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Genética del
Cáncer Hereditario
Isabel Chirivella González
UCGC-Servicio de Oncología
Hospital Clínico Universitario Valencia
Valencia, 20 de marzo 2019
“El 100% de los cánceres tienen un origen genético, pero sólo entre un 5% y 10% tienen un carácter
hereditario”
¿QUÉ ES EL CÁNCER
HEREDITARIO?
CÁNCER HEREDITARIO
=
INCREMENTO DE RIESGO
GENESAMBIENTE
Alta penetranciaBaja penetrancia
FAMILIAR ESPORÁDICO
Dominantes
HNPCC: MLH1, MSH2, MSH6
FAP: APC
Recesivos
FAP: MYH
Otros.
8q, 9q, 15q y 20q
APC I1307K
MTHFR
TGBRI
NAT2
HRAS
CCDN1
MLH1 D132H
Otros
GENES MODIFICADORES EN CÁNCER DE COLON
GENESAMBIENTE
GENES MODIFICADORES EN CÁNCER DE MAMA
Herencia Autosómica Dominante
• Poliposis colónica familiar
• Síndrome de Gorlin o Sd. Del nevus de células basales
• Cáncer de mama y ovario hereditario
• Síndrome de Carney
• Cordoma familiar
• Cáncer de colon hereditario no polipósico
• Síndrome de Cowden
• Carcinoma de esófago con tilosis palmo-plantar
• Cáncer gástrico familiar
• Síndrome de Li-Fraumeni
• Melanoma familiar
• MEN (Neoplasia Endocrina Múltiple) tipo I
• MEN (Neoplasia Endocrina Múltiple) tipo II
• Neurofibromatosis tipo 1
• Neurofibromatosis tipo 2
• Osteocondromatosis múltiple
• Paraganglioma familiar
• Síndrome de Peutz-Jeghers
• Cáncer de próstata
• Cáncer renal familiar
• Retinoblastoma hereditario
• Esclerosis tuberosa
• Síndrome de Von Hippel-Lindau
• Tumor de Wilms
Herencia Autosómica recesiva• Ataxia-Telangiectasia
• Síndrome de Bloom
• Anemia de Fanconi
• Síndrome de Rothmund-Thomson
• Síndrome de Werner
• Xeroderma Pigmentoso
Herencia Incierta• Carcinoide familiar
• Enfermedad de Hodgkin familiar
• Cáncer pancreático familiar
• Carcinoma testicular familiar
SÍNDROMES DE CÁNCER HEREDITARIO
¿Qué proporción del cáncer es
hereditario?
Esporádico70 - 80 %
Familiar15 - 20 %
Hereditario 5-10 %
Estimación de Incidencia de cáncer
en la Comunidad Valenciana
Localización Nº casos / añoNº Casos
hereditarios
Colon y Recto 1.250 75
Mama 1.350 70-130
Ovario 200 14
Registro de Mortalidad de la Comunidad Valenciana. DGSP
Incidencia de cáncer
en la Comunidad Valenciana
Localización Nº casos / año
Poliposis Adenom. Fam. 4
Ca. Medular Tiroides Fam. 2
MEN 1, 2a, 2b 4-10
Von Hippel-Lindau 1
Retinoblastoma Hered. 1
Registro de Mortalidad de la Comunidad Valenciana. DGSP
¿Porqué es necesario conocer si existe susceptibilidad a
padecer cáncer en la familia?
1.- Evaluación del riesgo de padecer cáncer un determinado tipo de cáncer
2.- Evaluación del riesgo de padecer 2º tumores
3.- Evaluación del riesgo de transmitirlo a la descendencia
4.- Posibilidades de incrementar la tasa de diagnósticos precoces
5.- Reducir el riesgo de padecer determinados tipos de cáncer (prevención primaria/secundaria)
6.- Posibilidades de modificar el tratamiento oncológico en los portadores recién diagnosticados
7.- Mejorar los conocimientos sobre la biología del cáncer
¿Existe alguna herramienta que permita asesorar a las
personas/familias de riesgo sobre el cáncer hereditario?
