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Vacunación frente a la gripe
JORNADA DE ACTUALIZACIÓN DE VACUNASLogroño, 24 de octubre de 2016
José Mª Arteagoitia Axpe
Servicio de Vigilancia y Vacunas
Dirección de Salud Pública y Adicciones
Potenciales conflictos de intereses
• El ponente ha recibido suscripciones y gastos
de viaje de laboratorios fabricantes de vacunas,
para la asistencia a congresos y jornadas
científicas de vacunas.
Virus gripal
• “El virus gripal es uno de los microorganismos que
más rápido muta, es impredecible, conocemos
poco de su capacidad de adaptación”.
• “Existen importantes lagunas de conocimiento en
su vigilancia, patogénesis, transmisibilidad o
abordaje terapéuticos”.
Salomon R and Webster RG. The Influenza Virus Enigma.
Cell 2009; 136: p 402-10
Vacuna Trivalente Inactivada (1978)
• Trivalente
Vacuna 2016-2017
• La OMS recomienda que las vacunas tetravalentes en las que se incluyen dos cepas de virus de la gripe B
contengan los anteriores tres virus y una cepa similar a B/Phuket/3073/2013(linaje Yamagata).
• Inmunidad Meses (<1 año)
• Pauta 1 dosis anualmente*
*Salvo primera vacunación en población infantil 6 meses a 8 años
Tipo A (2) y tipo B (1)
• Cepa análoga a A/California/7/2009 (H1N1)pdm09.
• Cepa análoga a A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2).
• Cepa análoga a B/Brisbane/60/2008 (linajeVictoria).
. http://www.who.int/influenza/vaccines/virus/recommendations/201602_recommendation.pdf?ua=1
Vacunas antigripales disponibles en España
https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/vacunas/autorizadasEspana/home.htm
Antígenos Nombre comercial Laboratorio EdadTrivalente fraccionada Vacuna antigripal Pasteur Sanofi-Pasteur-MSD A partir de 6 meses
Trivalente fraccionada Vaxigrip Sanofi-Pasteur-MSD A partir de 6 meses
Trivalente fraccionada Mutagrip Sanofi-Pasteur-MSD A partir de 6 meses
Trivalente fraccionada Fluarix GlaxoSmithKline A partir de 6 meses
Trivalente Ag superficie Chiroflu Novartis Vaccines A partir de 6 meses
Trivalente Ag superficie Influvac Abbott Laboratories A partir de 6 meses
Trivalente Ag superficie Certat Alentia biotech A partir de 6 meses
Trivalente fraccionada (intradérmica) Intanza Sanofi-Pasteur-MSD A partir de 6 meses
Trivalente Adyuvada (MF59) Chiromas Novartis Vaccines Sólo ≥65 años
Trivalente Adyuvada (MF59) Dotaricin Alentia biotech Sólo ≥65 años
Trivalente cultivo celular Optaflu Novartis Vaccines Sólo ≥18 años
Tetravalente fraccionada Fluarix-Tetra GlaxoSmithKline A partir de 3 años
Tetravalente atenuada (intranasal) Fluenz-Tetra MedImmune
AstraZeneca
Sólo >24 meses y
< 18 años
Problemática de las vacunas antigripales
• Nueva vacuna cada año (drift antigénico).
• Poco tiempo para elaborar la vacuna.
• Mayoritariamente, tecnología de fabricación
basada en huevo embrionado.
Recomendaciones de
vacunación antigripal
OMS
• Aumentar la cobertura de vacunación de todos los
expuestos a los mayores riesgos, como las
personas de edad y los enfermos, con el fin de
conseguir una cobertura de vacunación del 75%.
http://apps.who.int/gb/archive/pdf_files/WHA56/ea56r19.pdf
ACIP* de EEUU
• Recomienda la vacunación antigripal estacional en
toda la población >6 meses de edad&..
• Esta recomendación amplia recomendaciones
previas y se basa en la evidencia existente de que se
trata de una acción preventiva eficaz y segura con un
beneficio potencial en todos los grupos de edad.
*Advisory Committee on Immunization Practices
Prevention and Control of Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices, United States, 2016–17 Influenza Season.
MMWR 2016; August 26, vol 65, No 5: 1-52
http://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/rr/pdfs/rr6505.pdf
ACIP de EEUU
• Grupos de vacunación prioritarios:
– Población infantil de 6 meses a 4 años.
– > 50 años.
– Enfermos crónicos
– Embarazadas.
