View
13
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
IX JORNADES D’ACTUALITZACIÓTERAPÈUTICA 2009
ACTUALITZACIÓEN
TERÀPIA ANTICOAGULANT
Belén Enfedaque, EAP Sagrera
Jordi Altirriba, EAP Poble Sec
Grup Anticoagulació CAMFiC
ESQUEMA
� Característiques dels anticoagulants � Mecanisme d’acció i lloc d’acció en cascada
coagulació� Nous anticoagulants:
� Idraparinux� Ximegalatran� Dabigatran� Rivaroxaban� Apixaban
� Consideracions de futur
Característiques: Conseqüències:
�Inici ràpid d’acció i vida mitjana
curta
�Fàcil maneig en sagnats. No cal associar altres.
�Farmacocinètica predible �Dosificació més senzilla
�Efecte anticoagulant predible �Dosi fixa. No monitorització
�Administració per via oral �Facilitat per obtenir noves indicacions
�Metabolisme no CYP2C9 o VCOR1 �Sense interaccions amb fàrmacs i aliments
�Disponibilitat antídot �Seguretat en cas d’hemorràgia
�Cost adequat �Millor desenvolupament clínic
ANTICOAGULANT IDEAL
Haremberg J, Wehling M. Current and future Prospects for anticoagulant Therapy. Inhibitors of factor Xa and factor IIa. Semen Thromb Haemost. 2008;39:57
LIMITACIONS ANTICOAGULANTS ORALS ACTUALS
WARFARINA, ACENOCUMAROL
Limitacions:� Inici lent d’acció i vida
mitjana llarga (AVK) � Efecte anticoagulant
no previsible� Finestra terapèutica
estreta� Gran quantitat
d’interaccions (fàrmacs i aliments)
Conseqüències:
� Teràpia pont
� Dificultat en dosificació
� Controls periòdics
� Gran dificultat en el
maneig
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
LIMITACIONS ANTICOAGULANTS
Limitacions:� Heparina
� Administració parenteral� Efecte anticoagulant
imprevisible (no fraccionada)
� Risc trombocitopènia� Productes biològics
� Fondaparinux� Administració parenteral � Insuficiència renal� Preu
Conseqüències:� Heparina
� Limitació temps us i autoadministració
� Monitorització efecte
� Monitorització plaquetes
� Fondaparinux� Limitació temps us i
autoadministració
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
NOUS ANTICOAGULANTS
� Inhibidors Factor IIa (Trombina)� Dabigatran
� Inhibidors Factor Xa� Fondaparinux/Idraparinux� Rivaroxaban� Apixaban� Betrixaban� Du-176b� YM150� LY-517717� PD 0348292
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
Trombina
�Indueix l’activació de les plaquetes
�Actua en la fase l’amplificació de l’anticoagulació,
activant els factors V, VIII i XI
�Inicia el procés de formació del trombus, activant el
fibrinogen a fibrina i el factor XIII a XIIIa per que la
fibrina passi a ser insoluble
�Acció lleu sobre els mecanismes de la proteïna C
�Altres accions no relacionades amb la coagulació, com
ara la inflamació i l’angiogènesi
J.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)
Ximegalatran
� Primer inhibidor directe de la trombina
� Via Oral, dosi fixa
� Eliminació renal
� Sense interferència amb aliments i poc amb fàrmacs
� No cal monitorització
� Eficaç en la profilaxi i tractament del
tromboembolisme venós , i en la profilaxi d’embòlies
d’origen cardíacJ.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)
Ximegalatran
� Hepatotòxic
� S’aprovà a Europa al 2004 per cirurgia
ortopèdica major
� La FDA demana nous estudis de seguretat
� Al febrer 2006 AstraZeneca el retira del mercat
per nous casos d'hepatitis fulminant
J.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)
Dabigatran
� Inhibidor competitiu reversible directe de la trombina
lliure i unida al trombe
� Via oral, profàrmac dabigatran etexilat
� Efecte previsible per al seva especificitat i selectivitat
� Inici d’acció ràpid – pic entre la 3ª - 6ª hora
� Vida mitja llarga
� Excreció renal
