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HEMOSTASE - COAGULATION
Dr Fialon Chu de Bordeaux
ROLE DE L ’HEMOSTASE
Le sang a un état liquide dans la circulation
L’hémostase a pour but de maintenir de l'intégritéde cet état par un ensemble de processus physiologiquesqui assurent:• la prévention des saignements spontanés et l'arrêt des
hémorragies en cas de brèche vasculaire en modifiant le sang pourqu’il devienne solide au niveau de cette plaie vasculaire
• La prévention des thromboses par le maintien du sang à l’étatfluide dans l’ensemble de la circulation générale
PURPURA PETECHIAL
PURPURA FULMINANS
Hémorragies
- traumatiques
-Chirurgie
-spontanées
Thromboses
MECANISME DE L ’HEMOSTASE
Il existe un équilibre entre :
les facteurs pro coagulant: plaquettes,fibrinogène, facteurs de la coagulation
et les inhibiteurs de la coagulation
MECANISME DE L ’HEMOSTASE
Trois étapes, intriquées les unes dans les autres :
- L ’Hémostase primaire : 5 à 10 Mn
aboutit à la formation d’un caillot plaquettaire
- La Coagulation plasmatique: 20 Mn
consolidation en caillot fibrino plaquettaire
- La Fibrinolyse : 24 à 48 heures
destruction du caillot; restitution ad intégrum du vaiseau
MECANISME DE L ’HEMOSTASE
Les Trois étapes sont intriquées les unes dans les autres :
In vivo, ces mécanismes sont activés et interviennent simultanément.
Elles inter-réagissent entre elles et comportent de nombreux activateurs et inhibiteurs en commun.
Cette séparation en 3 étapes est donc artificielle, mais nécessaire pour faciliter la compréhension des faits physiologiques
2
PLAN DU COURS
Hémostase primaire - Facteurs impliqués
- Physiologie
- Exploration
Coagulation - Facteurs impliqués
- Physiologie
- Exploration
Fibrinolyse - La plasmine
- Exploration
L ’HEMOSTASE PRIMAIRE
Interaction des plaquettes avec la paroi vasculaire lésée :
arrêt du saignement par obturation de la brèche vasculaire
par un caillot plaquettaire (thrombus blanc) en 4 à 10 min
Contraction et rétraction de la paroi vasculaire lésée
Formation du caillot plaquettaire hémostatique
Elle permettra ensuite l’étape suivante: activation de la coagulation plasmatique localisée à la surface de l'agrégat plaquettaire
Facteurs impliqués dans
l’hémostase primaire
La paroi vasculaire (capillaires…)
Monocouche de cellules endothéliales sur une membrane
basale qui la sépare du sous-endothélium (collagène et
réticuline)
Les plaquettes
Récepteurs membranaires: glycoprotéines (GP Ib, GPIIbIIIa)
Les facteurs de la coagulation• Le facteur Willebrand synthétisé par les cellules endothéliales
(facteur VIIIvWF) (adhésion plaquettaire)
• Le fibrinogène synthétisé par le foie (agrégation plaquettaire)
La paroi vasculaire normale
Adventice
Média: Sous Endothélium
Collagène
Cellule musculaire lisse
Intima: Endothélium
Hématie
plaquette
PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE PRIMAIRE
Réaction vasculaire
Adhésion des plaquettes
Activation plaquettaire
Agrégation plaquettaire
La paroi vasculaire: blessure
Adventice
Média: Sous Endothélium
Collagène
Cellule musculaire lisse
Intima: Endothélium
3
PHYSIOLOGIE DE
L’HEMOSTASE
PRIMAIRE
Réaction vasculaire
Vasoconstriction réflexe en amont, immédiate et transitoire qui
• limite l’hémorragie
• favorise la turbulence sanguine locale
et donc les contacts entre les plaquettes,
les facteurs de la coagulation et la paroi
Adhésion des
plaquettes
Lésion de la paroi mise à nu du sous-endothélium thrombogène
adhésion des plaquettes au collagène
par l’intermédiaire du Facteur Willebrand (VIIIvWF) qui se fixe aux:
Plaquettes par leur récepteur membranaire Gp Ib
Fibres de collagènes du sous endothélium
Fibres de collagène
SOUS ENDOTHELIUM
GP Ib
Adhésion des plaquettes au sous
endothélium
Plaquette
Fibres de collagène
SOUS ENDOTHELIUM
GP Ib
Adhésion des plaquettes au sous
endothélium
Plaquette
PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE PRIMAIRE
Activation plaquettaire
• Modification morphologique : les plaquettes deviennentémettent des pseudopodes et s'étalent.