– Obesos, IMC>40
– Personas con tratamiento crónico con salicilatos.
– Inmunosupresión.
– Personal sanitario.
– Personal que cuidan a enfermos crónicos
Prevention and Control of Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United
States, 2016–17 Influenza Season. MMWR 2016; August 26, vol 65, No 5: 1-52
http://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/rr/pdfs/rr6505.pdf
The Guide to Clinical Preventive Services 2010-2011. Recommendations of the US Preventive Services Task Force.
NACI* en Canadá
• Recomienda la vacunación antigripal estacional en toda la
población >6 meses de edad,
• &particularmente recomendada en aquellas personas de
más riesgo de padecer complicaciones o hospitalización
por padecer gripe
• ...o personas que pueden transmitir la gripe a personas de
alto riesgo.
*National Advisory Committee on Immunization
Canadian Immunization Guide Chapter on Influenza and Statement on Seasonal Influenza Vaccine for 2016-2017
http://www.phac-aspc.gc.ca/naci-ccni/assets/pdf/flu-2016-2017-grippe-eng.pdf
ATAGI* en Australia
• Recomienda la vacunación antigripal estacional en toda
la población >6 meses de edad,
• &particularmente ≥65 años
• ..aquellas personas a riesgo de padecer complicaciones
o hospitalización por padecer gripe.
• ...o personas que pueden transmitir la gripe a personas
de alto riesgo.
*Australian Technical Advisory Group on Immunisation
The Australian Immunisation Handbook 10th Edition website. 2014
http://www.immunise.health.gov.au/internet/immunise/publishing.nsf/Content/handbook10-4-7
JCVI* en Reino Unido
• Personas ≥65 años.
• Personas con enfermedades crónicas.
• Embarazadas.
• Ha recomendado incluir la vacunación a:
– Ampliación a la población infantil de 2-7 años
– Población infantil escolarizada en 1º y 2º año.
– Población de 2 a 17 años de edad en zonas piloto del RU.
*Joint Committee on Vaccination and Immunisation
https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/529954/Annual_flu_letter_2016_2017.pdf
Ponencia Vacunas CISNS. España
• Personas ≥65 años.
• Personas >6 meses con enfermedades crónicas.
• Embarazadas.
• Personas que pueden transmitir la gripe a otras
personas con alto riesgo de presentar complicaciones.
• Otros colectivos.
Aspectos clave de estas recomendaciones
• Epidemiológicos: Impacto de la gripe.
• Es una vacuna Efectiva.
• Es una vacuna Segura.
Impacto de la gripe
Gripe estacional temporadas 1998-99 a 2015-16.Red Vigía del País Vasco
A(H1N1) A(H1N1)pdm09
Fuente: Servicio de Vigilancia y Vacunas. Dirección de Salud Pública y Adicciones. País Vasco.
Incidencia de gripe por edad según temporadas País Vasco 2010-2016
Fuente: Servicio de Vigilancia y Vacunas. Dirección de Salud Pública y Adicciones. País Vasco.
Incidencia casos graves hospitalizados con gripe confirmada País Vasco 2014-15 y 2015-16
Fuente: Servicio de Vigilancia y Vacunas. Dirección de Salud Pública y Adicciones. País Vasco.
% Casos graves hospitalizados ingresados en UCI con gripe confirmada*País Vasco. Temporadas 2010-2016
44,2%
65,6%61,9%
54,1%
44,6%38,2%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
2010-11 2011-12 2012-13 2013-14 2014-15 2015-16
* Casos registrados en hospitales de HU Cruces, HU Basurto, Galdakao, HU Donostia y HU Araba
Fuente: Servicio de Vigilancia y Vacunas. Dirección de Salud Pública y Adicciones. País Vasco.
Letalidad casos graves hospitalizados con gripe confirmada (CGHCG)España. Temporadas 2010-2016
Fuente: Centro Nacional de Epidemiología.
Letalidad CGHCG 2015-2016: 10,7%
Vacuna antigripal
Efectividad
Enfermedad respiratoria, infección y enfermedad gripal
Infecciones
respiratorias
vías altas
Infección
gripal
Complicaciones
hospitalización
muerte
Enfermedad
tipo “gripal”
Enfermedad
gripal
Laboratorio
positivo
Nichol KL. Efficacy and effectiveness of influenza vaccination. Vaccine 2008, 26S:17-22
Influyen en la EfectividadJ..
• Acoplamiento cepas circulantes
• Características de la población:
– edad, enfermedades de base, inmunidad previa.