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
Dabigatran cronologia del desenvolupament� 1996 : Síntesi de la molècula� 1999: Inici dels assajos clínics en fase I� 2001: Assajos fase II ( BISTRO II, estudi de dosi)� 2004: Assajos fase III, inclou:
Prevenció en cirurgia ortopèdica (RE-NOVATE, RE-MODEL, RE-MOBILIZE)
Tractament del TEV (RE-COVER)Prevenció secundària (RE-MEDY, RESONATE)Prevenció en Fibril�lació Auricular (RE-LY)Prevenció en Síndromes Coronaris Aguts
(RE-DEEM)
� 2008: APROVAT PER L’AGÈNCIA EUROPEA DEL MEDICAMENT
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008:4(6)
RE-NOVATE:Disseny de l’estudi
3.494pacients aleatoritzats
Dabigatran 220mg880 evaluables
Dabigatran 150mg874 evaluables
Enoxaparina 40mg897 evaluables
Inici 1-4 h
Flebografia i durada del tractament:dia 28-35
Inici tarda abans
Artroplàstia Electiva Maluc
Seguiment 12-14 setmanes
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. The Lancet, Volume 370, sept 2007
RE-NOVATE: Estudi de no inferioritat dabigatran vs enoxaparina en artroplàstia de maluc
Dabigatran 150 mg
Dabigatran 220 mg
Enoxaparina 40 mg
Valor de P per a no inferioritat
< 0,001 < 0,001
TVP assimptomàtica 4,6% 7,2% 6,3%
TVP simptomàtica 0,5% 0,8% 0,1%
EP 0,4% 0,1% 0,3%
Mortalitat 0,3% 0,3% 0
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. The Lancet, Volume 370, sept 2007
RE-NOVATE: estudi de no inferioritat Dabigatran vs enoxaparina. Criteris d’avaluació de seguretat
SAGNATDabigatran220 mg(n=1.146)
Dabigatran 150 mg(n=1.163)
Enoxaparina40 mg(n=1.154)
Sagnat major 23 (2,0%) 15(1,3%) 18(1,6%)
Clínicament manifesta amb>20g/L de reducció de l’hemoglobina
18 12 12
Clínicament manifesta i transfussió>2u
21 8 16
Sagnat mortal 1 1 0
SENSE DIFERÈNCIES SIGNIFICATIVES
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. The Lancet, Volume 370, sept 2007
RE-MODEL: Disseny de l’estudi
2.101pacients aleatoritzats
Dabigatran 220mg503 evaluables
Dabigatran 150mg526 evaluables
Enoxaparina 40mg512 aevaluables
Inici 1-4 h
Flebografia i durada del tractament:dia 6-10
Inici 12h abans
ArtroplàstiaElectiva Genoll
Seguiment 12-14 setmanes
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. Journal of Trombosis and Haemostasia
RE-MODEL: Estudi de no inferioritat Dabigatran vs enoxaparina en artroplàstia de genoll
Dabigatran 150 mg
Dabigatran 220 mg
Enoxaparina 40 mg
Valor de P per a no inferioritat
=0,003 =0,017
TVP asimptomàtica 36,0% 39,7% 36,0%
TVP simptomàtica 0,1% 0,4% 1,2%
EP 0% 0,1% 0,1%
Mortalitat 0,1% 0,1% 0,1%
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. Journal of Trombosis and Haemostasia
RE-MODEL: Estudi de no inferioritat Dabigatran vs Enoxaparina. Criteris d’avaluació de seguretat
SAGNATDabigatran220 mg(n=679)
Dabigatran 150 mg(n=703)
Enoxaparina40 mg(n=694)
Sagnat major 10(1,5%) 9(1,3%) 9(1,3%)
Clínicament manifesta amb>20g/L de reducció de l’hemoglobina
7 7 7
Clínicament manifesta i transfusió>2u
8 6 5
Sagnat mortal 0 0 0
SENSE DIFERÈNCIES SIGNIFICATIVES
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. Journal of Trombosis and Haemostasia
RE-MOBILIZE: Estudi de no inferioritat Dabigatran vs Enoxaparina en artroplàstia de genoll
2.596 pacients aleatoritzats
Dabigatran 220 mg Dabigatran
150 mg Enoxaparina 30 mg
Durada 12 – 15 dies
•TEV assimptomàtica•TEV simptomàtica•EP •Mortalitat
•SAGNAT MAJOR
NOINFERIORITAT
NO DEMOSTRADA
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
CONCLUSIONS
� En els estudis RE-NOVATE i RE-MODEL es va demostrar que dabigatran 150 mg i 220 mg no va ser inferior que enoxaparina 40 mg/dia per prevenir el TEV total i la mortalitat per qualsevol causa.