Consejo Genético: Definición
✓ Pronóstico de la enfermedad
✓ Riesgo de presentar un cáncer
✓ Probabilidad de transmitirla a su descendencia
✓ Posibilidad de diagnóstico genético específico
✓ Estrategias de detección precoz y abordaje terapéutico
✓ Repercusiones derivados de la realización del test genético
Proceso de comunicación por el cual los miembros de una
familia a riesgo para una enfermedad hereditaria son
informados de:
Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica.
«BOE» núm. 159, de 4 de julio de 2007, pags 28826 a 28848• Regula la realización de análisis genéticos y el tratamiento de datos genéticos de carácter
personal.
• «Consejo genético»: procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles
consecuencias para él o su descendencia de los resultados de un análisis o cribado genéticos
y sus ventajas y riesgos y, en su caso, para asesorarla en relación con las posibles
alternativas derivadas del análisis. Tiene lugar tanto antes como después de una prueba o
cribados genéticos e incluso en ausencia de los mismos.
• Indicación: los análisis genéticos se realizarán para la identificación del estado de afectado,
de no afectado o de portador de una variante genética que pueda predisponer al desarrollo de
una enfermedad específica de un individuo, o condicionar su respuesta a un tratamiento
concreto.
• Artículo 55. Consejo genético:
1. Cuando se lleve a cabo un análisis genético con fines sanitarios será preciso garantizar al
interesado un asesoramiento genético apropiado, en la forma en que reglamentariamente se
determine, respetando en todo caso el criterio de la persona interesada.
2. El profesional que realice o coordine el consejo genético deberá ofrecer una información y
un asesoramiento adecuados, relativos tanto a la trascendencia del diagnóstico genético
resultante, como a las posibles alternativas por las que podrá optar el sujeto a la vista de
aquél.
• Artículo 56. Requisitos de calidad:
Todo el proceso de consejo genético y de práctica de análisis genéticos con fines sanitarios
deberá ser realizado por personal cualificado y deberá llevarse a cabo en centros acreditados
que reúnan los requisitos de calidad que reglamentariamente se establezcan al efecto.
http://www.seom.org/en/informacion-sobre-el-cancer/consejo-genetico/unidades-consejo
Unidades de Consejo Genético en Cánceren la Comunidad Valenciana
H. Provincial de Castellón
H. La Fe
H. Clínico de Valencia
H. General de Elche
IVO
• Oncólogo Médico, genetista o médico especialista.
• Psicólogo.
• Enfermera/o.
Todos con formación específica en cáncer y genética.
• Administrativo.
Profesionales de la unidad de consejo
genético
Ante sospecha de cáncer hereditario
- ATENCIÓN PRIMARIA
- ATENCIÓN ESPECIALIZADA
UNIDAD DE CONSEJO GENÉTICO
SOLICITUD DE INTERCONSULTA
ATENCIÓN PRIMARIA ATENCIÓN ESPECIALIZADA
• Identificar casos
• Seguimiento de individuos de bajo riesgo
• Identificar casos
• Seguimiento de individuos valorados como bajo riesgo
• Seguimiento de individuos de alto riesgo
U.C.G.C.• Valorar riesgo
• Diagnóstico genético
• Recomendaciones individuales
• Apoyo psicológico
LABORATORIO
• Estudio de casos índice
• Estudio de familiares
✓ Historia familiar del mismo tumor
✓ Diagnóstico a temprana edad
✓ Múltiples tumores primarios
✓ Afectación bilateral o multifocal
✓ Alta incidencia de cáncer en la familia
✓ Varios tumores que se asocian a síndromes de
cáncer hereditario específicos (colon, endometrio,
SNC)
✓ Evidencia de transmisión autosómica dominante
¿Cuándo debemos sospechar un Síndrome
de Cáncer Hereditario?