• Variable resultado estudiada
– Medida enfermedad: hospitalizaciones, muertes, enfermedad
respiratoria aguda (ARI), caso clínico de gripe (ILI).
– Laboratorio: cultivo, serología, PCR.
• Diseño del estudio (cohorte, caso-control, screening)
– Factores de confusión (positivos y negativos)
Petrie JG et al. Efficacy Studies of Influenza Vaccines: Effect of End Points Used and Characteristics of Vaccine Failures.
JID 2011; 203:1309-15
• Revisión de (2006-2011):
– Base datos Cochrane (20).
– Registro Cochrane de ensayos clínicos (311).
– Medline (662).
– Otros (1)
• De estos seleccionaron 167 y 29 en análisis final.
Michielis B et al. A systematic review of the evidence on the effectiveness and risks of inactivated
influenza vaccines in different target groups. Vaccine 2011
• Efectiva (grado A): pob. Infantil > 6 años y adultos jóvenes
• No eficacia clara < 2 años.
• Baja >75 años institucionalizados.
• Poco robusta en complicaciones de gripe como la
neumonía, hospitalización o muerte en enfermos crónicos.
Michielis B et al. A systematic review of the evidence on the effectiveness and risks of inactivated
influenza vaccines in different target groups. Vaccine 2011
• Búsqueda en Medline artículos publicados entre 1967-2011
– Ensayos clínicos / Estudios observacionales.
– Enfermedad gripal confirmada por laboratorio.
– Grupo placebo o control.
• De 5.707 estudios potencialmente elegibles:
– Seleccionaron 17 ensayos y 14 estudios observacionales.
Lancet 2011, october 26.
Adultos 18-64 años
• 6/9 (66%) demostraron eficacia.
• Efectividad vacunal media = 62% (IC: 17-76)
Adultos ≥ 65 años
• No RCT disponibles.
ENSAYOS CLÍNICOSVacuna trivalente inactivada (TIV)
Osterholm MT et al. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis.
Lancet 2011, october 26.
• 6/17 (35%) demostraron efectividad.
• Efectividad:
– Enf. Gripal en adultos: 2003-2008: 44% (IC:7-72)
– Enf. Gripal en ≥ 65 años: 59% (IC:15-80), 79% (IC: -26-96)
EST. OBSERVACIONALESVacuna trivalente inactivada (TIV)
Osterholm MT et al. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis.
Lancet 2011, october 26.
El ECDC crea en 2007 un consorcio de investigadores
para evaluar anualmente la efectividad de la vacuna
antigripal en varios países europeos.
Metodología: estudios de casos y controles usando un
protocolo estándar, diseño test negativos (TND).
Diseño Caso-Control-Test negativos (TND)
‒ Periodo de estudio: semanas 50/2015-18/2016
‒ Casos : síndromes gripales confirmados para virus gripal
‒ Controles: síndromes gripales negativos a cualquier virus gripal
‒ Vacunado: tras 14 días o más desde el inicio de síntomas.
‒ VE=1-Odds Ratio vacunación
• Restricción: intervalo inicio síntomas – toma muestra < 8 días
• Modelos de regresión logística ajustando por posibles factores de
confusión: edad, inicio síntomas, sexo, red, enfermedad crónica.
• Variables adicionales: frecuentación médica, número de
hospitalizaciones en el año anterior, hábito tabáquico, otros grupos
elegibles para vacunación.
Estudios en Atención Primaria y Hospitales
• Estudio cycEVA : ‒ Integrado en el estudio Europeo I-MOVE (ECDC); 10 países: Alemania, Hungría,
Irlanda, Italia, Holanda, Polonia, Portugal, Rumania, Suecia y España.
‒ 5 redes centinela: Baleares, Navarra, País Vasco, La Rioja, Melilla.
• Estudio piloto en cycEVA‒ integración de la información de caracterización genética.
‒ Piloto en la 2015/16, ocho países: Alemania, Francia, España, Suecia, Holanda Irlanda, Portugal y Rumania
• Estudio ScVGE‒ 17 redes del Sistema centinela de vigilancia gripe (ScVGE)
‒ Previas estimaciones, optimización con cycEVA
• Estudio IMOVE+‒ Integrado en el estudio Europeo I-MOVE+ (Horizon 2020)
‒ Dos CCAA con dos hospitales universitarios de referencia en vigilancia de gripe: Miguel Servet (Zaragoza) y Donostia (San Sebastián)
‒ Temporada 2015/16 – primera edición; 10 países: Croacia, Finlandia, Francia, Italia, Hungría, Polonia, Holanda, Portugal, Rumania, España
Euro Surveill. 2013;18(37):pii=20585. Available online: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20585
• Comparan estudios caso-control con confirmación de
laboratorio de gripe (diseño Test-gripe-negativo).
