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26/11/2015
1
Immunosuppression et cancer
Sophie Caillard
Service de Néphrologie et Transplantation
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Inserm UMR_S1109
Plan
Caractéristiques des cancers après transplantation
Augmentation de l’incidence
Dépend du type de cancer (1 à 500 fois)
Augmentation de la vitesse de croissance
Dissémination plus rapide
Pronostic plus sombre
Rôle de l’immunosuppression
Effet global lié à la charge immunosuppressive
Prolifération de virus oncogènes
Baisse de l’immunosurveillance
Effet propre de chaque molécule
Effet délétère de certaines molécules
Rôle protecteur voire thérapeutique d’autres molécules
Dépistage des cancers après greffe
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Incidence
Chiffres de l’ABM (1990-2005)
Près de 47 000 receveurs greffés 29 389 greffes rénales (190 518 personne*année)
9 644 greffes hépatiques (53 289 p*a)
6 458 greffes cardiaques (35 964 p*a)
1 489 greffes pulmonaires (4642 p*a)
3300 receveurs avec au moins un cancer (7%) 642 lymphomes non hodgkinien
539 poumons
475 digestifs
303 masculins (prostate)
294 urinaires ou rénaux
224 féminins (sein)
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Augmentation d’incidence globaledes cancers
90/1000 pts
36/1000pts
UK Registry
• 37 617 patients transplantés
(1980 à 2007)
• Suivi médian: 16 ans
• Cancers non cutanés :
• 9% à 10 ans
• SIR : 2.4 [2.3-2.5]
Collett D, Am J Transplant, 2010
Collett D et al, Am J Transplant, 2010
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Augmentation de l’incidence des cancers viro-induits
Vajdic C, Int J Cancer, 2009
Cancers urinaires et rénaux
Type de greffe
Incidence annuelle
Incidence cumulée1 à 10 ans
Risque relatif2
IC 95%
Rénale 0.12% 0.9% 4.5 3.9-5.1
Hépatique 0.04% 0.3% 1.4 0.9-2.1
Cardiaque 0.15% 0.9% 3.2 2.4-4.1
Pulmonaire 0.07% - -
Ensemble 0.11% 0.8% 3.6 3.2-4.0
ABM 1990-2005
Rôle de l’IRC
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5
IncidenceRegistre Français des LPT
0
0,5
1
1,5
2
2,5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
années après greffe
Tau
x d
'in
cid
en
ce (
%P
A)
Incidence cumulée
• 0,38% à 1 an• 0,68% à 3 ans• 1% à 5 ans • 2,1% à 10 ans
Caillard, AJT, 2012
En résumé
X 1SeinProstate
X 2PoumonColonVessieCol utérus
X 5MélanomeFoieOGE, anus
X 15ReinThyroïde
X 20 à 100PeauLPTKaposi
Dépistage ? FDR IRC VirusTerrainVirus
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Mortalité et pronostic
Pronostic des cancers chez les transplantés
• Tumeurs plus agressives ou milieu plus permissif ?