� En l’estudi RE-MOBILIZE, la no inferioritat del dabigatran vs enoxaparina no va quedar demostrada.
� En el conjunt dels 3 estudis dabigatran 150 i 220 va mostrar una tasa baixa d’hemorràgia , similar a l’enoxaparina.
� No hi van haver diferències en la incidència d’elevació de transaminases ni d’events coronaris aguts en comparació amb l’enoxaparina.
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
Dabigatran: Pradaxa®
� PRESENTACIOCàpsules de 75 i de 110 mg
� INDICACIONSPrevenció primària d’episodis tromboembòlics venosos en substitució electiva de maluc i de genoll
� POSOLOGIAInici 1-4h després de la cirurgia amb una càpsula i
continuació amb 2 càpsules al dia28-35 dies en artroplàstia de maluc10 dies en artroplàstia de genoll
� CONTRAINDICACIONSInsuficiència renal greuÚs de quinidina
� DOSIS MENORAugment de transaminases ALT>2 vegadesInsuficiència renal moderadaAmiodarona
Pradaxa. Fitxa tècnica. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)
Dabigatran: interaccions
� Administrat amb els àpats es retarda la concentració
màxima 2-4h (no rellevant)
� Amb IBPs redueix la biodisponibilitat un 20-30% (
clínicament no rellevant)
� La quinidina duplica els nivells ( contraindicat)
� Fins ara no s’han observat interaccions rellevants amb
fàrmacs freqüents ( digoxina, AAS, diclofenac,
atorvastatina)
� En tractament conjunt amb amiodarona cal utilitzar la dosi
de 150mg
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
Dabigatran: tractament de l’hemorràgia
� No té antídot
� Cal retirar el fàrmac
� Garantir la diüresi
� Poden administrar-se complex protrombínic o factor
VII activat recombinant – augmenten la producció o
disponibilitat de trombina
� Dialitzable
J.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)
Inhibidors factor Xa
X
Thrombin (IIa) Fibrin
IX
XI
XII
VIII
VII
Prothrombin
FibrinogenV
Prothrombinase
Complex
TF
Factor Xa
� Eix de confluència de les dues vies d’activació de la
hemostàsia
� Factor X activat propicia el pas del FII a FIIa
(protrombina a trombina)
� FXa més trombogènic que trombina
� Sembla que cal menys heparina per a inhibir la trombosi
abans que després de la generació de trombina
� Per cada molècula de FXa se’n formaran 1000 de
trombina
Marco P, Tarin F, Lucas J; Nuevos anticoagulantes orales: carqacaterísticas de las moléculas, mecanismos de acción, farmacocinéticas y farmacodinámicas. Med Clin (Barc). 2008;131(sup2):66-69
Rivaroxaban
� Inhibidor selectiu i competitiu FXa tant lliure com unit al coall
� No s’ha observat canvis en l’activitat de l’antitrombina ni efectes significatius en l’agregació plaquetària
� Inici ràpid d’acció
� Farmacocinètica y farmacodinàmica previsible
� No precisa monitorizació rutinària
� Baix potencial d’interacció amb fàrmacs o aliments
� Augment de l’INR i de l’APTT proporcional a la concentració del fàrmac
Rivaroxaban: Perfil farmacodinàmic i farmacocinètic
