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Hémodiafiltration et médicaments
Dr Bérengère VIVET Service de réanimation médicale
Pr Capellier CHU Besançon
18èmes journées franco-suisses de pharmacie hospitalière
Membranes semi-perméables
Membranes synthétiques biocompatibles Polysulfones Polyamides
Polyacrylonitriles
Hémofiltration
• Pré-dilution • Post-dilution • Mixte
Fraction filtrée : 15% Débit sang 200 ml/min
Perte volumique = 30 ml/min 1800 ml/h COMPENSATION
CVVH Hémofiltration à haut volume 6L/h Analyse prospective 7 patients choc septique
P=0,0004 P=0,0024
Clairance élevée de vancomycine SC augmente avec le débit de prédilution Inversement corrélée au débit de prédilution
Diffusion
Petites molécules avec gradient de
concentration élevé
Débits faibles de dialysat 10-50 mL/min si EERC
Hémodialyse intermittente
Débits de dialysat +++ 500 ml/min, 30 L/h
Clairance dépend durée séance
HDI/SLED/SCUF
Adsorption • Adhésion des molécules au filtre
• Dépend du type de membrane, revêtement protéique, pH, charge électrique.
• Phénomène initial/ chaque nouveau set
• Saturable, relargage secondaire?
• Importance clinique retenue comme faible
• Aminoglycosides et PAN
Modèle CVVH in vitro PAN > polyamide pH, surface indépendant Dose dépendant irréversible
Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament
Volume de distribution
Fraction liée aux protéines
Poids moléculaire
Charge ionique
Demi-vie plasmatique
Propres au
Médicament
Lipophilie
Coefficient de partage
Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament
Volume de distribution
Propres au
Médicament
Facteur le plus important Large variation inter/intra-individuelle
En réa : majoré Céfepime + 50% Tazocilline +100% Imipénème +300%
McKindley DS et al. Pharmacokinetics of aztreonam and imipenem In critically ill patients with pneumonia. Pharmacotherapy 1996;16:924-31.
Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament
Volume de distribution
Fraction liée aux protéines
Propres au
Médicament
F liée >80% = épuration non
significative Peu épurés
Volume de distribution
Fraction liée aux protéines
Poids moléculaire
Propres au
Médicament
Mieux épurés par convection
Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament
Volume de distribution
Fraction liée aux protéines
Poids moléculaire
Propres au
Médicament
Lipophilie
Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament
Volume de distribution
Fraction liée aux protéines
Poids moléculaire
Charge ionique
Propres au
Médicament
Lipophilie
Effet Gibbs-Donan Gentamycine = cationique Céphalosporines = anioniques
Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament
Volume de distribution
Fraction liée aux protéines
Poids moléculaire
Charge ionique Lipophilie
Coefficient de partage
Peu éliminés
Intensité du transfert Trans-membranaire
Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament
Volume de distribution
Fraction liée aux protéines
Poids moléculaire
Charge ionique
Demi-vie plasmatique
Propres au
Médicament
Lipophilie
Coefficient de partage
T1/2 = 0,693 x Vd/ Cl totale
Facteurs de variabilité de l’élimination d’un médicament
Volémie
Clairance non rénale Perfusion tissulaire
Défaillances multiples
Propres au
Patient
Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament
Type d’EER Membrane
Convection Diffusion
Propres à
L’EER
Adsorption
Anticoagulation
Clairance EER significative si > 25 % clairance totale
Pré/post dilution Age du filtre
600 mg Linezolid 1h avant EER
Débit sang 200 ml/min Débit dial 100 ml/min
Débit sang 150 ml/min Débit convectif pré dilution 35 ml/kg/h
PM 337 Da, liaison prot 31% Vd 0,5-0,8 L/Kg
Débit sang 300 ml/min Débit dial 500 ml/min
Dose de charge
D = [plasmatique] souhaitée (mg/l) x Vd (L)
=> Conditionnée par le Vd, pas la clairance
Patient de réanimation : Vd augmenté par rapport aux valeurs des volontaires sains
= celle d’un patient sans insuffisance rénale
Traitement d’entretien
Calcul de la clairance extracorporelle fractionnée du médicament
> 25%
Adaptation Cl crrt = Q effluent x Sc
Fr ec = Cl crrt/Cl totale
Si Fr ec < 25%, Vd < 1L/kg, liaison protéique > 80%
Pas d’adaptation
Méthode de calcul
• Adapter la dose ou l’intervalle ?
Antibiotique Concentration-dépendant
Antibiotique temps-dépendant
Estimer l’élimination
Comparer la clairance totale de la créatinine à sa clairance normale
Keller F, Bohler J, Czock D et al. Individualized drug dosage in patients treated with continuous hemofiltration. Kidney Int. 1999;56:S29-31.
Adapter à la quantité éliminée estimée
Q =Cl eerc (L/j) x concentration sanguine (mg/l)
Exemple : vancomycine CVVH( Quf 1500 ml/h), Vd 0,4 L/Kg, Flibre 45%, poids 80 Kg
Elimination rénale, concentration cible 25 mg/l
Dose de charge = 80x 0,4x 25 = 800 mg
Cl eerc = 1500 x 0,45 = 675 mg/h= 16 L/j
Quantité éliminée = 16 x 25 = 400 mg/j => dose à administrer en continu
=> Doser
Golper TA. Drug removal during continuous hemofiltration or hemodialysis. Contrib. Nephrol 1991;93:110-6.
Groupe « low dose » atteint la cible thérapeutique 90% du temps versus 30% pour « high dose » p< 0,001
Corrélation inverse entre [vancomycine sérique ] et débit d’UF
Etude de cohorte rétrospective 2006-2010 CVVH polysulfone, débit sang 200 ml/min, 50% prédil Vancomycine 15 mg/Kg
10 patients choc septique CVVHDF 1L/h dial+ 2L/h convection prédil Débit sang 200 ml/min, AN69HF Cl cvvhdf = 30 ml/min +/- 6,7 (1,8L/h) Soit 76 % (+/-16) de la clairance corporelle totale
P= 0,018
AN69 Quf 22 ml/Kg/h Qdial 23 ml/Kg/h
Cible non atteinte < 48h MEM 29 % TAZO 34%
CEFE 100 % CEFTA 62 %
CVVHDF 6 patients Polysulfone Quf 25 ml/kg/h
bolus continue
%(T)> CMI à 4 mg/l et 8 mg/l Administration continue > bolus
13 patients IRA, AN69, débit sang 170 ml/min Débit UF 1000 ml/h (pré/post ?)
Imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg
/8h
/6h
Concentrations plasmatiques Noir : plasma; blanc : hémofiltrat
En bref
• Amines, amiodarone, béta-bloquants : peu éliminées en EER
• Sédatifs : Fentanyl, buprenorphine, propofol : peu épurés
• HNF : PM trop élevé,
• HBPM : quasiment indosables dans ultrafiltrat.
• Citrate : élimination de 20-40% des complexes citrate-calcium
• Stéroides : très faible quantité dans UF
• Incertitudes (patient, paramètres EER) => estimer
• Données littérature d’interprétation complexe
• Connaissance PK des médicaments/modalités d’EER
• Adapter selon la significativité de la Cl EER
• Index thérapeutique étroit = DOSER
• Risque majeur du sous-dosage pour ATB
• Réévaluer la dose de médicament en cas de modification de la dose d’EER
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