• Patients plus fragiles
1000
10000
20000
30000
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
Femmes Hommes
Transplantés avec cancer Population générale avec cancer
Transplantés sans cancer Population générale sans cancer
Décès,
tau
x p
ou
r 100,0
00
Age
AZADATA report 2009 www.anzdata.org.au/
0.2
.4.6
.81
Rela
tive S
urv
ival
0 1 2 3 4 5Years from diagnosis
transplant alone
cancer alone
transplant plus cancer
Relative Survival Ratio (excess mortality)
Cancers du sein
0.2
.4.6
.81
Re
lative
Su
rviv
al
0 1 2 3 4 5Years from diagnosis
transplant alone
cancer alone
transplant plus cancer
Relative Survival Ratio (excess mortality)
Cancers colorectaux
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Miao, Transplantation 2009
635 transplantés vs.1 282 984 non transplantés
IPITTR vs. SEER
Immunosuppression
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Dantal Lancet, 1998; Wimmer Kidney Int, 2007; Opelz CTS registryO’Donovan Sciences, 2005; Koehl Transplantation, 2006
Immunosuppression
Le poids de l’IS Induction déplétante
Doses CNI élevées
Quadrithérapie vs. tri ou trithérapie vs. bi
Aggravent les conséquences d’infections oncogènes
Diminuent l’immunosurveillance
Rôle propre des drogues IS AZA : génotoxicité/UV
CNI : augmentation cytokines
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Induction
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Induction et tumeurs solides
Plus de cancers cutanés après OKT3
Moins de cancers solides chez les patients sous
antiRIL2 vs. ATG, RR=0,25 [0,07-0,87]
Cancers cutanés sont associés à la lymphopénie CD4
Plus de cancers chez les patients traités par ATG
pour un rejet aigu cellulaire
Ducloux Transplantation 1998Thibaudin Transplantation 2005
Webster Cochrane Library 2010
Lim Transplantation 2014
Lampros J Heart Lung Transplant 1998
Induction et tumeurs solides
Lim Transplantation 2014
7153 greffés de rein entre 97-2009
HR=1.42, p=0,039
Surtout cancers génito urinaires (x 2,2)
TTT du rejet par Ac T déplétant
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Induction et LPT
13
0,7LP
T (
%)
sans OKT3
avec OKT3
Cockfield, Transplant Proc, 91 Duvoux, Transplantation 2002
LPT 8,3 vs. 2,1%, RR=4,2
480 transplantés hépatiques3 centres français
Opelz Transplantation 2006
RR x 5 à 30
Induction et LPT
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Anticalcineurines
Ciclosporine (et Tacrolimus)Données expérimentales
Rôle carcinogène direct par inhibition de la calcineurine baisse des mécanismes de réparation de l’ADN
Augmentation de la synthèse de l’IL6 et l’IL10 facteur de croissance des LB infectés par l’EBV Walz 1999
Hermann Lab Clin Invest 2001 Yarosh J Invest Dermatol 2005
Hermann Lab Clin Invest 2001
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Ciclosporine et TacrolimusDonnées expérimentales
Effet anti-apoptotique
Favorise les métastases
augmentation du TGF beta Hojo
M, Nature 1999, Koehl G, Transplantation 2004 Maluccio M, Transplantation, 2003
augmentation du VEGF Basu
Cancer Res 2008
inhibition l’adhésion cellulaire Hojo M, Nature 1999; Luan F, Transplantation, 2002
Ciclosporine et cancers
• Guérison de certains LPT après arrêt ciclosporine
• Régression de métastases d’un carcinome de Merckel après arrêt de la ciclosporine
• Régression d’un sarcome de Kaposi après arrêt de la ciclosporine
Starzl LancetBeveridge 1984
Ogata Int J Hematol 2004
Friedlaender MM Transplantation 2002
Hussein MM NDT 2000
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Ciclosporine et cancers
Dantal Lancet 1998
150-250 ng/ml
75-125 ng/ml
Cancer de peau23 vs. 15%
Ciclosporine et LPT
Boubenider, J Nephrol, 1997Opelz, AJT 2003
11
27
% de LPT parmi les Kpost-greffe
sans ciclo
avec ciclo
Penn, Transplant Proc, 91 Gao J Heart Lung Transplant 2002
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15
Time to PTLD
3.53.02.52.01.51.0.50.0
Pro
po
rtio
n o
f P
TL
D
.03
.02
.01
0.00
Neoral
Tacrolimus
Tacrolimus et LPT
Opelz, AJT 2003Caillard, Transplantation 2005
Patients sans induction
Antimétabolites
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AzathioprineDonnées expérimentales
6 thioguanine s’incorpore à l’ADN
Défaut de réparation de l’ADN
Echanges chromosomiques
Apparition d’oncogènes (p53) De Graaf Exp dermatol 2008
Aggravé par les UV ( oxydation de la 6-
thioguanine) O’Donovan, Science 2005
Effets réversibles Hofbauer AJT 2012
Cancers cutanés +++
Spino-cellulaires
Azathioprine
Hofbauer AJT 2012
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Cancers cutanés: effet des UV
De Fijter, NDT 2007
Nord de l’Australie
Pays Bas
MycophénolateDonnées expérimentales
Inhibition l’IMPDH de type II
Activité anti-tumorale
Activité cytostatique sur toutes les lignées in vitro Koehl Transplantation 2007
Synergie avec Everolimus Stracke, Transplant Proc 2006
Chez la souris: inhibition de la croissance tumorale de cellules cancéreuses humaines
Effet anti-angiogénique Koehl Transplantation 2007
Rôle favorisant de la multiplication virale
CMV, BKV, HPV, autres ?