� Vida mitjana 5-9 hores� Absorció no modificada per canvis en pH gàstric ni per
aliments� Alta biodisponibilitat via oral (>80%)� Valors FXa tornen a la normalitat en 24 h� Eliminació dual: renal (66%)/ biliar (28%), el 36%
sense canvis per orina� Insuficiència renal: no emprar si cl. creatinina <15
ml/min� Insuficiència hepàtica: contraindicat en hepatopatia
associada a coagulopatia i a risc rellevant d’hemorràgia
Rivaroxaban: Indicacions i dosificació
� Profilaxi tromboembolisme en cirurgia ortopèdica major d’extgremitat inferior
� Dosi recomenada: 10 Mg/dia
� Primera dosi: 6-10 hores després de la intervenció
� Nom comercial Xarelto®
Rivaroxaban: desenvolupament
Indicació Fase II Fase IIIPrevenció de TEV després cirurgia ortopèdica major
�ODIXa-HIP1 �ODIXa-HIP2�ODIXa-KNEE�ODIXa-OD-HIP
� RECORD1 � RECORD2� RECORD3 � RECORD4
Prevenció de TEV en pacients mèdics hospitalitzats
�MAGALLAN
Tractament de la TEV �ODIXa-DVT�EINSTEIN-DVT
�EINSTEIN-DVT �EINSTEIN-PE�EINSTEIN-EXT
Prevenció de Ictus en fibril�lació auricular �ROCKET AF
Prevenció secundaria de Síndrome coronaria aguda
�ATLAS �ATLAS
Flebografía bilateralobligada
: Disseny estudi
Pacients ≥18 anys, programats per a cirurgia electiva de substituciótotal de genoll
Día 42+5
R
CI
RUGÍ
A Enoxaparina 40 mg od
Rivaroxaban 10 mg od6–8 horas post-cirugía
12 horas post-cirugía
Día 1Día 13±2
Última dosis: Nitprèvia a flebografia
N = 2.531
Rivaroxaban 10 mg od
Enoxaparina 40 mg od
Día 0
Inici Enoxaparina:
Nit previa a cirurgia
segu
imie
nto
RRR = riesgo relativo; NS = no significativo
: ResultatsETEV total
Hemorragia Major
ETEV Major
Enoxaparina 40 mg ODRivaroxaban 10 mg OD
Incidencia (%)
0
5
10
15
20
18.9%
RRR 49%<0.001
9.6%
0.5% 0.6%2.6%1.0%
RRR 62%P<0.0001
P=0.774
RRR* = 66%
p=0.006
ETEV Sintomático
2.7%
1.0%
:Conclusions
� Eficàcia superior de Rivaroxaban sobre Enoxaparina
en la prevenció de ETEV en pacients sotmesos a
cirurgia de recanvi total de genoll o maluc
� Seguretat assemblant a Enoxaparina en referència a
hemorràgies
� Seguretat: no ha va haver evidencies
d’aconteixaments adversos en al parlar de la funció
hepàtica i events cardiovasculars.
Estudi internacional que compara el tractament oral una vegada al dia de rivaroxaban amb el tractament actual estàndard per a la prevenció de ETEV en pacients mèdics ingressats i amb alguna patologia aguda que els manté immobilitzats:
� Insuficiència cardíaca� Càncer� Ictus isquèmic� Infecció aguda
�Insuficiència respiratòria aguda�Trastorns reumàtics aguts�Malaltia inflamatòria intestinal aguda�Altres
Objectiu principal d’eficàcia: Compost de TEV (TVP i/o EP) i mort
Inici: Nov 08 Estatus: Fase de reclutament Fi: Des 2010
:Disseny estudi
� Prospectiu, aleatoritzat, doble cec, doble simulació, grups
paral�lels, multicéntric, estudi basat en events de no
inferioritat en aproximadament 14.000 pacients amb
fibril�lació auricular.
