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Evaluation précoce de la réponse tumorale par échographie de contraste. N Lassau. Service d’échographie UPRES EA 40 40 Institut Gustave-Roussy, Villejuif. Nouveaux traitements ciblés en cancérologie ++++ Destruction de néovascularisation Avec apparition nécrose - PowerPoint PPT Presentation
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Evaluation précoce de la réponse tumorale par échographie de
contraste
Service d’échographie Service d’échographie
UPRES EA 40 40UPRES EA 40 40
Institut Gustave-Roussy, VillejuifInstitut Gustave-Roussy, Villejuif
N Lassau
2
Nouveaux traitements ciblés en cancérologie ++++ Destruction de néovascularisation
Avec apparition nécrose Souvent sans modification du volume tumoral
Critères OMS ou RECIST inadaptés ((OMS: a x b, RECIST: c)Schwarz RSNA 2005Benjamin ASCO 2006
Développer imagerie fonctionnelle avec quantification
vant traitement En cours de traitement Après traitementvant traitement En cours de traitement Après traitementSarcome TNF
c
a x b
3RCC Treated by BAY-43-9006 and IFN. RCC Treated by BAY-43-9006 and IFN.
Clin Cancer Research 2007
Before TreatmentBefore Treatment After 2 weeksAfter 2 weeks After 4 weeksAfter 4 weeks
Please insertPlease insert
CE-CT @ 4wCE-CT @ 4w
CT before Tt CT after 2 months CT after 6 months
6
Les Paramètres de suivi de l’angiogénèse : paramètres d’intérêts
paramètres physiologiques de perfusion à calculer :
- flux sanguin tissulaire : BF= F/Vt
- volume sanguin tissulaire : BV= Volume des capillaires /Vt
- temps de transit moyen : MTT = BV/BF(temps moyen mis par une particule pour traverser le tissu)
flux F
veineartère
Volume V de tissus
7
Les méthodes d’analyse des indicateurs
on mesure :
- le BV : aire sous la courbe AUC ~ BV max de rehaussement max ~ BV
- le BF : pente max de rehaussement ~ BF
- le MTT : largeur à mi-hauteur de la courbe, médiane de AUC
Ct(t)
temps
max
pente max
8
Bibliographie Imagerie fonctionnelle : IRM, CT, US, Pet-
scan
Gwyther. Annals of Oncology 2005Schnall et al. JCO 2006Atri. JCO 2006Barentsz et al. JCO 2006
9Imaging angiogenesis :
Applications and Potential for Drug Development
• Miller et al.. J Natl Cancer Inst. 2005• Workman et al. J Natl Cancer Inst. 2006 ++++
• Provenzale. AJR 2007modalité
IRM
scanner
SPECT
PET
ultrasons
agent de contraste
Chélates de GDUSPIO
Produit iodés
Émetteurs mono-photonique
Emetteurs β+
microbulles
sensibilité
+++
++
++++
++++
++++
taille voxel
1.5 mm dyn0,4-0,8 mm
0.5-0.8 mm
3 - 4 mm
5 - 6 mm
0.5 mm
avantage
Étude perméabilitépas de radiation
Étude perméabilitéLinéaire à C
Linéaire à Ccorps entier
Linéaire à Ccorps entier
Très sensiblepeu coûteux
purement vasculaire
inconvénients
non linéaire à Cvariation instrument
Radiations ionisantespeu sensible
Radiation ionisantemauvaise résolution
Durée de vie courtematériel peu dispo
Pas de calcul de la perméabilité vasculaireOpérateur dépendant
11
DCE-MRI (Jayson et al. ) : différentes méthodologies…..
• Nécessité d’établir des standardisations de mesure et d’évaluation dans les études multicentriques (Padhani et al. 2005)
• Quel paramètre et quand ? Pas de consensus …
•Leach et al. 2005, Kiessling (Heidelberg) 2006
12
0
20
40
60
80
100
Day 0 Day 2 Day 35
% maximumpermeability
0.3 mg/kg
1-10 mg/kg
Jayson GC et al. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1484-1494.
Phase I Molecular and Biological Evaluation of rhuMAb-VEGF Antibody
A
B
Determination of tumor endothelial permeability after 2 days (MRI).
A metastasis (yellow arrow) in the liver before therapy.
After treatment : major effect was seen when the dose was at least 1 mg/kg.
13
Reduction in tumor blood supply through liver metastases secondary to colorectal cancer at day 2 is significantly correlated with improved early clinical outcome
PTK/ZK Induced Significant Reduction in Tumor Blood Supply in
Metastatic Colorectal Cancer by DCE-MRI
Thomas AL, et al. Semin Oncol. 2003;30:32-38.
