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FARMACOLOGÍA EN PEDIATRÍAPRISCILA TÉLLEZ ROMERO
RESIDENTE DE SEGUNDO AÑO ANESTESIOLOGÍA
FARMACOLOGÍA
Ciencia que estudia la historia, el origen, las propiedades físicas y químicas, la presentación, los efectos bioquímicos y fisiológicos, los mecanismos de acción, la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción así como el uso terapéutico de las sustancias químicas que interactúan con los organismos vivos.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FARMACOCINÉTICA Es la rama de la Farmacología que estudia el paso
de las drogas a través del organismo en función del tiempo y la dosis. Comprende los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de las drogas
FARMACODINAMIA La farmacodinamia comprende el estudio del
mecanismo de acción y efectos bioquímicos, fisiológicos o farmacológicos de las drogas.
ABSORCIÓN
La absorción es el proceso mediante el cual los fármacos entran en el organismo y, por tanto, se describe mejor como la liberación del medicamento en el organismo a través de cualquiera de los numerosos procesos y vías, como oral, rectal, percutánea, intrauterina, inhalación, intranasal, intramuscular, subcutánea, intraocular, y ótica.
PASO DE LOS FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS BIOLOGICAS
Los fármacos pasan usualmente a través de las células y no entre ellas. Por consiguiente, la barrera para que pueda desplazarse una molécula en el organismo es siempre la membrana plasmática.
MECANISMO POR LOS CUALES LOS FARMACOS ATRAVIESAN LAS
MEMBRANAS El mecanismo mas usual
es la disolución en su componente lipoideo. La estructura de la membrana se interrumpe por la presencia de poros hidrófilos que permiten el paso o filtración de sustancias polares.
Estos poros constituyen vías fácil acceso para que iones y otras molécula pequeñas atraviesen la membrana.
Las moléculas polares de tamaño medio atraviesan la membrana gracias a la existencia de proteínas o sistemas transportadores, que fijan la molécula y la transfieren de un lado a otro.
MECANISMOS DE ABSORCION
Difusión Pasiva
A favor de gradiente de
concentración
No requiere energía
Liposolubilidad
Lo utilizan los farmacos liposolubles, se disuelven en la membrana celular dependiendo de su liposolubilidad atraviesa la capa lipidica
FILTRACION
De acuerdo al tamaño
A favor de gradiente de concentración Consiste en el pasaje de las
drogas a traves de los canales o poros de la membrana celular
MECANISMOS DE ABSORCION
MECANISMOS DE ABSORCION
Transporte activo• Se lleva a cabo en contra de un
gradiente de concentracion, en la cual conllevan la participacion de las proteinas transportadoras, que pueden ser especificos o no especificos. Estos transportadores son componentas de la membrana celular de naturaleza proteica o fosfolipidica que forma un complejo con la droga difundiendolo hacia el lado opuesto de su membrana donde el transportador libera el farmaco hacia el citosol.
MECANISMOS DE ABSORCION
• Es un proceso de transporte en el cual tambien conlleva la transportacion de ciertas sustancias a traves de las proteinas transportadoras dependiendo del gradiente de concentracion y por su carga electrica y también depende de su selectividad y saturabilidad
DIFUSION FACILITADA
PINOCITOSIS
Procesos de pasaje de sustancias a traves de las membranas en el cual la membrana puede englobar ciertas partículas liquidas que en contacto con ella forma una vesícula
MECANISMOS DE ABSORCION
VELOCIDAD DE ABSORCION Y CANTIDAD ABSORBIDA
El número de moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo, depende de la constante de absorción y del número de moléculas que se encuentren en solución en el lugar de absorción.
Por lo tanto, cuanto más rápida sea la absorción de un fármaco, mayor será su constante de absorción y menor su semivida de absorción.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCION
Vías de administración
Forma farmacéutica
Factores Patológicos
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCION
Características fisicoquímicas de la molécula
El peso molecular o tamaño de la molécula
Su carácter ácido o base
Valor de su pKa por cuanto determinarán el grado de ionización molecular
El coeficiente de partición lípido/agua
Forma farmacéutica
El fármaco debe estar en solución en los líquidos tisulares.