VALORACION DEL RIESGO
El mejor método
para identificar el
riesgo de cáncer
hereditario es la
HISTORIA
FAMILIAR.
ARBOL GENEALOGICO.
Interpretación
• Bajo riesgo: Los casos de cáncer siguen
un patrón de población general
• Moderado riesgo: Agregación moderada,
con inconsistencias
• Riesgo alto: Siguen un patrón
Idealmente mínimo 3 generaciones
HISTORIA FAMILIAR
No desestimar los familiares no afectos
Extender el árbol alrededor de
cada diagnóstico de cáncer
Incluir características benignas
ÁRBOL GENEALÓGICO.
Edad
• Inicio temprano.
• Cáncer hereditario: Predisposición a
presentar un riesgo a intervalos de edad
específicos.
INFANCIA ADOLESCENCIA >40
RETINOBLASTOMA PAF OVARIO
TUMOR DE WILMS
MEN 2
ENFERMEDADES MAS FRECUENTES EN UNA
UNIDAD DE CONSEJO GENÉTICO EN CANCER
➢Cáncer de Mama y Ovario familiar
➢Cáncer de Colon Hereditario No Polipósico
(CCHNP) o Síndrome de Lynch I y II
➢Poliposis Adenomatosa de Colon Familiar (PAF)
➢Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN 2) y Carcinoma
Medular de Tiroides Familiar
➢Von Hippel-Lindau (angiomatosis, cáncer renal)
➢Retinoblastoma Hereditario
➢Síndrome de Cowden, Peutz-Jeghers
➢Síndrome feocromocitoma-paraganglioma
Autosómico dominante:
• CM/CO
• HNPCC/APC
• MEN
• Retinoblastoma
Padre afectado
Madre sana
Mujer
afectada
Varón
sano
Varón
afectado
Mujer
sana
Mod 14
• Poliposis por APC
Autosómico recesivo:
• Xeroderma pigmentoso
• Ataxia-telangiectasia
• Anemia de Fanconi
• Síndrome de Bloom
Padre
portador
Madre
portadora
Varón
sano
Mujer
portadora
Varón
portador
Mujer
afectada
Mod 14
• Poliposis por MYH
UNIDAD DE
CONSEJO
GENÉTICO
EN CÁNCER
¿qué cáncer?
Estudios genéticos
Mama-ovario
Colorrectal NP
PAF, MEN 2a 2b, CMT, Retinoblastoma
Pruebas moleculares en sangre periférica
Determinaciones en tejido tumoral
Pruebas moleculares en sangre periférica
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
1.- Selección del caso “más rentable”
2.- Técnicas moleculares de diagnóstico de mutaciones
- TTP
- DGGE, TGGE, SSCP
- Secuenciación genes
- Secuenciación masiva
Interpretación del resultado del estudio genético
1. Resultado Indeterminado o No Informativo
2. Resultado Positivo
3. Variante de significado Incierto
4. Polimorfismo
• Estudio genético Directo:
• Verdadero Positivo
• Verdadero Negativo
CONSEJO GENETICO.
Post-test genético
❑ Resultado Indeterminado o No
Informativo:
✓ No confirma ni descarta. El riesgo individual se determinará por la historia familiar:
1. Defecto de técnica.
2. Gen desconocido.
3. Casualidad. Factores ambientales.
4. Caso estudiado: fenotipia
¿Es lo mismo test genéticoque consejo genético?
