Jan van Eyck, 1436 Servicio de Enfermedades Autoinmunes ... · SÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE...

ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES

Jan van Eyck, 1436

MARIA C. CID, MDServicio de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Instituto de Medicina y Dermatología

Hospital Clínic. Barcelona

ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

SÍNTOMAS LOCALES

SÍNTOMAS A DISTANCIA

ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

INFLAMACIÓN VASCULARCEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA

SÍNTOMAS LOCALES(80-85%)

OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA

CRANIAL SYMPTOMS IN GCA

ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

INFLAMACIÓN VASCULARCEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA

SÍNTOMAS LOCALES(80-85%)

OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA

FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA (80%)

POLIMIALGIA REUMÁTICA (40-50%)

ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULARCEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA

OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA

FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA

POLIMIALGIA REUMÁTICA

ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR

REUMATOLOGIACEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA

OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA

FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA

POLIMIALGIA REUMÁTICA

ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR

REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA

POLIMIALGIA REUMÁTICA

CEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA

NEUROLOGÍA

REUMATOLOGIA

OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA

FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR

REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA

POLIMIALGIA REUMÁTICA

CEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA

NEUROLOGÍA

REUMATOLOGIA

ORL

OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA

FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR

REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA

POLIMIALGIA REUMÁTICA

CEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA

NEUROLOGÍA

REUMATOLOGIA

ORL

ESTOMATOLOGÍAOCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA

FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR

REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA

POLIMIALGIA REUMÁTICA

CEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA

NEUROLOGÍA

REUMATOLOGIA

ORL

ESTOMATOLOGÍAOCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS CUTÁNEAAVC

PSIQUIATRÍA

SÍNTOMAS A DISTANCIA

FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR

REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA

POLIMIALGIA REUMÁTICA

CEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA

NEUROLOGÍA

REUMATOLOGIA

ORL

ESTOMATOLOGÍAOCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVC

PSIQUIATRÍA

DERMATOLOGÍASÍNTOMAS A DISTANCIA

FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULARCEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA

NEUROLOGÍA

REUMATOLOGIA

ORL

ESTOMATOLOGÍAOCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS CUTÁNEAAVC

PSIQUIATRÍA

DERMATOLOGÍASÍNTOMAS A DISTANCIA

FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

MULTIPLES EXPLORACIONES PARADESCARTAR INFECCIÓN O NEOPLASIA

DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL

DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL

DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL

DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL

DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL

11% VASCULITIS NECROSANTE SISTÉMICA

Esteban MJ et al Arthritis Rheum 2001Généreaux et al Arthritis Rheum 2000

DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL

DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL

DIAGNÓSTICO ALTERNATIVO

DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL

DIAGNÓSTICO ALTERNATIVOECOGRAFÍA/RNM

DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL

DIAGNÓSTICO ALTERNATIVOECOGRAFÍA/RNMAFECTACIÓN AÓRTICA

DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL

DIAGNÓSTICO ALTERNATIVOECOGRAFÍA/RNMAFECTACIÓN AÓRTICADIAGNÓSTICO CLÍNICO

DIAGNÓSTICO DE LA ACG

DIAGNÓSTICO ALTERNATIVO

Edad > 50 años

Cefalea de aparición reciente

Anomalías a la exploración de la AT

VSG elevada

Biopsia demostrando inflamación mononuclear

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN ACR

ECOGRAFÍA/RNMAFECTACIÓN AÓRTICADIAGNÓSTICO CLÍNICO

AGENTES DESENCADENANTES

ACTIVATION CÉLULAS DENDRÍTICAS

PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA Y ACTIVATION LINFOCITARIA CD4

?

RESPUESTA Th1

MECANISMOS EFECTORES

CITOCINASPRO-INFLAMATORIAS

&FACTORES ANGIOGENICOS

(IL-1β, TNFα, IL-6, VEGF)

FACTORES DE CRECIMIENTO(PDGF, TGFβ)

PROTEASASESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO

DESTRUCTION DE LA PARED

CASCADAS DE AMPLIFICACIÓN OCLUSIÓN VASCULAR

ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES

COMPLICACIONES VASCULARES OCLUSIVAS

DESTRUCCIÓN DE LA PARED VASCULAR

PERSISTENCIA DE LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA

GCA: ISCHEMIC COMPLICATIONSCOMPLICACIONES ISQUÉMICAS EN LA ACG

14% 0.5%

2% 1%

Un 15-20% desarrolla complicaciones isquémicas permanentesSuelen ser complicaciones precoces y se acumulan en ciertos pacientesSon más frecuentes en pacientes con respuesta de fase aguda leve

Gonzalez-Gay MA et al et al Medicine 2000Salvarani C et al et al Arthritis Rheum 2005Nesher G Medicine 2004

Cid MC et al Arthritis Rheum 1998Hernández-Rodríguez J et al Arthritis Rheum 2002