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MMF, LPT et cancers
time to PTLD
3.53.02.52.01.51.0.50.0
Po
rpo
rtio
n o
f P
TL
D
.03
.02
.01
0.00
MMF
No MMF
Caillard, Transplantation 2005USRDS
Robson, AJT 2005CTS et UNOS
Inhibiteurs du signal de prolifération
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Inhibiteurs de mTorDonnées expérimentales
Dysrégulation de la voie mtor mise
en évidence dans de nombreux
cancers
Inhibition de la voie mtor
Arrêt de la prolifération des
cellules en phase G2
Prévention ou diminution du
développement tumoral
Luan Transplantation 2002Wulff J Invest Dermatol 2008
Inhibiteurs de mTorDonnées expérimentales
Blocage de l’effet du VEGF
Effet anti angiogénique De
gruijl Int J Cancer 2009
Inhibition du TGF beta Koehl G Transplantation 2004
Augmentation de l’apoptose
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Inhibiteurs de mTorDonnées expérimentales
Réduit les mutations p53 UV induites De Gruijl Int J Cancer 2009
Protège les animaux p53 KO Koehl transplantation 2006
Inhibiteurs de mTorDonnées expérimentales
Diminue le potentiel métastatique
Augmentation de molécules d’adhésion (E-cadherine)
Luan Transplantation 2002
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Campistol JM J Am Soc Nephrol. 2006 Feb;17(2):581-9
Après transplantation, PSI en « prévention primaire »
Etude prospective 430 patients randomisés à M3
Réduit l’incidence de cancers cutanés d’environ 60%
Alberu J Transplantation. 2011 Aug 15;92(3):303-10
Etude CONVERT• 551 convertis au SRL et 273 sous CNI
Knoll GA et al. BMJ. 2014 Nov 24;349:g6679
Pour 1000 patients traités pdt 2 ans, on évite 95 cancers cutanés
40% de réduction de risque de cancer chez les patients sous inhibiteur de mTOR
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PSI en « prévention secondaire »
Tx hépatique pour CHC : diminution de la récidive
Carcinomes spinocellulaires: étude TUMORAPA (64
patients switchés vs. 56 sous CNI)
• Délai: 15 vs. 7 mois, p=0,02, RR=0,56 Euvrard, NEJM 2012
Menon, Pharmacol Ther 2013
PSI et Kaposi
Données expérimentales Inhibition de la lymphangiogénèse
Données cliniques Régression de Kaposi sous sirolimus chez 15 patients
Stallone AJT 2009
Stallone NEJM 2005
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PSI et cellules lymphoblastoidesDonnées expérimentales
Inhibition de la prolifération des lignées lymphoblastoides in vitro
Inhibition de la croissance tumoraledes cellules lymphoblastoides chez la souris SCID
Inhibition du signal médié par l’lIL10
Majewski PNAS 2000
Nepomuceno Cancer Res 2003
UNOS, 59560 patients
(2000-2004)
ATG RR x 1.63
Campath et antiRIL2 NS
Inhibiteurs mtor RR x 2
USRDS, 53719 patients
(2000-2006)
Sirolimus RR x 1,2
Receveurs EBV neg ++
Kirk AJT 2007, Nee Transplantation 2011
PSI et LPT
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PSI et LPT Rôle des combinaisons d’IS
Sampaio, Transplantation 2012
mTORi + TAC
UNOS 2000-2009Receveur EBV neg
Belatacept
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25
Belatacept MI
Belatacept LI
CsA
BENEFIT
1ere année 1 2 1
Après un an 2 0 0
Total 3 2 1
BENEFIT-EXT
1ere année 1 2 0
Après un an 1 1 0
Total 2 3 0
Cas rapportés de lymphomes dans les deux études BENEFIT
PTLD
• N=11 vs 1
• 6 LPT cérébraux
• 7 patients EBV neg (RR x 4)
Études BENEFIT + BENEFIT-EXT
Vincenti AJT 2010, Durrbach AJT 2010Grinyo Transplantation 2010
CI chez patients EBV neg
n=1209 patients
Conclusion
CNI PSI MMF AZA
ATGantiRIL2 CNIPSI ?MMF AZA
ATG ?antiRIL2 ?