¡¡¡ NO !!!1.- No conocemos todos los genes implicados en cáncer hereditario
2.- De los que conocemos, en menos de la mitad de las familias son útiles como medida de asesoramiento
3.- Las técnicas de diagnóstico molecular no son eficaces al 100%
4.- El resultado de un test SIN UN PROFESIONAL CAPACITADO que lo interprete puede dar lugar a recomendaciones erróneas
5.- Una familia de alto riesgo en la que no se encuentra la mutación causante SIGUE SIENDO UNA FAMILIA DE ALTO RIESGO
Fases de la visita en la UCGC
1ª Visita
Elaboración del árbol genealógico
Exploración física
Discusión de los objetivos del programa
Discusión de las limitaciones y beneficios
Estimación del riesgo individual y Familiar de cáncer hereditario
2ª Visita
Pre-consejoFamilias de Alto Riesgo Familias de Bajo Riesgo *
Sd. Hereditario
Identificado
Sd. Hereditario
NO Identificado Educación sanitaria
Información sobre medidas de
Prevención y Cribado
Seguimiento: Primaria/especialista
Banco de ADN
Propuesta de estudio genético
Valoración emocional
Sí
No
Interpretación y discusión de los resultados. Valoración del impacto psicológico
3ª Visita
Post-consejo
MUTACIÓNEstimación individual del riesgo
Recomendaciones:
Cribaje, cirugía o quimioprevención
Seguimiento (U.C.G.)
Prueba y consejo genético a otros miembros
NO MUTACIÓNEstimación individual del riesgo
Recomendaciones:
Cribaje
Seguimiento (Primaria/especialista)
Actualización periódica árbol genealógico
Quimioprofilaxis
Cirugía profiláctica
Seguimiento clínico
Seguimiento clínico
Prevención
Diagnóstico precoz
Seguimiento clínico Diagnóstico precoz
Seguimiento
CONSEJO GENETICO
Conclusiones
• Las estimaciones
cuantitativas del riesgo
son solo eso,
ESTIMACIONES.
• Los resultados indican
PROBABILIDAD, no
certeza de desarrollar
un cáncer.
CONSEJO GENETICO
Conclusiones
• El test genético es una herramienta más.
• Un adecuado asesoramiento genético se convierte en una oportunidad terapeútica.
“Cáncer de
mama/ovario
hereditario”
Factores de riesgo de cáncer de mama
Cáncer
de
mama
el riesgo:
- Menarquia temprana
- THS
- Alcohol
- Radioterapia sobre
pared torácica
- Aumento de la
densidad mamográfica
- Historia personal de
CM
el riesgo:
- Menarquia tardía
- Menopausia precoz
- Embarazo y
amamantar a edad
precoz
- Ejercicio
- Peso saludable
- Historia familiar de CM
Cáncer esporádico
Cáncer hereditario
56 a CO
42 a CO
39 aCM
45 a CO
30 a CM
Herencia A. D.No descritas mutaciones de novo
Esporádico Familiar
Hereditario
75-80%
5-10%
15-20%
Causas de susceptibilidad hereditaria al
cáncer de mama. Modelo antiguo.
BRCA1
60%
20-40%
BRCA2
TP53
10-30%
ATM
UNKNOWN PREDISPOSING GENES
PTEN
OTHER KNOWN GENES
(e.g. CHK2) 7%
BRCA1
60%
20-40%
BRCA2
TP53
10-30%
ATM
UNKNOWN PREDISPOSING GENES
PTEN
OTHER KNOWN GENES
(e.g. CHK2) 7%
Couch et al. Science 2014
Causas de susceptibilidad hereditaria al
cáncer de mama. Modelo actual.