FACTORES QUE INFLUYEN
EN LA ABSORCION
Pka de las drogas
• La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles en solución que se hallan de manera ionizada y no ionizada. La porción no ionizada es la liposoluble por lo tanto es la que se absorbe a través de las membranas del cuerpo.
El pka de la droga es un pH en el cual el fármaco se encuentra disociado en un cincuenta por ciento. Es decir que se encuentra la mitad ionizada y la otra no ionizada.
Acidos débiles Salicilatos
Diuréticos tiazidicos
Betalactamicos
Cefalosporinas
Penicilinas
Bases débiles Propanolol
Salbutamol
Antihistamínicos H1
Efedrina
Teofilina
FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCION
Solubilidad
Cinética de disolución de la forma farmacéutica del medicamento
Concentración del fármaco
Circulación en el sitio de absorción
Superficie de absorción
Absorción
VIA ORAL
PH
CONTENIDO GASTRICO
VACIAMIENTO GI
ACTIVIDAD ENZIMATICA
COLONIZACION BACTERIANA
PH GÁSTRICO
Nacimiento: 6 – 8
En unas horas baja rápidamente a 1,5 - 3 hasta volver a la neutralidad en el plazo de 24 a 48 hrs.
Entre los 10 y 30 días, va descendiendo en forma progresiva hasta 3,5 - 5, Alcanza los valores del adulto a los tres meses
En el RN pretérmino no se observa este descenso en el pH gástrico
PH
La mayoría de los fármacos se absorben en el tubo digestivo por difusión pasiva.
La difusión de las drogas se realiza por un vehículo, la sangre cuyo pH es de 7.4, en contraste con el pH gástrico de 1-2, el yeyunal 5-6 y el del intestino grueso aproximadamente 8.
Los fármacos con degradación ácida se mantendrán en el estómago en estado no ionizado siendo absorbidas a este nivel rápidamente y en la primera porción de intestino delgado por el contrario las bases se absorberán mejor en el intestino.
CONTENIDO GASTRICO
La presencia de alimento en el estómago puede alterar la absorción.
Si la unión del agente a alguno de los componentes del alimento es reversible, su biodisponibilidad no se modifica, aunque el vaciamiento es más lento, si es irreversible se modifica la biodisponibilidad y el tiempo de vaciado.
Un ejemplo clásico es el de las tetraciclinas que forman quelatos con el calcio de leche, disminuyendo en un 50% la absorción.
CONTENIDO GASTRICO
En otros casos se produce un aumento de la biodisponibilidad debido a que el complejo fármaco-alimento se elimina lentamente permaneciendo más tiempo en contacto con las superficies de absorción del intestino: hidralazina y carbamacepina.
VACIAMIENTO GASTROINTESTINAL
Durante el período neonatal el tiempo de vaciamiento gástrico y la actividad peristáltica intestinal es irregular e impredecible.
Durante los 2-4 primeros días de vida se ha demostrado ausencia de peristaltismo gástrico, el estómago en esta época se vacía por una combinación de factores como el incremento del tono de la musculatura gástrica, la contracción del antro y la presión hidrostática.
VACIAMIENTO GASTROINTESTINAL
El tiempo de vaciamiento gástrico en los RN pretérmino es prolongado, de 6 a 8 horas. A partir de los 6 meses se alcanzarían los valores del adulto
Los RN a término tienen contracciones duodenales en menor numero.
La distensión del estómago es el estímulo fundamental para que se produzca el vaciamiento gástrico, contribuyendo también la acidez local. El vaciado gástrico de los líquidos es más rápido que el de los sólidos, por eso la forma ideal de administración oral es en solución.
ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS PANCREATICAS
En el RN se observa una inmadurez en la función biliar, con escasa secreción de ácidos biliares afecta la absorción de drogas liposolubles.
En el pretérmino existe una deficiencia de alfa -amilasa intestinal, por ello prodrogas como el palmitato de cloranfenicol que necesitan estas enzimas para hidrolizarse a la forma activa se absorberán en forma irregular e incompleta.