Tumeurs solides
Hémopathies
- +Corticoïdes
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Prévention et dépistage
Ne pas oublier la prévention
Tabac+++
UV
Information des patients
Si possible écrite Clowers-Webb Arch Dermatol 2006
Dès la prise en charge en milieu néphrologique
Vaccins
avant greffe+++
Hépatite B
Gardasil (HPV)
Webster AJT 2008
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Cancer du sein
Population générale
Mammographie/2ans pour toutes les femmes entre 50 et 69 ans
Après transplantation
Pas de RCT mais KDIGO et reco. européennes favorables
Mammographie/an ou par 2 ans pour toutes les femmes entre 50
et 69 ans
Dépistage à partir de 40 ans ? Au-delà de 70 ans (selon
l’espérance de vie) ?
Pas d’intérêt chez la femme diabétique et/ou âgée Kiberd AJT 2003
Kasiske JASN 2010
Cancers du col
Population générale
Frottis de col / 2 ou 3 ans chez la femme en activité sexuelle
Transplantées
Pas de RCT mais KDIGO favorables
Examen clinique++ Cancers ano-génitaux très fréquents dans la population ID
(HPV++)
Frottis du col annuel
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Cancer colo-rectal
Population générale
Chez les individus de plus de 50 ans
Hemoccult annuel
Et sigmoidoscopie/ 5 ans
Après transplantation
Pas de RCT, recommandé par les KDIGO et AST
Plus précoce si ATCD familiaux de cancer colorectal
A partir de 40 ans ou 5 ans post transplantation car survenue du
cancer colo rectal à un âge plus jeune après transplantationPark JM, et al. Increased incidence of colorectal malignancies in renal transplant recipients:
a case control study. Am J Transplant. 2010;10:2043
Cancer de la prostate
Population générale
Dépistage controversé
PSA annuel chez l’homme >50 ans
Patients transplantés
Pas de RCT, screening recommandé par les guidelines
PSA annuel et/ou TR chez les hommes de plus de 50 ans
PSA d’élimination rénale, augmentent dans l’IRC Bruun L, J
Urol 2004
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Cancers dépistés chez les transplantés
Cancers cutanés
Incidence des cancers cutanés très augmentée
chez les transplantés (spino>baso>mélanome)
Rôle++ de l’exposition solaire
1er cancer après transplantation (40% des
patients à 10 ans)
Dépistage par un examen clinique réalisé par
un spécialiste au moins 1 fois/an
Fréquence plus rapprochée: /3 mois ou /6 mois
si ATCD de tumeur cutanée
Lésions pré cancéreuses +++
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Cancers du rein
RR x 5 par rapport à la population générale
Rôle ++ de l’IRCT et de la maladie kystique acquise
Mortalité élevée si cancer du rein post transplantation
MAIS pas de dépistage recommandé par les sociétés savantes
(KDIGO et AST) !
Echographie ne détecte que les lésions > 3 cm
Difficulté diagnostique sur reins kystiques
Les lésions ne progresseraient pas assez rapidement pour affecter la
morbi-mortalité ?
KDIGO Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guidelines for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2009;9:S1-S155.Kasiske BL, et al. Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol. 2000:S1-S86.
Limites du dépistage
Bénéfice des tests n’est validé que dans la pop gale
Exemple des cancers du sein Plus de calcifications mammaires chez la femme IRCT
Plus d’adénomes bénins sous ciclosporine Baildam AD, Br J Surg 1996
Plus d’examens invasifs (biopsies) Castellanos MR Nature Clin Prac Nephrol 2008
Problème de coût/bénéfice Wong G, Transplantation 2008
Non recommandé chez les sujets âgés ou avec de nb
comorbidités (DC compétitifs++) Kiberd BA, Am J Transplant. 2003
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Conclusions
Poids de l’IS ++
Rôle de chaque molécule difficile à apprécier
Intérêt des inhibiteurs de mtor mais
Risque d’immunisation anti-HLA
Prudence pour les lymphoproliférations
Importance de développer et valider des stratégies de
prévention et de dépistage appropriées
Après diagnostic du cancer
Nécessité d’un traitement adapté
Baisse de l’IS +++
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