• Sécrétion du contenu des granules (Calcium, ADP, ATP, sérotonine)
• Meilleure exposition des récepteurs ( glycoprotéines de surface)
PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE PRIMAIRE
Agrégation plaquettaire
Médiée par la fixation du fibrinogène au complexe
GPIIb-IIIa établissant un pont entre 2 plaquettes
adjacentes
4
Agrégation des plaquettes entre elles
GP IIb IIIaGP IIb IIIa
GP IIb IIIaGP IIb IIIa
GP IIb IIIa
GP IIb IIIa
Agrégation des plaquettes entre elles
GP IIb IIIa GP IIb IIIa
GP IIb IIIa
GP IIb IIIa
GP IIb IIIa
GP IIb IIIa
Agrégation des plaquettes entre elles
• L’agrégation des plaquettes aboutit à la formation d’un caillot plaquettaire qui obture les brèches vasculaires.
Méthodes d ’exploration
de l’hémostase primaire
Interrogatoire
Prise d’anti agrégant
Traitement anti agrégant au long cours
dans les derniers jours
exemple Acide acétyl salicylique (aspirine)
5
Méthodes d ’exploration
de l’hémostase primaire
Temps de saignement : Test global moins utilisé
Méthode d’Ivy (incision avant-bras pression: 40 mm de Hg
Numération plaquettairePrélevée sur un tube à EDTA pour prévenir la formation d’agrégats
< 150 G/L : thrombopénie (sévère si < 20G/L)
Exploration fonctionnelle: adhésion Test d’occlusion in vitro : test au PFA 100
Exploration fonctionnelle: agrégation
Exploration des facteurs plasmatiquesTemps de Céphaline Activé TCA
Dosage du Facteur Willebrand
2° étape
Coagulation plasmatique
- Facteurs impliqués
- Physiologie
- Exploration
COAGULATION PLASMATIQUE
Transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble qui consolide le thrombus plaquettaire en formant le thrombus fibrino-plaquettaire (thrombus rouge)
Déclenchée par une lésion vasculaire
contact avec le sous-endothélium (phase plasmatique)
- Génération d’une enzyme : la thrombine
- Formation de fibrine (Fibrinoformation)
FACTEURS IMPLIQUES
DANS LA COAGULATION
Vitamino-K dépendant
I Fibrinogène NON
II Prothrombine OUI
V Proaccélérine NON
VII Proconvertine OUI
VIII Facteur anti-hémophilique A NON
IX Facteur anti-hémophilique B OUI
X Facteur Stuart OUI
XI Facteur Rosenthal NON
XII Facteur Hageman NON
XIII Facteur de stabilisation de la fibrine NON
FACTEURS IMPLIQUES
DANS LA COAGULATION
Tous les facteurs de la coagulation sont synthétisés par le foie sauf Facteur VIII
Facteurs vitamino-K dépendants
La vitamine K intervient au stade terminal de la synthèse
des Facteurs II, VII, IX et X
Certains facteurs sont consommés pendant la coagulation (CIVD)
Fibrinogène (Facteur I), V, VIII et II
PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
Génération de la thrombine
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
Voie intrinsèqueVoie intrinsèque
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
Ca2+
FVa
Pl
Prothrombinase
FIIFII FIIaFIIa
FibrinogèneFibrinogène FibrineFibrine
Facteur tissulaire
+ phospholipides
FVII
FVIIa
FX
Voie extrinsèqueVoie extrinsèque
6
Surfaces des
plaquettes activées
Les facteurs de la coagulation doivent se fixer sur des surfaces lipidiques pour être actifs
La coagulation
va rester un
phénomène
local et ne peut
s’étendre de
manière
disséminée dans
la circulation
Plaquettes
Surfaces des
plaquettes activées
Les facteurs de la coagulation doivent se fixer sur des surfarces lipidiques pour être actifs
La coagulation
va rester un
phénomène
local et ne peut
s’étendre de
manière
disséminée dans
la circulation
Plaquettes
Surfaces des
plaquettes activées
Débris cellulaires
Les facteurs de la coagulation doivent se fixer sur des surfarces lipidiques pour être actifs
La coagulation
va rester un
phénomène
local et ne peut
s’étendre de
manière
disséminée dans
la circulation
Plaquettes
Surfaces des
plaquettes activées
Débris cellulaires
Les facteurs de la coagulation doivent se fixer sur des surfarces lipidiques pour être actifs
La coagulation
va rester un
phénomène
local et ne peut
s’étendre de
manière
disséminée dans
la circulation