El lactante de 4-6 meses también posee deficiencia de la alfa amilasa y otras enzimas que influyen en la absorción de algunas drogas.
FLORA BACTERIANA INTESTINAL
La microflora intestinal metaboliza algunos fármacos por hidrólisis y reducción e influye en la biodisponibilidad.
La colonización de bacterias se produce en las primeras horas de vida.
En aparato digestivo del neonato con lactancia materna las especies bacilares (Lactobacillus bifidus). En los alimentados artificialmente las bacterias anaeróbicas y el Lactobacillus acidophilus
La actividad de la flora intestinal bacteriana alcanza la normalidad a los 4 años
Vía Rectal
Ideal si el paciente no puede ingerir el medicamento por vía oral y sin acceso i.v.
La absorción se hace a través de las venas hemorroidales inferior y media, drenan hacia el ano y recto inferior respectivamente, y vierten la sangre a la circulación sistémica por medio de la vena cava inferior. En cambio las venas hemorroidales superiores vierten la sangre al sistema porta por medio de la vena mesentérica inferior. De tal manera que una parte de las drogas administradas por esta vía escapan a la influencia hepática.
Vía Rectal
Sin embargo, la absorción es frecuentemente irregular e incompleta, por la retención y mezcla del agente con las materias fecales que impiden el contacto con la mucosa rectal
Utilizando una formulación adecuada, esta vía puede ser tan eficaz como la vía oral (diazepam, paracetamol).
Numerosos estudios indican en terapéutica de urgencia en estado de mal epiléptico o en convulsiones febriles.
Vía Intramuscular
La tasa de absorción sistémica de las drogas por vía intramuscular es mas rápida y predecible que la administración oral o rectal.
La velocidad y la cantidad de droga absorbida por vía i.m. puede ser variable durante los primeros 15 días de vida debido a: Modificaciones adaptativas en el flujo sanguíneo Local
Reducida masa muscular esquelética e insuficiente contracción muscular,
Frecuentes alteraciones patológicas en esta etapa como insuficiencia circulatoria y/o distress respiratorio.
Vía Percutánea
Este método de suministro de drogas provee concentraciones plasmáticas terapéuticas sostenidas para el fentanyl, clonidina y la nitroglicerina. La absorción cutánea localizada de anestésicos tópicos, crema de EMLA (una mezcla eutéctica de lignocaína y prilocaína) puede ser usada con ventaja.
Sin embargo a dosis excesivas puede resultar en absorción sistémica y toxicidad, particularmente en infantes y gateadores.
Absorcion Percutanea
Los neonatos sobretodo pretérmino poseen escasamente desarrollado y queratinizado, el estrato corneo y el área de superficie corporal en relación al peso es mucho mayor que en el adulto, además poseen gran hidratación.
Teóricamente si un RN recibe la misma dosis percutánea de un compuesto, la biodisponibilidad sistémica por kg de peso corporal es mayor
Si la integridad de los tegumentos está comprometida (piel denudada, quemada o inflamada, por ejemplo) la absorción percutánea de compuestos se ve aumentada
Vía Pulmonar
Este modo de administración se esta incrementando en su uso para infantes y niños, ej. surfactante, adrenalina.
Los cambios del desarrollo en la arquitectura del pulmón y su capacidad ventilatoria (ej. Ventilación minuto, capacidad vital y frecuencia respiratoria) pueden alterar las características de la deposición de la droga favoreciendo la absorción sistémica después de la administración intrapulmonar
Independiente de la vía de administración de la droga (Intravenosa o inhalatoria), el efecto anestésico esperado ocurre solo cuando la concentración de la droga en el sitio de los receptores alcanzan la concentración planeada para producir la anestesia.
Vía de administración
Por vía oral podemos usar:
Atropina: 0.03-0.04 mg/kilo.
Midazolam (“Dormicum”):
0.5 - 0.7 mg/kilo.
Diazepam (“Valium”): 0.2 mg/kilo.
Hidroxicina (“Hyderax”):1 mg/kilo.
Ketamina (“Ketalar”): 6-10 mg/kilo.