Walsh, PNAS 2011
Predisposición hereditaria al CO. Modelo actual
The Landscape of Breast Cancer Genes
Genes relacionados con el CM/CO
TIPO DE CANCER INCIDENCIA MORTALIDAD RIESGO C. H. (casos/año) (casos/año) BAS (%) (%)
Colon/recto 19.166 10.952 5
Pulmón 18.373 17.668 5
Melanoma cutáneo 2.157 676 2
Mama 14.934 6.381 10-12 40-85%
Útero 4.041 1.075 2
Ovario 2.635 1.638 1 15%
Leucemias 3.718 2.807 1
TOTAL (menos piel) 143.435 92.763 33
Riesgo de cáncer esporádico vs asociado a
BRCA
Penetrancia de los genes BRCA1 y BRCA2
70 años Ca Mama Ca Ovario Ca Mama Ca Ovario
BCLCFord, 94,98
Easton, 95
65-87% 44-63% 52-84% 16-27%
Antoniou,
2003
65%
(95CI 44-78%)
39%
(95CI 18-54%)
45%
(95CI 31-56%)
11%
(95CI 2,4-19%)
Chen,
2007
57% 40% 49% 18%
BRCA1 BRCA2
Riesgo a lo largo de la vida
CM 10-14%
CO 1-2%
Cáncer de mama: 40-85% (a menudo a edad temprana)
Cáncer de mama contralateral: 40-60%
Cáncer de ovario: 15-40%
En hombres, aumento del riesgo de cáncer de mama, también de
cáncer de próstata y páncreas
BRCA1 y BRCA2 asociación con cáncer:
riesgo a lo largo de la vida
Riesgo de otros cánceres: BRCA 1
El riesgo de otros cánceres es pequeño para
BRCA1, y se observa en mujeres.
Ca. de cérvix 3,7
Ca. de cuerpo uterino 2,6
Ca. de páncreas 2,2
Ca. de próstata < 65 a 1,8
RR
Riesgo de otros cánceres: BRCA 2
Ca. de próstata (< 65 años) 7,3
Ca. de próstata 4,6
Ca. de páncreas 3,5
Ca. vesícula biliar / VB 4,9
Ca. gástrico 2,6
Melanoma 2,6
RR
• ¿A todas las mujeres?
• ¿Si antecedentes de cáncer de mama/ovario? ¿Qué antecedentes?
• ¿Guías clínicas? ¿Cuál?
• ¿Seguimos los modelos predictivos?
• ¿Nos ayuda a seleccionar las características patológicas del CM?
• ¿Depende de la edad al diagnóstico del CM?
¿A quién está indicado un test de
BRCA1/2?
• ¿A todas las mujeres?
• ¿Si antecedentes de cáncer de mama/ovario? ¿Qué antecedentes?
- Población general 1/800-1/1000: 0,1%
- Judíos Ashkenazi: 2,6%
BRCA1: 187del AG y 5385insC
BRCA2: 6174delT
- Familias alto riesgo con > 3 CM/CO: 25-30%
¿A quién está indicado un test de
BRCA1/2?
Modelos predictivos de mutación
• Autoexploración mamaria mensual
• Exploración clínica c/ 6-12 m
• Mamografía anual a partir de los 30-35a
• Resonancia Magnética Mamaria anual a partir de
los 25 años y hasta los 70a
• Ecografía transvaginal y Ca 125 c/ 6-12 m a partir de
los 30-35a
Seguimiento portadoras de mutación BRCA1/2
RMI mamaria Anual
a partir 25 años
Estadio más precoz
Disminución Ca
Intervalo
CDIS
Kuhl et al, 2005; Kriege et al, 2004; Leach et al, 2005; Warner et al, 2004; Trecate et al, 2006; Hartman et al, 2004; Lehman et al, 2007;
Sardanelli et al, 2007; Hagen et al, 2007
S= 37-40% S= 88-100%
Mamografía anual
a partir 25 años
Resultados cribado en mujeres portadoras de mutación en
BRCA y en mujeres de alto riesgo
SALPINGO
OOFORECTOMIA
BILATERAL
BRCA
SANAS
BRCA
SANASBRCA CON CM est I-II
BRCA CON
CM
ESTADIO I/II
HEEMSKERK-GERRITSEN
Ann Oncol 2013
HEEMSKERK-GERRITSEN
IJC 2014
FINCH,JCO 2014
METCALFE, ASCO 2014
METCALFE,BMJ 2014
MASTECTOMIA PROFILACTICA
Cirugías reductoras de riesgo. Impacto en la
mortalidad
Resumen de mastectomía de
disminución de riesgo
• En mujeres sanas con mutación en BRCA1/2 se recomienda la cirugía de reducción de riesgo de cáncer de mama mediante mastectomía ahorradora de piel con o sin preservación del pezón (debe valorarse la biopsia de pezón). Valorar la posible repercusión psicológica (NE 2/B).
