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INMUNOONCOLOGÍA:
¿QUÉ HAY DE NUEVO, VIEJO?
IO Básica: La respuesta inmune en el
cáncer, ¿por qué?
José Antonio López Martín
HU 12 Octubre. Madrid
Sistema Inmune y Riesgo de Cáncer
• Virus en cáncer o 15% de los cánceres humanos
o HPV, virus Epstein-Barr, hepatitis B, HTLV (virus leucemia T humana)
o Inserción / activación de un oncogen transformación maligna
• Bacteria y cáncer • Bacterias gastro-intestinales – H Pylori
• Inmunodeficiencia
o Riesgo aumentado de desarrollo de cánceres
1Abeloff MD AJ, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG. Clinical Oncology. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone, 2008.
2Damjanov I. Pathology for the Health Professions. 3rd ed. St. Louis: Elsevier Saunders, 2006. 3Abbas AK LA. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2005.
Antígenos asociados a Tumores (TAAs):
Baja especificidad
Antígenos específicos de tumores (TSAs):
Alta especificidad
Repertorio de neoantígenos en
cánceres humanos
Schumacher Science 2015. Alexandrov Nature 2013
Muerte tumoral inmunogénica
Procesamiento y presentación
del antígeno
Activación linfocito T:
Reconocimiento del antígeno (señal 1)
Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003 and
Abbas et al. Cellular and Molecular Immunology 5th ed. 2005, Elsevier Saunders
MHC with antigen
Infected
APC
Pathogen
Legend:
APC: antigen-presenting cell
MHC: major histocompatibility complex
TCR: T cell receptor
TCR MHC APC
T cell
El Receptor del linfocito T
Alegre ML et al. Nature Reviews Immunology. 2004.
Activación de la célula T:
Co-estimulación (Señal 2)
Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003
Legend:
APC: antigen-presenting cell
MHC: major histocompatibility complex
TCR: T cell receptor
APC
MHC
T cell
TCR
CD28 B7
Costimulatory
Molecules
Resultados de la co-estimulación
Legend:
APC: antigen-presenting cell
MHC: major histocompatibility complex
TCR: T cell receptor
T cell Activation
Proliferation
Survival
Cytokine production
APC
MHC
T cell
TCR
CD28 B7
Costimulatory
Molecules
Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003 and Male et al. Immunology, 7th ed. Mosby Elsevier, 2006
La respuesta inmune efectiva contra el
cáncer es de tipo celular
El sistema inmune es un arma letal,
podría ser de destrucción masiva
La naturaleza ha seleccionado mecanismos de
chequeo múltiple antes de estimular la respuesta
La respuesta inmune antitumoral tiene varias
fases potencialmente modulables
Inmuno-edición del tumor
Pérdida de expresión del antígeno que generó la respuesta
inmune
Alteraciones en el procesamiento o presentación del Antígeno
Supresión de la respuesta inmune por sustancias producidas por
el tumor
o Moléculas inmunosupresoras como IL-10 or TGF-β pueden inducir
una inmunosupresión local
o Activación de células T reguladoras (Tregs) puede inhibir la
activación y proliferación de la célula T y disminuir la expresión de IL-
2, contribuyendo a una disfunción inmune sistémica.
Los antígenos tumorales pueden inducir tolerancia inmunológica.
o Pérdida de expresión de moléculas MHC clase I
o Expresión de moléculas en la superficie del tumor, como el ligando
de Fas, puede inducir muerte linfocitaria
Mecanismos de escape a la
“inmunovigilancia”
Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. Immunity 2004;21(2):137-48 - Finn OJ. N Engl J Med 2008; 358(25): 2704-2715; - Armstrong AC et al.
BMJ 2001; 323: 1289-1293; - Fecci PE et al. Cancer Res 2006; 66(6): 3294-3302; - Waldmann TA. Nat Med 2003; 9(3): 269-7.
Modulación de la respuesta inmune
contra el cáncer
“Vacunas”
Transferencia
Celular pasiva
T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC
CD28
B7
T-cell activation
CTLA-4 genera una señal negativa que
reprime la activación linfocitaria
Adapted from O‘Day S et al. ASCO 2010 plenary session (#4)
T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC B7
T-cell activation
PD-1 es un sistema inducible que limita
la respuesta inmune
MA Postow. Published online ahead of print at www.jco.org on January 20, 2015
El sistema inmune es un arma letal,
podría ser de destrucción masiva
La naturaleza ha seleccionado mecanismos para
asegurar que la respuesta es apropiada en lugar,
intensidad y duración
Señal 2: interacciones de co-estímulo
positivo y negativo
Chen L et al. Nature Reviews Immunology. 2013.
Immunological synapse
Biggs MJP et al. Interface. 2011.
Melero … Ascierto.
Clin Cancer Res 2013
Control de la respuesta inmune y nuevas dianas farmacológicas.
DB Page. Annu. Rev. Med. 2014. 65:185–202
La superfamilia TNFR/L
• Es la famlia más grande de proteínas de co-estímulo:
o Al menos 29 receptores y sus ligandos.
• Algunas parejas de receptor ligando especialmente
notables desde el punto de vista de abordaje
farmacológico
o OX40 (CD134)/OX40L (CD252),
o CD40/CD40L(CD154),
o 4-1BB (CD137)/4-1BBL,
o Light/HVEM, or
o CD27/CD70.
• Cada pareja está especializada en aspectos concretos
de la activación del linfocito T, célula NK o activación
de la célula presentadora de antígeno
E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Las moléculas de la superfamilia TNF
proporcionan señales críticas para la
generación y mantenimiento de la
respuesta de la célula T
E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Las moléculas de la superfamilia TNF
proporcionan señales críticas para la
generación y mantenimiento de la
respuesta de la célula T
E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Las moléculas de la superfamilia TNF
proporcionan señales críticas para la
generación y mantenimiento de la
respuesta de la célula T
E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Las moléculas de la superfamilia TNF
proporcionan señales críticas para la
generación y mantenimiento de la
respuesta de la célula T
Regulación de la
respuesta inmune del cáncer
Modulación farmacológica de la
respuesta inmune del cáncer
Más de 100 años de
inmunoterapia del cáncer
Agradecimientos
Grupo Español de Terapias
Inmuno-Biológicas del Cáncer
Spanish Group for
Cancer Immuno-Biotherapy
Maite Carpio y familia
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