Plaquettes
FACTEURS IMPLIQUES
DANS LA COAGULATION
Les facteurs de la coagulation doivent être activés
pour être fonctionnels
Les facteurs activés sont désignés par la lettre a
II IIa (Prothrombine Thrombine)
Cette activation se fait après fixation sur de surfaces lipidiques et après dégradation partielle
L’activation nécessite du Calcium comme co facteur
FACTEURS IMPLIQUES
DANS LA COAGULATION
Pour toutes les étapes le calcium sert à fixer le facteur de la coagulation sur les membranes lipidiques
Les différents facteurs de la coagulation sont activés les uns après les autres « en cascade » et vont activer le facteur suivant
Il y a deux voies différentes d’initiation de la coagulationIntrinsèque ou endogèneExtrinsèque ou exogène
puis une voie commune
7
FACTEURS IMPLIQUES
DANS LA COAGULATION
Le dernier facteur de la coagulation la thrombine ( Facteur II ) une fois activé en facteur IIa va dégrader les chaînes de fibrinogène en fragment les monomères de fibrine
Les monomères de fibrine vont spontanément se lier les uns aux autres pour donner le réseau ou caillot de fibrine d’abord soluble puis insoluble
PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
Génération de la thrombine
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
Voie intrinsèqueVoie intrinsèque
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
Ca2+
FVa
Pl
Prothrombinase
FIIFII FIIaFIIa
FibrinogèneFibrinogène FibrineFibrine
Facteur tissulaire
+ phospholipides
FVII
FVIIa
FX
Voie extrinsèqueVoie extrinsèque
II
IIa
Fibrinogène
Fibrine soluble
Fibrine insoluble
Le caillot Fibrineux
FIBRINOFORMATION PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
Les inhibiteurs de la coagulation
KHPM
Prékallicréine kallicréine
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
Voie intrinsèqueVoie intrinsèque
Complexe Tenase ou
complexe act ivateur du
facteur X
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
Ca2+
FVa
Pl
Prothrombinase
FIIFII FIIaFIIa
FibrinogèneFibrinogène FibrineFibrine
Facteur tissulaire
+ phospholipides
FVII
FVIIa
FX
Voie extrinsèqueVoie extrinsèque
Antithrombine
(AT3)
-
PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
Les inhibiteurs de la coagulation
KHPM
Prékallicréine kallicréine
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
Voie intrinsèqueVoie intrinsèque
Complexe Tenase ou
complexe act ivateur du
facteur X
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
Ca2+
FVa
Pl
Prothrombinase
FIIFII FIIaFIIa
FibrinogèneFibrinogène FibrineFibrine
Facteur tissulaire
+ phospholipides
FVII
FVIIa
FX
Voie extrinsèqueVoie extrinsèque
Antithrombine-
-
--
Antithrombine
Antithrombine
Antithrombine
PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
Les inhibiteurs de la coagulation
KHPM
Prékallicréine kallicréine
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
Voie intrinsèqueVoie intrinsèque
Complexe Tenase ou
complexe act ivateur du
facteur X
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
Ca2+
FVa
Pl
Prothrombinase
FIIFII FIIaFIIa
FibrinogèneFibrinogène FibrineFibrine
Facteur tissulaire
+ phospholipides
FVII
FVIIa
FX
Voie extrinsèqueVoie extrinsèque
AT 3
Protéine C
protéine S
AT 3
AT 3
AT 3
-
-
--
-
-
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PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
Génération de la thrombine
KHPM
Prékallicréine kallicréine
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
Voie intrinsèqueVoie intrinsèque
Complexe Tenase ou
complexe act ivateur du
facteur X
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
Ca2+
FVa
Pl
Prothrombinase
FIIFII FIIaFIIa
FibrinogèneFibrinogène FibrineFibrine
Facteur tissulaire
+ phospholipides
FVII
FVIIa
FX
Voie extrinsèqueVoie extrinsèque
TCA
EXPLORATION DE LA COAGULATION
Le temps de Céphaline activée (TCA)
Explore les facteurs XII, XI, IX, VIII, V, II et le Fibrinogène
Normalement entre 30 et 40 secondes (selon le réactif)
Exprimé par rapport à un témoin