Excipientes:
Alcohol bencílico: Evitar en niños < 3 años, produce acidosis metabólica y depresión respiratoria
Etanol: Hasta los 5 años no lo metabolizan bien. No superar los 25mg/100ml. Nunca en menores de 6 meses: Presentan limitada su ruta metabólica.
Propinenglicol: Se produce acumulación en niños < de 4 años. Produciendose acumulacion de Peg que puede producir una depresion del SNC
Osmolaridad:
Debe estar entre 300 y 400 mOsm/kg de agua. Si es alta puede producir enterocolitis necrotizante
Dosificación:
Niños < 5 años < 5 ml
Niños > 5 años < 10 ml
FORMULAS ORALES LÍQUIDAS
SELECCIÓN DE LA PREMEDICACIÓN SEGÚN LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN
VÍA MEDICAMENTO DOSIS INICIO DE ACCIÓN
Oral Diazepam 0.1-0.5mg/Kg 30-90 min.
Midazolam 0.5-0.7mg/Kg 15-30 min.
Ketamina 3 - 6 mg/Kg 10 min.
Pentobarbital 2 - 3 mg/Kg 60-90 min.
Secobarbital 2 - 3 mg/Kg 60-90 min.
Hidrato de Cloral 25-70 mg/Kg. 1 - 2 hs.
Intranasal Midazolam 0.2-0.3 mg/Kg. 10 min.
Sulfentanil 1.5-3 mcg/Kg. 5 - 7 min.
Ketamina 3 mg/Kg. 30 - 45 min.
Rectal Pentobarbital 2 - 4 mg/Kg. 60 - 90 min.
Diazepam 0.1- 0.5mg/Kg. 30 - 90 min.
Midazolam 0.4 - 1 mg/Kg. 10 min.
Ketamina 8 - 10 mg/Kg. 10 min.
Oral (transmucosa) Fenatanilo 10 - 15 mcg/Kg. 5 - 20 min.
Midazolam 0.2 mg/Kg. 10 min.
______________________________________________________________________
Intramuscular Pentobarbital 3 - 5 mg/Kg. 10 - 15 min.
Morfina 0.1 - 0.2 mg/Kg. 15 - 30 min.
Meperidina 1 - 2 mg/Kg. 15 - 30 min.
Diazepam 0.1 - 0.5 mg/Kg. 30 - 90 min.
Midazolam 0.08 - 0.3 mg/Kg. 10 min.
Ketamina 5 - 10 mg/Kg. 5 - 15 min.
DISTRIBUCIÓN
La distribución del medicamento por todo el organismo se ve influida por una diversidad de factores fisioquímicos específicos de cada fármaco, como la liposolubilidad, unión proteica, gasto cardíaco, perfusión tisular y coeficiente de partición sangre - tejido, de la droga.
DISTRIBUCION
depende
AGUA GRASA
RNPT 85% 3%
RNT 75% 12%- (niño 30%)
ADULTO 65% 18%
COMPOSICION CORPORAL
DISTRIBUCIÓN
La relativa gran concentración de agua extracelular y total de los espacios en el neonato y en el infante comparado con los adultos, sumado al tejido adiposo que tiene una mayor proporción agua - lípidos, resulta en concentraciones mas bajas en el plasma de la drogas hidrosolubles, ej. la succinilcolina.
DISTRIBUCIÓN
El porcentaje de grasa corporal (que en RN es de 12% peso) se duplica entre los 4 y 5 meses (a medida que disminuye el agua)
El proceso continúa durante el 2º año hasta que la masa de proteínas aumenta con una reducción compensatoria en grasa (consecuencia del incremento de la actividad motora del niño).
El área de superficie del cuerpo, en relación a la masa corporal, es mayor en bebés y niños pequeños que en los niños más mayores y adultos jóvenes.
VOLUMEN DE DISTRIBUCION
Los medicamentos se distribuyen entre agua extracelular y los depósitos de grasa basados en sus coef de solubilidad lípido/agua, POR TANTO cambios en la composición corporal pueden influir la distribución de un medicamento en varios compartimentos del cuerpo.