Baseline Day 2
14
Fusion d’image : K trans d’une méta hépatique avant Tt, J2, J 28 sous Tt anti-angiogénique
Drevs et al. J Internal Medecine 2006
15
Agent macromoléculaireAgent macromoléculaire VS Gadolinium
Cheng et al. J Magn Reson Imaging. 2007Meilleure corrélation entre MVD et
l’agent macromoléculaire qu’avec un agent classique (Gadolinium) +++
Kiessling (Heidelberg. 2006 ) : DCE-US est un modèle plus simple et reflète mieux la réelle vascularisation
16
Numérisation et Informatique: logiciels de perfusion avec traitement du signal Logiciels de quantification
Développement des Développement des produits de contrasteproduits de contraste
Dynamic contrast-enhancement –ultrasonography: DCE-US
Développement technologiques des échographes
Ultrasons
17
Evolution récente majeure : Développement des agents de contraste ultrasonores
Qu’est ce qu’un agent de contraste ?
AMM 1999 : Levovist (Schering)AMM 2003 : Sonovue (Bracco)
• Une caractéristique importante : la déformation non-linéaire versusla pression ultrasonore appliquée.
Capsule et/ou surfactant
Diamètre < 8 micronsLipides (liposomes)Polypeptides (albumine)Acide palmitiqueCyanoacrylate……………………
GazAirAzoteCO2PFC……
18
Pression US
Ø microbulles
Pression US
gaz
Pression faible(< 50 Kpa)Pression faible(< 50 Kpa)
Pression modéréePression modérée(50 – 200 Kpa)(50 – 200 Kpa)Pression modéréePression modérée(50 – 200 Kpa)(50 – 200 Kpa)
Haute pression(> 200 Kpa)Haute pression(> 200 Kpa)
MI < 0.2
Oscillation linéairePas d’harmonique,Conservation des MB
Oscillation linéairePas d’harmonique,Conservation des MB
Pression US
Ø microbullesOscillation non-linéaireConservation des MBOscillation non-linéaireConservation des MB
Destruction des MBDestruction des MB
19
Technique haut index mécanique (IM)
Méthode destructive
Méthodeconservative
IM
< 0,2
Propriétés acoustiques des microbulles
Technique bas index mécanique (IM)
Enregistrement réalisé avec une caméra haute vitesse
(12.500.000 images/s)
20
Signal Fondamental
Tissulaire
(Réponse linéaire)
Impulsion 1
positive
Signal Harmonique
Micro Bulles
(Non linéaire)
2
1
Impulsion 2
négative Impulsion 1 + Impulsion 2
1 La composante fondamentale est éliminée. Le signal rétro-diffusé des tissus est doncnon représenté à l’écran.
2 L’émission se faisant à index mécanique très bas - 0,02< MI <0,2 - , les tissus n’émettent pas de signal Harmonique. La non linéarité du signal provenant des micro bulles, due à l’expansion plus importante que la compression de ces dernières, permet ainsi de visualiser uniquement le produit de contraste.
Séquences d'Imagerie ultrasonoreAugmenter le rapport du signal provenant de
l'agent de contraste sur le signal provenant des tissus
21
Echographie de contraste Modes d’injection
P Philips. C Greis Eur Radiol 2004
Bolus : courbe de perfusion avec wash-in et wash-out
Avantages :• courbe de perfusion en totalité: calcul de tous les paramètres :
Pic d’intensité, pente du wash-in, TTM, AIRE sous le courbe • Remplissage maximum des néo-vaisseaux fonctionnels
Limites : entrée artérielle pas instantanée déconvolution de la courbe de perfusion par la courbe d’une entrée d’une artère nourricière
Meilleure reproductibilité : modélisation automatique et calcul des paramètres, opération non opérateur-dépendant
22
Echographie de contraste Mode d’injection
P Philips. C Greis. Eur Radiol 2004
Destruction / replenishment
Avantages : modèle de cinétique relativement fiable et d’interprétation aisée
Limites : • dépend du processus de destruction : morphologie de la
vascularisation• certains paramètres non calculés : par ex: TTM et aire sous la
courbe • Intensité max : n’est pas le reflet du rehaussement total
23
Méthodologie pour la Quantification
Radiofrequency Data Raw Data(Linear data)
Video Image
Digital BeamFormer
Digital BeamFormer
DigitalScan
Converter
DigitalScan
Converter
Echo ProcessorEcho Processor
DOPPLER Blood Flow Processor
DOPPLER Blood Flow Processor
Gain compensationaccording to
the depth
Gain compensationaccording to
the depth
0.0E+00
2.0E-04
4.0E-04
6.0E-04
8.0E-04
1.0E-03
1.2E-03
0 20 40 60 80 100temps (secondes)
do
nn
ées
lin
éair
e u
.a
Time (s)
Pow
er li
near
dat
a (A
U)
0
35
70
105
140
175
210
245
0 20 40 60 80 100temps (secondes)
do
nn
ées D
ICO
M
Time (s)
Vid
eo d
ata
(AU
)