Sous héparine : 1,5 à 3 fois le témoin
SURVEILLANCE DES TRAITEMENTS PAR HEPARINE ++++
(phlébite, embolie pulmonaire…)
EXPLORATION DE LA COAGULATION
Exemples :
Patient sans héparine
TCA patient sec :: 35
TCA témoin sec :: 31
ratio- (0,7 -1,2 ) :: 1,1
Patient sous héparine
TCA patient sec :: 76
TCA témoin sec :: 31
ratio (1,3 -2,5 ) :: 2,5
EXPLORATION DE LA COAGULATION
Taux de prothrombine (TP)Converti en pourcentage d ’activité par rapport à un pool de plasmas normaux de référence, qui correspond à 100%
Il explore les Facteurs VII, X, V, II et le fibrinogène
Il est exprimé en % et sous forme standardisée : INR (Ration International Normalisé)SURVEILLANCE DES TRAITEMENTS PAR AVK(Utilisés en relais de l ’héparine)
PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
Génération de la thrombine
KHPM
Prékallicréine kallicréine
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
Voie intrinsèqueVoie intrinsèque
Complexe Tenase ou
complexe act ivateur du
facteur X
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
Ca2+
FVa
Pl
Prothrombinase
FIIFII FIIaFIIa
FibrinogèneFibrinogène FibrineFibrine
Facteur tissulaire
+ phospholipides
FVII
FVIIa
FX
Voie extrinsèqueVoie extrinsèque
TP
EXPLORATION DE LA COAGULATION
TP normal entre 80 et 100%Sous AVK :
TP entre 25 à 35 %Remplacé par l’INR : entre 2 et 3,5
Exemples :
Patient normalTaux Prothrombine : 94 % INR : 1
Patient ayant un traitement par AVK Taux Prothrombine : 30 % INR : 2,70
9
EXPLORATION DE LA COAGULATION
Dosage du Fibrinogène
Le taux normal de fibrinogène est de 2 à 4 g/l.
- Augmente au cours des états infectieux et inflammatoires
- Diminue dans les défauts de synthèse ou lorsqu'il est
utilisé en excès au cours d'une coagulopathie
de consommation (CIVD)
EXPLORATION DE LA COAGULATION
Dosages spécifiques des facteurs de coagulation
Résultats exprimés en pourcentage d’activité
par rapport à un témoin normal
taux normal : 40 à 100 %
Utilisés dans les déficits en certains facteurs de coagulation
(hémophilie : déficits en facteurs VIII ou IX)
Non conformités
Erreur de patient
Volume insuffisant
Caillot
(Hémolyse)
Qualité du prélèvement
EXPLORATION DE LA COAGULATION
Attention à la qualité des prélèvements des tubes d’hémostase
PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
Génération de la thrombine
KHPM
Prékallicréine kallicréine
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
FXI FXIa
FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Pl
Voie intrinsèqueVoie intrinsèque
Complexe Tenase ou
complexe act ivateur du
facteur X
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
FX FXa
Ca2+
FVa
Pl
Ca2+
FVa
Pl
Prothrombinase
FIIFII FIIaFIIa
FibrinogèneFibrinogène FibrineFibrine
Facteur tissulaire
+ phospholipides
FVII
FVIIa
FX
Voie extrinsèqueVoie extrinsèque
TCA
EXPLORATION DE LA COAGULATION
Attention à la qualité des prélèvements des tubes d’hémostase
Ordre des tubes, éviter le 1° tube Éviter les prélèvements difficiles avec effraction
vasculaires Apport d’activateur de la coagulation modifiant la durée du TCA
Agitation rapide Remplissage correcte du tube
Modification de l’inhibition du Calcium par le citrate
10
EXPLORATION DE LA COAGULATION
Acheminement rapideDurés de vie des facteurs de coagulation brève
Ne pas faire de souillure par héparineAllongement du TCaAttention aux rinçage des chambres implantables
Pas de dispositifs intermédiaires de recueilPeut raccourcir TCA , partiellement coagulé
Prélèvement des tubes de coagulation
Tube TP (tube citraté)Tube verre ou plastique
Volume de vide déterminéPrésence d’un volume déterminé d’anticoagulant citrate
( chélateur de calcium )Prélèvement franc sur sang veineux, aspiration complète grâceau videAgitation par retournement :mélange le citrate et le sangTempérature de conservation: température ambiante (pas à +4° C)Durée de Transport
moins de 6 heures demi vie faible du facteur VMoins de 2 heures pour traitement par héparine ! ! !