• En mujeres con antecedentes de cáncer de mama se puede valorar la mastectomía contralateral profiláctica sobre todo en estadios precoces (NE 2/B).
• En mujeres con mutación BRCA1/2 recién diagnosticadas de cáncer de mama hay que considerar la mastectomía bilateral si son jóvenes (NE 2/B).
• En mujeres con mutación BRCA1/2 y cáncer de ovario sólo hay que considerar la mastectomía profiláctica en largas supervivientes (NE 2/B).
Resumen de ooforectomía de
disminución de riesgo
• Debe considerarse a la salpingo-ovariectomía
bilateral como un procedimiento efectivo de reducción
de riesgo de cáncer que permite un diagnóstico precoz
de cáncer de ovario en el momento de la cirugía y que
reduce significativamente el riesgo de cáncer de mama y
ovario en mujeres sanas y diagnosticada de cáncer
de mama en estadio precoz con mutación en los
genes BRCA1 y BRCA2.Esta reducción del riesgo de
cáncer reduce la mortalidad global (NE 1c/A).
GUIAS CLÍNICAS DISPONIBLES
RIESGO CM Y PENETRANCIA CONTROVERTIDO.NO GUIAS CLINICAS
RIESGO DE CM POCO CLARO/CONTROVERTIDORIESGOS Y GUIAS CLINICAS ESTABLECIDOS PARA OTRAS NEOPLASIAS.
Herencia s. Li-Fraumeni
Mutaciones en TP53
Herencia A.D.
-Osteosarcoma-Sarcomas de partes blandas-CM precoz (premenopausia)-Carcinoma suprarrenal-Leucemia…
PTEN: sínd Cowden
PTEN
- Herencia A.D.- Prevalencia 1/200,000- Penetrancia del 80%
• Macrocefalia
• Pápulas faciales
(triquelemomas)
• Papilomatosis oral
• Queratosis acral
• 25-50% riesgo de cáncer de mama
< 1% del CMedad media al diagnóstico 38-50 años
• 5-10 % riesgo de cáncer de endometrio
• 3-10% riesgo de cáncer no medular de tiroides
(folicular)
• 40-93% pólipos hamartomatosos
9% riesgo de CCR
• Tb asociado a cáncer renal y melanoma
PTEN: sínd Cowden
Sind carcinoma gástrico hereditario
Mutaciones en CDH1
Herencia A.D.
-Cáncer gástrico en el 70% de los hombres y 56% de las mujeres a los 80 años-Cáncer de mama lobulillar en el 39-52%-Otros tumores: colon y próstata
Hansford, JAMA Oncol 2014
Criterios diagnósticos CGH
STK11: sínd Peutz-Jeghers
- Herencia A.D.
- Prevalencia 1/250,000
- Gen: STK11
- Hamartomas y adenomas en intestino delgado
- 37-93% riesgo de cáncer
• 2-39% CCR
• 29% estómago
• 11-36% páncreas
• 30-54% cáncer de mama
• 9-21% cáncer endometrio
• 15% cáncer pulmónHiperpigmentación labial y oral
The Landscape of Breast Cancer Genes
Genes relacionados con el CM/CO
BRIP1
- Aumento del riesgo de cáncer de ovario: -RR 1.22 cáncer de ovario-RR 14.09 carcinoma seroso de alto grado
- Riesgo a los 80 años del 5.6%
- No aumento del riesgo de cáncer de mama
Ramus 2015
PALB2
- Meta-análisis RR de cáncer de mama de 5.3
- Riesgo a los 50 años del 14% y a los 70 años del 35%
-Riesgo de cáncer de mama contralateral del 10%
- No aclarado si aumenta del riesgo de cáncer de ovario
Easton 2015. Antoniou 2014.