Para medicamentos hidrófilos (aminoglucósidos y cefalosporinas): administrar DOSIS INICIALES mayores, sobre la base del peso corporal en para alcanzar [ ] en plasma similares al adulto. (hasta los 5 meses)
Los compuestos lipófilos como anestésicos inhalados y sedantes/hipnóticos (fenobarbital) presentan Vd superiores en bebés.
Parámetros alterados
GRASA Y MASA MUSCULAR
Los neonatos prematuros y a término tienen una menor proporción de peso corporal en forma de grasa y masa muscular. Por lo tanto, aquellas drogas que dependen de la redistribución en el tejido graso y muscular tendrán un pico alto inicial de niveles en sangre resultando en efectos clínicos indeseados prolongados, ej. Sedación prolongada con barbitúricos y depresión con narcóticos.
DISTRIBUCIÓN
Unión a proteínas
Alcanza valores normales del adulto a los 10 - 12 meses de edad
El nivel de albúmina en la sangre es directamente proporcional a la EG
Sitios de unión con la albúmina por la bilirrubina y otras sustancias endógenas
DISTRIBUCIÓN
La albumina fetal posee una baja afinidad de unión y capacidad por drogas como los ácidos débiles.Algunos fármacos ácidos utilizados en el RN,: ácido fusídico, cefalosporinas (cefoperazona y moxalactam), contrastes yodados, penicilinas (cloxacilina y flucloxacilina), salicilatos, sulfasalazina o sulfisoxazol, pueden desplazar a la bilirrubina de su unión a la albúmina con riesgo de kernicterus.
Alfa1-glicoproteína ácida, en posee una baja afinidad de unión y capacidad por drogas con ph alcalino.
UNION A PROTEINAS
Union a proteinas menor en prematuros y lactantes de termino, por valores menores de proteina total y albumina
La unión baja a proteínas resulta en niveles séricos mayores en forma libre, proveyendo así mas drogas libres y mayores efectos farmacológicos.
Albúmina
RNPT 1,8-3 g/dl
RN 2,5-3,4 g/dl
<5 años 3,9-5 g/dl
5-19 años 4-5,3 g/dl
(Proteínas [g/dl])
Edad P. Totales
RNPT 4,3-7,6
RN 4,6-7,4
Lactante 6,1-7,9
En adelante 6,4-8,1
Unión a proteínas
Disminución de la cantidad de albúmina. (ampicilina, penicilina,cloxacilina, diazepam y flucloxacilina)
Disminución alfa1-glicoproteina (propranolol, alprenolol)
Disminución de la afinidad por algunos fármacos, teofilina, AAS, propranolol Competición con bilirrubina. Competición ac. grasos libres. Diferencias cualitativas en la albúmina. Ph sanguíneo.
Unión proteínas
PERMEABILIDAD BHE
ES MAYOR EN EL NEONATO, observándose un mayor efecto de ansiolíticos y opioides, anestésicos generales, barbitúricos y salicilatos.
Efectos son mayores si hay acidosis, hipoxia e hipotermia.
PERMEABILIDAD BHE
Está aumentada la permeabilidad para el
cloranfenicol y el cotrimoxazol y —en meningitis—
para las penicilinas, las cefalosporinas, la
rifampicina y la vancomicina.
Sin embargo, en las meningitis no deberían
emplearse los aminoglucósidos sistémicos ni los
corticoides
METABOLISMO
El metabolismo consiste en la conversión de los fármacos en el organismo a compuestos activos o inactivos que pueden excretarse con más facilidad por los riñones u otras vías (hepática/biliar, exhalación). La mayor parte del metabolismo de los fármacos tiene lugar en el hígado a través de las enzimas hepáticas, aunque en ocasiones también intervienen otros sistemas orgánicos.
Metabolismo
Captación del fármaco
La concentración de la ligandina es baja en el feto y neonato (se aproxima a valores adultos a los 5-10 días de vida postnatal)
MetabolismoBiotransformación
Fase I Las reacciones de la Fase I (oxidación, reducción e
hidrólisis) dependen de la citocromooxidasa P-450.
