività in undeterminato momento e, indirettamente, sulla prognosi a lungo termine.

OBIETTIVI DELLA TERAPIA

Negativizzazione persistente di HCV-RNA e

normalizzazione delle transaminasi (arresto progressione

malattia)

Miglioramento della istologia , prevenzione della cirrosi e

dell’epatocarcinoma.

HCV TERAPIA

α-IFN Peghilato + Ribavirina

• IFN Peghilato (PEG-IFN) ottenuto coniugando IFNα ricombinantecon un polimero sintetico inerte chiamato polietilenglicole (PEG)

• PEG-IFN: Emivita plasmatica pari a circa 40 ore→Attività antivirale più prolungata nel tempo→Migliore controllo della replica virale→Minore frequenza di somministrazione

• Ribavirina: analogo sintetico della guanosina con attività antiviralea somministrazione orale

Le nuove terapie orali per l’Epatite C

• L’arrivo delle combinazioni prima nel 2015 e ancor più per quellearrivate e che si apprestano ad arrivare nel 2017, è statocompletamente eliminato l’Interferone mentre la Ribavirina trovaormai utilizzo solo in alcune particolari casistiche.

• Oggi in Italia sono disponibili diversi farmaci e combinazioniterapeutiche, fornite in maniera gratuita da SSN a Tutti i pazientiaffetti da Epatite C, di cui l’ultima giunta proprio alla fine del mese diSettembre 2017.

• un’ulteriore combinazione è di imminente arrivo, destinata a fornireuna risposta terapeutica efficace e specifica per chi ha fallito terapiedi ultima generazione, così come di importanza straordinaria èl’estensione dell’utilizzo di farmaci e combinazioni già disponibilianche all’età pediatrica.

Terapie attualmente disponibili in Italia

Farmaci in attesa di approvazione

NUOVE TERAPIE

• La durata della terapia minore (3-6 mesi contro i 6-12)

• l’efficacia nella eliminazione del virus fino al 100% dei casi

• farmaci a somministrazione orale

• assenza di interferone e degli effetti collaterali connessi.

• SVANTAGGIO: COSTI

SOFOSBUVIR (SOVALDI®)Sofosbuvir è un nuovo farmaco antivirale che inibisce l’enzima “RNA polimerasi RNA-dipendente(NS5B)”, essenziale per la replicazione del virus dell'epatite C (HCV).

La differenza sostanziale tra sofosbuvir ed altri farmaci usati per eliminare il virus dell'epatite C (come Peg-IFN e ribavirina) sta nel fatto che questo nuovo farmaco agisce direttamente contro il virus, bloccandone il processo di replicazione. L'interferone invece, stimola la risposta del sistema immunitario contro il virus e la ribavirina interferisce indirettamente sulla replicazione virale. L'assunzione combinata di questi farmaci incrementa la possibilità di eradicazione definitiva del virus.Sofosbuvir non può essere assunto da solo. Può essere assunto insieme a ribavirinae/o interferone pegilato, sin dal primo giorno di trattamento, formando una duplice o triplice terapia.

SIMEPREVIR (OLYSIO ®)

Simeprevir è un nuovo farmaco antivirale che inibisce la serina proteasi (NS3/4A), essenziale per la replicazione del virus dell'epatite C (HCV).

Simeprevir non può essere assunto da solo. Può essere assunto esclusivamente insieme ad interferone pegilato e/o ribavirina, o in aggiunta ad un altro antivirale sin dal primo giorno di trattamento, formando una duplice o triplice terapia.

Quando si prende in considerazione il trattamento con simeprevir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina nei pazienti con HCV di genotipo 1a, è fortemente raccomandato il test per valutare la presenza del virus con polimorfismo NS3 Q80K prima di iniziare il trattamento.

Daclatasvir (DAKLINZA®)

Daclatasvir è un potente inibitore pan-genotipico del complesso NS5A essenziale per la replicazione del virus dell'epatite C (HCV). Quando daclatasvir viene usato in combinazione con sofosbuvir, costituisce un regime del tutto orale, senza interferone, che negli studi clinici ha fornito tassi di guarigione fino al 100%, inclusi i pazienti con malattia epatica avanzata, nel genotipo 3 e in coloro che hanno precedentemente fallito il trattamento con un inibitore delle proteasi. Daclatasvir è il primo inibitore complesso NS5A autorizzato nell'Unione europea (UE) e si usa in combinazione con altri medicinali, garantendo una durata di trattamento più breve (12 o 24 settimane) rispetto alle 48 settimane di trattamento dei regimi basati su interferone e ribavirina

Epatite A (HAV) Epatite B (HBV) Epatite delta

(HDV)

Epatite C (HCV) Epatite E (HEV)

Agente causale Virus RNA;

27 nm

Virus DNA

(Epadnavirus) 42

nm; componenti di

superficie e core

Virus difettivo

Particella 36 nm

con involucro

HBsAg

Flavivirus

RNA

Virus RNA,

27-34 nm

Trasmissione Fecale-orale, H2O;

cibo

Percutanea

(punture,

trasfusioni)

Sessuale

“Verticale”

Simile ad HBV Percutanea

(punture,

trasfusioni)

Altre vie:poco

conosciute

Simile a HAV

Periodo di

incubazione

2-6 settimane 6 settimane-

6 mesi

Simile ad HBV 5-10 settimane 2-9 settimane

Periodo di

infettività

2-3 settimane, in

fase di

incubazione

tardiva e in fase

clinica precoce

Durante positività

di HBsAg

Durante positività

di HBV RNA o

positività di anti-

HDV

Alcune settimane

prima e durante

positività di anti-

HCV

Simile a HAV

Necrosi epatica

massiva

Rara Infrequente Sì Infrequente Sì

Portatore No Sì Sì Sì No

Epatite cronica No Sì Sì Sì No

Profilassi Igiene; vaccino

anti-HAV;

immuno-globuline

Igiene; globuline

specifiche;

vaccino

anti-HBV

Igiene; vaccino

anti-HBV

Igiene; immuno-

globuline

Igiene