ATM
- Meta-análisis RR de cáncer de mama de 2.8
- Riesgo a los 70 años del 38%
- Mutación missense c.7271 T>G riesgo de cáncer de mama del 69% a los 70 años.
-Dudas sobre el riesgo de cáncer de mama contralateral
Easton 2015. Van Os 2016.
CHEK2
Walsh 2006. Naslund-Koch 2016.
- En familias BRCA sin mutación se detectó mutación en CHEK2 en 5%
- Riesgo a los 70 años del 28-37%
- Variante 1100delC en Norte y Este de Europa
-Dudas sobre el riesgo de cáncer de mama contralateral
Established Breast Cancer Genes
Genes with Undefined Breast Cancer Risk
Recoger los
antecedentes
familiares es
fundamental
para la
interpretación
de los
resultados.
SÍNDROMES DE
CÁNCER DE COLON
HEREDITARIO
Factores de riesgo del Cáncer Colorrectal
(CCR)
• Edad
• Historia personal de CCR o adenomas
• Patrones de dieta
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Historia familiar de CCR
• Síndromes hereditarios de cáncer de colon
Potter JD. JNCI 1999;91:916-932
Read TE.Am Fam Phys 1999;59:3083-3092
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
P.gral H. CCR EEI CCHNP PAF
Factores de riesgo del Cáncer Colorrectal (CCR)
IMS/IHQ
Criterios de Amsterdam (CCH)
• Al menos tres familiares afectados de CCR o con un cáncer
asociado al SL: CE, gástrico, ovario, SNC, intestino delgado, uréter
o pelvis renal.
• Uno de los afectados deberá ser familiar de primer grado de los
otros dos.
• Al menos dos generaciones sucesivas deberán verse afectadas.
• Al menos un tumor deberá ser diagnosticado antes de los 50 años
de edad.
• La Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) debe de ser excluida.
• Los diagnósticos de cáncer serán confirmados
histopatológicamente.
Criterios de Bethesda
Criterios de Estudio. Cáncer colon hereditario
Cribado universal en menores de 70 años
IMS/IHQ
Recomendaciones de seguimiento
POLIPOSIS ADENOMATOSA
FAMILIAR
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR
clasificación genética
- ASOCIADA A MUTACIÓN EN EL GEN APC
(herencia A. D.): FAP - AFAP
- ASOCIADA A MUTACIÓN EN EL GEN MYH
(herencia A.R.): MAP
Factores de riesgo de cáncer colorrectal
- Penetrancia de adenomas
100%
- Adenomas no tratados
desarrollan cáncer 100%
- Riesgo de cáncer extracolónico
(GI, desmoides, osteomas,
tiroides, cerebrales,
hepatoblastoma ...)
- Hipertrofia congénita del
epitelio pigmentario de la retina
Características clínicas de la FAP
FAP: edad y desarrollo de los adenomas
y del cáncer CCR
- Comienzo más tardío (CCR: 50 a)
- El 8% de las familias FAP
- Menor nº de adenomas
- Lesiones en TGI sup (pólipos en
fundus gástrico, adenomas en
duodeno)
- Se asocia a mutaciones en 5´y
3´del gen APC y en exón 9
FAP atenuada
Propuesto por Nielsen y Knudsen (2007):
- al menos 2 fam 1º grado con 10-99 adenomas, > 30
años
- 1 pte con 10-99 adenomas y > 30 años, y fam 1º
grado con CCR con pocos adenomas.
FAP atenuada.
Criterio diagnóstico.
Características genéticas de la FAP
- Herencia A.D.