� Tractament
� Rivaroxaban 20 mg una vegada al daa
� Dosis ajustada oral de warfarina
� Variable Principal Composta:
� Ictus o embòlia cerebral
� Embòlia sistèmica.Inici: Dec 2006 Fi: Juny 2010
�Evolució del Razaxaban
� Inhibidor directe del FXa tant lliure com unit a trombina
�Alta biodisponibilitat (~ 58%)
�Vida mitjana ~ 12 hores
�Eliminació tracte GI (70%) i renal (25%)
�Acció anticoagulant depenent de la concentració
�No interacció amb aliments
�No toxicitat en estudis de seguretat
Apixaban
Apixaban: estudis fase III
ClinicalTrials.gov Acceso 25 mayo 2009
Població Nom Descripció Variable principal
Cirurgia recanvi total genoll
Cirurgia recanvitotal maluc
ADVANCE-1CV185-034
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 30 mg BID n=3202. Finalizado. Se presentó en ASH Dic-08
Compuesta por TVP asintomática y sintomática, TEP no mortal y muerte por cualquier causa
ADVANCE-2CV185-047
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 40mg QD n=3058. Finalizado. Se presentará en ISTH Jul-09
Compuesta por TVP asintomática y sintomática, TEP no mortal y muerte por cualquier causa
ADVANCE-3CV185-035
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 40 mg QD n=5406. En análisis de datos
Compuesta por TVP asintomática y sintomática, TEP no mortal y muerte por cualquier causa
Patología médica aguda
ADOPTCV185-036
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 40mg QD n=6500. En reclutamiento
Compuesta de ETV total y muerte relacionada con ETV sintomática
Apixaban: estudis fase III (2)
ClinicalTrials.gov Acceso 25 mayo 2009
Població Nom Descripció Variable principal
Fibril�lació auricular
ARISTOTLECV185-030
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5-5 mg BID vs warfarina n=15000. En reclutamiento
Tiempo hasta primer ictus o embolismo sistémico
AVERROESCV185-048
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5-5 mg BID vs 81-324 mg AAS QD n=5600. En reclutamiento
Tiempo hasta variable compuesta de ictus o embolismo sistémico
CV185-056
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 5-10 mg BID vs enoxaparina/warfarina n=2900. En reclutamiento
Recurrencia de TEV o muerte
Tractament TEV
CV185-057
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5-5 mg BID vs placebo n=1950. En reclutamiento
Recurrencia de TEV o muerte
APPRAISE- Evaluar eficacia y seguridad de apixaban Tiempo hasta muerte CV, ictus o IM
Sd. Coronària aguda CV185-068 5 mg BID vs placebo n=10800. En reclutamiento
Apixaban: Fase III Aristotle
Pacients:
N= 15000
Variable de valoració: Ictus confirmat o embolisme sistèmic
ClinicalTrials.gov Acceso 15 noviembre 2008
• Edat ≥18 anys • FA• Un factor addicional:
• AIT o ictus• embolisme sistèmic• ≥ 75 anys• ICC o FEVI ≤ 40%• Diabetis mellitus• HTA en tractament
Apixaban 5 mg BID
Warfarina 2 mg INR 2,0-3,0
Apixaban: Fase III Adopt
Pacients:
N= 6524
Variable de valoració: Composada de TEV i mort relacionada
ClinicalTrials.gov Acceso 15 noviembre 2008
• Edat ≥40 anys• Hospitalització por:
• ICC• Insuficiència respiratòria• Infecciones (no shock sèptic)• Procés reumàtic agut• Malaltia inflamatòria intestinal
Apixaban 2,5 mg BID 30 dies
Placebo QD 6-14 días
Enoxaparina 40 mg QD 6-14 dies
Placebo BID 30 dies
Resum nous anticoagulants
Gross PL et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28:380-386
Rivaroxaban Apixaban Dabigatran
Objectiu Factor Xa Factor Xa Trombina
Administració Oral Oral Oral
Profàrmac No No Si
Biodisponibilitat % >80 >50 6
Temps a concentraciómàxima h
3 3 2
Vida mitja h 9 9-14 14-17
Freqüència administració
Un cop al dia Dos cops al diaUn-dos cops al
dia
Interacció fàrmacsInhibidor potentde CYP3A4 iGlicoproteina P
Inhibidor potentde CYP3A4 iglicoproteina P
Inhibidor bomba protons
Excreció renal % 66 25 80
Seguretat en embaraç No No No
Antídot No No No
Nous anticoagulants orals: Qüestions
� Hi han indicacions per estudiar, com ara, les pròtesis
valvulars cardíaques
� Monitorització del seu efecte – proves adients, rangs de
normalitat i alarma
� No té antídot
� Com es pot garantir el compliment
� Transició als nous anticoagulants orals
� Efectes a llarg termini?
� Preu elevat del tractament perllongat
J.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)
Recommended