PÉRDIDA DE VISIÓN EN LA ACG

NEURITIS OPTICA ISQUÉMICA ANTERIOR (60-80%)

OCLUSIÓN ARTERIA CENTRAL RETINA (12%)

OCLUSIÓN ARTERIAS CILIO-RETINALES (9%)

NEURITIS OPTICA ISQUÉMICA POSTERIOR (6%)

ISQUEMIA COROIDEA (1%)

ACCIDENTE VASCULAR CEREBRAL (<1%)

NOIA

TACR

Internal Carotid Artery

Ophthalmic Artery

Posterior Cerebral Artery

Posterior Cilliary Arteries

External Carotid Artery

Cillio-retinal Arteries

NEURITIS ÓPTICA EN LA ACG

Central Retinal Artery

Hayreh SS et al Ophthlmology 2003

Internal Carotid Artery

Ophthalmic Artery

Posterior Cerebral Artery

Posterior Cilliary Arteries

External Carotid Artery

Cillio-retinal Arteries

NEURITIS ÓPTICA EN LA ACG

Central Retinal Artery

Esteban MJ et al Arthritis Rheum 2001

Internal Carotid Artery

Ophthalmic Artery

Posterior Cerebral Artery

Posterior Cilliary Arteries

External Carotid Artery

Cillio-retinal Arteries

NEURITIS ÓPTICA EN LA ACG

Central Retinal Artery

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONESISQUÉMICAS

Metil-prednisolona evAspirina

Hayreh SS et al Ophthlmology 2003Nesher G et al Arthritis Rheum 2004Lee MS et al Arthiris Rheum 2006Salvarani C et al Arthritis Rheum 2007

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONESISQUÉMICAS

Metil-prednisolona evAspirina

Prevención de deterioro adicional 90%Mejoría 4%

Hayreh SS et al Ophthlmology 2003Nesher G et al Arthritis Rheum 2004Lee MS et al Arthiris Rheum 2006Salvarani C et al Arthritis Rheum 2007

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONESISQUÉMICAS

Metil-prednisolona evAspirina

Prevención de deterioro adicional 90%Mejoría 4%

Progresión 5-10%Hayreh SS et al Ophthlmology 2003Nesher G et al Arthritis Rheum 2004Lee MS et al Arthiris Rheum 2006Salvarani C et al Arthritis Rheum 2007

ESTENOSIS VASCULARES EN LA ACG

ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES

COMPLICACIONES VASCULARES OCLUSIVAS

DESTRUCCIÓN DE LA PARED VASCULAR

PERSISTENCIA DE LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA

AORTIC INVOLVEMENTIN GCA

Blockmans D et al. Arthritis Rheum 2006

Control GCA

MMP9 MMP2 MMP14

DESTRUCCION VASCULAR

Segarra M et al. Ann Rheum Dis 2007

DILATACIÓN ANEURISMÁTICA EN LA ACG

SERIES RETROSPECTIVASEvans JM et al Ann Intern Med 1995 15% at 4.9 years

Nuenninghoff DM et al Arthritis Rheum 2003 18% at 7.6 years

Gonzalez-Gay MA et al Medicine 2004 9.5% at 38.5 months

SCREENING PROSPECTIVO (N=54)

García-Martínez A et al Arthritis Rheum 2008 22.2% at 5.4 yearsTORÁCICA/ABDOMINAL 11/1HOMBRE/MUJER 7/5CANDIDATOS A CIRUGÍA 5/12

DILATACIÓN AÓRTICA Y EVOLUCIÓN CLÍNICA

P<0.05

0%

20%

40%

60%

80%

100%

NO RECURRENCIAS ≥ 1RECURRENCIA

AORTA ANEURISMÁTICAAORTA NORMAL

García-Martínez A et al Arthritis Rheum 2008

DILATACIÓN AÓRTICA Y REQUERIMIENTOS TERAPÉUTICOS

0 50 100 150 200 250

Aneurisma +Aneurisma -

100

% d

e pa

cien

tes

entr

atam

ient

o

80

60p = 0.000840

20

0

Tiempo (semanas)

García-Martínez A et al Arthritis Rheum 2008

ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO DE UN ANEURISMA INTERVENIDO

INTERROGANTES ABIERTOS

¿Aparecen los aneurismas aórticos a consecuencia de actividad inflamatoria persistente subclínica?

¿Ocurren a consecuencia de la lesión inicial?

El descubrimiento de un aneurisma¿debe implicar algún cambio terapéutico?

¿Podría algún cambio en las pautas de tratamiento actuales (dosis, duración) modificar la incidencia de aneurisma aórtico?

ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES

COMPLICACIONES VASCULARES OCLUSIVAS

DESTRUCCIÓN DE LA PARED VASCULAR

PERSISTENCIA DE LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA

GLUCOCORTICOIDES REMISIÓN CLÍNICA

CAMBIOS FUNCIONALES CAMBIOS MORFOLÓGICOS

0

20

40

60

80

100

1st bx 2nd bx

IL-1

m R

NA

m R

NA

0

0.5

1

1.5

2

1st bx 2nd bx

ICAM-1

Visvanathan S. Ann Rheum Dis (suppl) 2008

ACG: EVOLUCIÓN

REMISIÓN CLÍNICA ESPONTÁNEA

REMISIÓN COMPLETA FÁCIL (10-15%)

REMISIÓN CON ACTIVIDAD BIOLÓGICAPCR, haptoglobina, VSG elevadasvWFAg elevadoIL-6 elevada

(40%)

ENFERMEDAD RECIDIVANTE (40%)

ENFERMEDAD RESISTENTE (10-15%)

YATROGENIA POR GLUCOCORTICOIDES EN PACIENTES CON ACG

Hipertensión 38 %Hipercolesterolemia 29 %Fracturas 29 %Cushing y aumento de peso 17 %Cataratas 17 %Infección grave 13 %Hemorragia digestiva 8 %Micosis cutánea o ungueal 8 %Miopatía 8 %Glaucoma 4 %

86% desarrolla algún efecto adverso70% ≥ 2 efectos secundarios

Proven A et Arthritis Rheum 2003

¿QUÉ FACTORES SE HALLAN INVOLUCRADOS EN LA PERSISTENCIA DE ACTIVIDAD INFLAMATORIA

CLÍNICAMENTE RELEVANTE?

2502252001751501251007550250

100

80

60

40

20

0

Respuesta inflamatoria leve

Respuesta inflamatoria intensa

p=0.006

% d

e pa

cien

tes

que

requ

iere

>10

mg/

día

de p

redn

ison

a

TIME (weeks)

-MAYORES DOSIS DE PREDNISONA ACUMULADAS-MÁS RECURRENCIAS

Hernández-Rodríguez J et al Arthritis Rheum 2002

Weyand CM et al Arch Intern Med 1999Salvarani C Arthritis Rheum 2005 PMR

TNFα e IL-6 CIRCULANTES en la ACG

TNFα

leve

ls(p

g/m

L)

Stronginflammatory

response

Weakinflammatory

response

Controls182415N =

70

60

50

40

30

20

10

0

p=0.007

182415N =

80

60

40

20

0

StrongInflammatory

response

Weakinflammatory

response

Controls

IL-6

leve

ls(p

g/m

l)

p = 0.02

Hernández-Rodríguez J et al. Arthritis Rheum 2002

TNFTNFαα EXPRESSION IN GCAEXPRESSION IN GCA

p = 0.001r = 0.586

0 20 40 60 80 100

2

4

6

8

10

12

14

16

TNFα

mR

NA

CONTROL WEAK STRONG

TNFα

(pg/

ml)

40003000200010000

80

60

40

20

0

Weeks to achieve <10 mg/day of prednisone Cumulated prednisone dose

SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE

r = 0.477p = 0.002

Hernández-Rodríguez J et al. Rheumatology 2004; García-Martínez A Arthritis Rheum (suppl) 2006

TNFα

Endothelial adhesion moleculesE-selectin, ICAM-1, VCAM-1)

Proinflammatory cytokinesIL-1 and IL-6

MMPsMMP-1, MMP-3

PG E2, iNOS

Angiogenic factors & receptorsVEGF, Tie-1

ChemokinesIL-8, MCP-1

IS TNFα INVOLVED IN DISEASE PERSISTENCE ?

Multicenter Clinical Trial (INSSYS / Centocor)

PROPORTION OF RELAPSE-FREE SUBJECTSAT WEEK 22

Placebo Infliximab5 mg/Kg

0

25

50

75

100

50% 42.9%

NO DIFFERENCES IN PROPORTION OF RELAPSE-FREE SUBJECTS OVER TIME

NO DIFFERENCES IN CUMULATIVE CORTICOSTEROID DOSES

Hoffman GS, Cid MC et al Ann Intern Med 2007

Kaplan-Meier estimate of the proportion of patients who remained relapse-free through the end of the study

Hoffman GS, Cid MC et al Ann Intern Med 2007Visvanathan S Ann Rheum Dis (suppl) 2008

Pleiotropy

Redundancy

Synergy

Antagonism

CORTICOSTEROID-SPARING AGENTS

OPCIONES ENSAYADAS

Methotrexate (1A)Azatioprina (1B) ?Etanercept (1B) ?

OPCIONES EN INVESTIGACIÓNAbatacept

De Silva M et al Ann Rheum Dis 1986Mahr A et al Arthritis Rheum 2007Hoffman GS, Cid MC et al Arthritis Rheum 2002Jover JA et al Ann Intern Med 2001Hoffman GS et al Arthritis Rheum 2004Martínez-Taboada VM et al Ann Rheum Dis 2008

J Hernández-Rodríguez

G Espígol Frigolé

E Lozano García

M Segarra Blasco

A García-Martínez

S Prieto