Le bon prélèvement
Les renseignements cliniques
Pathologies modifiant la coagulationInsuffisance hépatique
Maladie de système
Maladie hémorragique congénitale Willebrand
Traitement anticoagulantNature , dose, heure et jour dernière administration,
modification récente
Contexte Urgence ?, bilan entrée, pré opératoire
Modalités de prélèvementPréleveur, nom téléphone unité
Difficultés de prélèvement, heure
2° étape
La fibrinolyse
- Facteurs impliqués
- Physiologie
- Exploration
FIBRINOLYSE
• Phase de cicatrisation : dissolution du thrombus
fibrinoplaquettaire conduisant à la réparation
ad integrum du vaisseau lésé (24 à 48H)
Génération d’une enzyme de dégradation: la plasmine
Dégradation de la fibrine
• S’accompagne d’une réparation tissulaire
Plasmine Plasminogène
PDF: Produit de dégradation de
la fibrine
Avtivateur du
Plasminogène
Caillot de
fibrine
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FIBRINOLYSE
Activateurs • Transforment le plaminogène en plasmine• Activateur Tissulaire du Plasminogène
fibrinolytiquePhysiologique :TPARecombinant ACTILYSE ® , METALYSE ® ,RAPILYSIN ®
• Urokinase• Streptokinase
Inhibiteurs• Acide tranexamique EXACYL , SPOTOF• Aprotinine TRASYLOL
FIBRINOLYSE
Rôle de la PlasmineElle dégrade la fibrine et le fibrinogène
génère des fragments
PDF produits de dégradation de la FibrineD-Dimères- Solubles et emportés dans courant vasculaire- pouvant être dosés dans le plasma
A forte concentration dégrade les deux Co facteurs de la coagulation plasmatique
Facteur VFacteur VIIIcPeut induire un risque hémorragique lié au déficit acquis en fibrinogène, facteurs V et VIII
COAGULATION
Thrombine
FibrinogèneCaillot de
Fibrine
plasmatiques
D Dimères
Plasmatiques
Plasmine PlasmineFIBRINOLYSE FIBRINOLYSE
primitive réactionelle
EXPLORATION DE LA FIBRINOLYSE
Dosage des D-Dimères
Le taux augmente chaque fois que la fibrine subit l’action de la plasmine
Si positif suivi des CIVD
Si négatif : diagnostic par exclusion de thrombose veineuse ou d’embolie pulmonaire
Conclusions
En cas de blessure vasculaire et au
terme des trois étapes que sont :
- L ’Hémostase primaire :
- La Coagulation plasmatique:
- La Fibrinolyse
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En cas de blessure vasculaire et au
terme des trois étapes que sont :
- L ’Hémostase primaire :
- La Coagulation plasmatique:
- La Fibrinolyse
L’hémorragie est arrêtée
Le vaisseau est reconstitué à l’identique
En l’absence de lésions ou d’effraction
vasculaire
En l’absence de lésions ou d’effraction
vasculaire
L’hémostase maintient le sang à l’état fluide dansla circulation et prévient la survenue de thrombose:
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