- Causadas por mutaciones en el gen APC en el
cromosoma 5q (se localiza en un 70%)
- Un 15-20% de pacientes mutaciones de novo en
línea germinal
- La mayor parte de mutaciones truncan la proteína
- Relación genotipo/fenotipo
Groden J et al. Cell 1991;66:589-600
Kinzler KW et al. Science 1991;253:661-665
FAP
AFAP
HCEPR
Relaciones genotipo/fenotipo en APC
Correlación entre el Genotipo/Fenotipo
en el exon 15 del gen APC
Mutaciones nuevas en FAP
¿A quién realizar estudio genético?
- Diagnóstico molecular en FAP en pacientes que
presentan:
. > 100 pólipos
. FAP atenuada
- Familiares de pacientes con FAP o que presenten
mutaciones del gen APC
Árbol genealógico
Manejo de los pacientes y familiares
de FAP
1. Consejo genético
2. Seguimiento colorrectal de los pacientes y
familiares con FAP
3. Cirugía colorrectal profiláctica
4. Seguimiento del tracto gastrointestinal superior
5. Manejo de los tumores desmoides
6. Quimioprofilaxis
7. Manejo de otras manifestaciones extracolónicas
Cirugía colorrectal profiláctica
¿Cuándo? Entre los 15-25 años. En el momento en
que los adenomas son > 5 mm y/o alto grado de
displasia.
Tipos de cirugía profiláctica:
- IRA: ileo-recto anastomosis.
- IPPA: coloproctectomía + anastomosis ileo-puch-
anal.
Seguimiento del tracto
gastrointestinal superior
Los pólipos aparecen más tarde y la progresión a cáncer es
más lenta por lo que se puede comenzar estudio a los 20-
25 años de edad
Para una correcta visualización del duodeno y de papila/zona
para-papilar se deben utilizar endoscopios de visión lateral
Vigilar el crecimiento de pólipos fúndicos y aparición de
displasia con biopsias o extirpación de los mayores. Extirpar
los pólipos antrales
En los pólipos duodenales tratar según sistema de estadificación
de Spigelman
Riesgo acumulado de cáncer duodenal a los 57 años: 4.5%
Algoritmo
Test del gen APC a los 10-12 años
si mutación +
colonoscopia anual
si se encuentran adenomas: colectomía profiláctica (ensayos
clínicos de quimioprevención)
seguimiento de adenomas rectales, y/o extracolónicos
Giardello FM et al. N Engl J Med 2002;346:1054-1059.
Parc YR et al. Ann Surg 2001;233:360-364.
Stainbach G et al. N Engl Med 2000;342:1946-1952.
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR
ATENUADA (AFAP)
• Definición confusa (inicio tardío, menor número de pólipos,
manifestaciones extracolónicas, etc)
• Frecuentes mutaciones de novo (no historia familiar)
• Baja tasa de mutaciones en el gen APC
Genes implicados
MYH MAP
LIGADAS A MYH (MAP)
• Localizado en el cromosoma 1p 34.3-1p32.1
• Gen consta de 16 exones
• Herencia autosómica recesiva. Frecuentemente ausencia de historia familiar
• Codifica para una proteína de 547 aminoácidos.
Unión RPA
Unión a ADN
Unión MSH6
Unión de adenina
Unión
APE1
Unión
PCNA
HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA
Y165C G382D
MUTACIONES EN MYH
A lo largo de todo el gen.
2 mutaciones recurrentes en población caucasiana
En España.
+ Y165C Y G382D en mas de un 80% de los casos.
+ 1266 del A en Cataluña.
MAP. Seguimiento recomendado
- Colonoscopia: iniciar 18-20 años, cada 2 años
- No sigmoidoscopia por mayor frecuencia de pólipos en
colon derecho
- Gastro-duodenoscopia: iniciar a los 25-30 años.
Frecuencia según riesgo (= AFAP).
- Cirugía: no siempre necesaria por menor nº de pólipos y
posiblidad de extirpar.
- Si cirugía necesaria: IRA o IPAA dependiendo de pólipos
en recto.
Muchas
gracias
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