Logarithmic compression
Video screen
24
Mais logarithm n’est pas une opération linéaire:
log (a) + log (b) = log (a×b) = log (a+b)
Raw data / Video dataAprès compression
logarithmiqueAvant compression
logarithmique = raw data
Informations perdues
Log(P1) Log(P2) Log(P3)
Log(P4) Log(P5) Log(P6)
P1 P2 P3
P4 P5 P6
P1 + P2 + P3 + P4 + P5 + P6
6
Log(P1)+ log(P2)+ log(P3)+ log(P4)+ log(P5)+ log(P6)
6
Valeur moyenne de l’intensité dans la ROI :
Logarithmic compression
Signaux avec large dynamique
Réduction de la dynamique du signal pour adapter sur écran
26Evaluation précoce d’un anti-vasculaire
G1 G2 G3 G4
Protocole écho Protocole écho Protocole écho Protocole écho
Injection drogue Injection drogue Injection drogue Injection drogueT0
Protocole échoT5min
T1H
T6H
T15min
T24H
Protocole écho
Protocole écho
Protocole écho
Protocole échoSACRIFICE
27Courbes de cinétique
AACR (Avril 2006, Washington) S. Lavisse (RSNA 2006)
0.0E+00
2.0E-04
4.0E-04
6.0E-04
8.0E-04
1.0E-03
1.2E-03
1.4E-03
1.6E-03
1.8E-03
2.0E-03
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120time (s)
5 min
15 min
1H
24H
before injection
6H
28Raw data / Video data
video dataraw data
Evaluation précoce d’un anti-vasculaire sur modèle animal (Sanofi-Aventis)
Reference
15min
1H24H
6H
Reference15min
1H 24H6H
29
Mean transit time
0
10
20
30
40
50
60
70
Reference 15min 1H 6H 24H
Time after drug injection
Mean transit time (s)
Raw data Video data
Raw data ++++/ Video data
•Temps de montée : même valeurs dans les 2 modes
•Pic d’intensité et MTT : relation non linéaire ++++
31
Le phénomène d’atténuation semble mineur lorsque l’on compare plusieurs courbes à différentes profondeurs
32
Courbes de contraste chez 2 patients porteurs CHC traités avec
Avastin
• Avant Tt (rouge)
• Après 1 jour (blanc)
Toutes les études en cours chez l’homme : Toutes les études en cours chez l’homme : même méthodologie. même méthodologie.
Quantification à partir des Raw data avec calcul des différents paramètres Quantification à partir des Raw data avec calcul des différents paramètres - the peak intensity (PI) - the time to peak intensity (TPI) - the mean transit time (MTT),- the coefficient of wash-in slope,- the area under the total curve,- the area under the curve during the wash-in,- the area under the curve during the wash-out
Patient 2 before treatment
Patient 1 after treatment
Patient 1 before treatment
Patient 2 after treatment
Patient 1 and patient 2
Time in sec
Inte
nsit
y (a
.u. u
nits
)
33
Contrast uptake curve after modelization before Tt and after 7 days and 4 months
0
50
100
150
200
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
110
120
130
140
150
160
170
180
190
200
210
220
230
Temps (s)
Pu
issan
ce (
UA
)
25/05/2005 (avant traitement) 06/06/2005 (J+7) 23/09/2005 (4 mois après)
Stable disease after 21 cycles
Follow-up 1 year
Le dru Courbes de perfusion (non modélisées) à différents temps après traitement
0
0,0005
0,001
0,0015
0,002
0,0025
0 50 100 150 200 250
Temps (s)
Pu
issa
nce
(U
A)
25/05/2005 (avant traitement) 06/06/2005 (J+7) 23/09/2005 (4 mois après)
Same Perfusion curves after D7 and 4 months
Before modelization
Phase II in HCC treated with Avastin
35
1 mois avec CT-PET normal 2 moisCourbes de perfusion Men
0
100
200
300
400
500
600
700
0 50 100 150 200 250
Temps (Sec)
Pu
issan
ce (
UA
)
24/01/2006 avant Tt 31/01/2006 à J+7 21/02/2006 1 mois 21/03/2006 2 mois
36
Patient traité par SUTENT 50 mg / jour Cible initiale : masse épigastrique mesurant 47 x 35 x 28 mm Évaluation avec quantification par DCE-US avant et à 15 j
37
Courbes de perfusion LEG
0
50
100
150
200
250
300
350
0 20 40 60 80 100 120 140
Temps (Sec)
Pu
issa
nce
(U
A)
13/11/2006 27/11/2006
38Conclusion Les évolutions en ultrasons :
l’apparition des produits de contraste de 2ème génération le développement des logiciels de perfusion et de quantification
calculer : Intensité maximale, MTT ou coeff de la pente du wash-in …… une évaluation précoce de l’efficacité des thérapies ciblées anti-angiogéniques
Modes d’injection : Bolus +++ Destruction/Replenishment
Acquisition des données Vidéo Données linéaires brutes +++
Validation de la méthodologie avec des études multi-centriques (STIC) : DCE- MRI, CT-Perfusion, Quel paramètre et quand ?
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