La actividad de muchas de las Isoformas de la citocromooxidasa P-450 que incluyen a la CYP3A4, CYP2C, y CYP1A2 están marcadamente disminuidas en los primeros dos meses de vida. 30-50 % respecto a su actividad en el adulto.
Reacciones de fase I o de funcionalización
Están disminuídas en el Rn:
Las reacciones reduccion
Las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) y la NADPH reductasa,
Las hidrólisis que dependen de enzimas del hígado (aminasas) o de la sangre (esterasas plasmáticas), (aparicion de apneas por la utilización de anestésicos locales en la madre durante el parto)
La hidroxilación de algunos fármacos como el fenobarbital, fenitoína,aspirina, indometacina
La N-demetilación y desalquilación (metabolismo de diazepam y teofilina)
Reacciones de fase II o de conjugación:
La glucoronoconjugación es la vía más frecuente está muy disminuida en el RN. (sulfasoxizol, aspirina, cafeína y cloranfenicol). La bilirrubina también se metaboliza por glucuronización kernicterus
Metilación de la teofilina a cafeína a las 12-20 semanas de edad gestacional (EG)
La sulfatación es la única actividad enzimatica que madura al nacer.
Los prematuros acetilan más lentamente que los adultos.
La conjugación con los aá está presente al nacer pero alcanza los valores normales hacia los 6 meses.
Secuencia de maduración de diferentes funciones metabólicas hepáticas y sustancias utilizadas como test para evaluar estas funciones
El cloranfenicol se acumula en el recién nacido porque no puede glucuronizarse.el diazepam puede desmetilarse, pero no hidrolizarse ni conjugarse;la oxidación de fenobarbital, fenitoína o teofilina está reducida,
Excrecion
El riñón es el principal órgano excretor de fármacos.
El riñón de un neonato recibe el 5-6 % del gasto cardiaco.
El flujo plasmático renal promedia los 12 ml/min
El RN de pretermino posee menos nefrona que el RN a término, ya que la nefrogénesis finaliza a las 34 semanas y entre las 34-36 semanas ocurre la maduración glomerular
Índice de filtración glomerular
Al nacer es de 2-4 ml/min en los RNT incrementándose a 8-20 ml/min en los 2-3 primeros días de vida postnatal,
En los prematuros de < 34 sem. de EG se eleva de 1 ml/min al nacer a 2-3 ml/min
Excreción renal
Las drogas se excretan por filtración glomerular y por secreción tubular activa, siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio.
El riñón es anatómica y funcionalmente inmaduro al nacer, con menos glomérulos en el pretérmino que en el RN a término, cuyo número de nefronas es similar al del adulto..
Así, las drogas que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de reabsorción tubular pasiva.
Los mecanismos excretores renales no están desarrollados por completo al nacer, condicionando la farmacocinética de numerosas drogas
El filtrado glomerular de un fármaco depende de la unión a proteínas plasmáticas (solo la fracción libre puede filtrar), del flujo sanguíneo renal y de la superficie de filtración.
El filtrado glomerular se relaciona directamente con la edad gestacional.
Edad FG (ml/min/m2)
Primeros 4 días: 1
14 días: 22
1 año: 70
Adulto: 70
El clearance renal de las drogas esta también afectado por la tasa de extracción renal y por el tamaño de los poros glomerulares.
Una orina levemente ácida al nacimiento (pH 6-6.5) disminuye la eliminación de los ácidos débiles.
DOSIFICACION EN PEDIATRIA
Clark (>2 años) Dosis = Peso (Kg) x dosis del adulto
70
Young (>2 años) Dosis = edad (años) x dosis del adulto edad (años + 12)
Según Superficie corporal
Dosis = S.C.(m2) x dosis del adulto 1,75
Dilling Dosis = edad (años) x dosis del adulto 20
Harnack Edad (años)
0.5 1 3 7 12
Dosis infantil
1/5 ¼ 1/3 1/2
1
AJUSTE DE DOSIS
Escalamiento alométrico:
CL:aclaramiento
BW: peso
X: Constante empirica
“La pediatría no se trata de hombres y mujeres en miniatura, con dosis reducidas y mismas patologías en cuerpos pequeños… cada cual presenta sus propios rangos y horizontes independientes”.
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