• Frente al gold estándar: Ensayo clínico controlado y
ramdomizado (RCT)
De Serres G, Skowronski DM, Wu XW, Ambrose CS. The test-negative design: validity, accuracy and precision of vaccine efficacy estimates compared to
the gold standard of randomised placebo-controlled clinical trials . Euro Surveill. 2013;18(37):pii=20585. Available online:
http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20585
Estimating influenza vaccine effectiveness in Spain using sentinel surveillance data. Euro Surveill. 2015;20(28):pii=21187. Available online:
http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=21187
cycEVA
Efectividad vacuna antigripal en Europa, 2011-2015
Kissling E et al. Eurosurveillance 2016;21(16):pii=30201. DOI: http://dx.doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2016.21.16.30201
Influenza type / subtype for analysis Study year Study sites includeda
60 years and older
Cases;vacc/ Controls;vaccd Adjustedd,e VE (95% CI)
A(H3N2) 2011-12 FR, ES, HU, IE, IT, PL, PT, RO 251;134 / 268;131 14.9 (95%CI: -33.4-45.8)
2012-13 DE, ES, FR, IE, PL, PT, RO 72;22 / 190;83 52.8 (95%CI: 5.5-76.5)
2013-14 DE, ES, HU, IE, PT, RO 78;38 / 183;94 40.7 (95%CI: -18.0-70.2)
2014-15 DE, ES, HU, IE, IT, PL, PT, RO 270;114 / 438;199 15.2 (95%CI: -20.4-40.3)
Pooled 672;308 / 1103;517
23,0 (95%CI: 3.2-38.7)
I2=0.0%; p=0.404
A(H1N1)pdm09 2010-11 FR, ES, HU, IE, IT, PL, PT, RO 50;12 / 284;147 73.1 f (95%CI: 44.7-86.9)
2012-13 DE, ES, FR, IE, PL, PT, RO 50;11 / 204;90 59.1 f (95%CI: 14.3-80.5)
2013-14 DE, ES, HU, IE, PT, RO 42;15 / 184;96 51.8 f (95%CI: -0.5-76.9)
2014-15 DE, ES, HU, IE, IT, PL, PT, RO 59;20 / 392;171 22.4 f (95%CI: -44.4-58.4)
Pooled 201;58 / 1027;488
54,0 (95%CI: 38.5-64.0)
I2=39.4%; p=0.176
B 2010-11 FR, ES, HU, IE, IT, PL, PT, RO 49;18 / 284;144 42.7f (95%CI: -12.2-70.7)
2012-13 DE, ES, FR, IE, PL, PT, RO 131;38 / 225;98 39.9 (95%CI: -3.4-65)
2014-15 DE, ES, HU, IE, IT, PL, PT, RO 129;33 / 441;195 53.2 (95%CI: 19.1-73)
Pooled 309;89 / 965;445
45,7 (95%CI: 24.2-61.1)
I2=0.0%; p=0.801
Duración efectividad vacunal.
AH3N2. > 60 años
Kissling E et al. I-MOVE multicentre case-control study 2010/11 to 2014/15: Is there within-season waning of influenzatype/subtype vaccine effectiveness with increasing time since vaccination?. Euro Surveill 2016 Apr 21;21(16).
Duración efectividad vacunal.
AH1N1pdm09. Todas las edades
Kissling E et al. I-MOVE multicentre case-control study 2010/11 to 2014/15: Is there within-season waning of influenzatype/subtype vaccine effectiveness with increasing time since vaccination?. Euro Surveill 2016 Apr 21;21(16).
Duración efectividad vacunal.
B. > 60 años
Kissling E et al. I-MOVE multicentre case-control study 2010/11 to 2014/15: Is there within-season waning of influenzatype/subtype vaccine effectiveness with increasing time since vaccination?. Euro Surveill 2016 Apr 21;21(16).
Semanas epidémicas temporadas 1998-99 a 2015-16.
Red Vigía del País Vasco
Pandemia 09T emp. 03-04
Fuente: Servicio de Vigilancia y Vacunas. Dirección de Salud Pública y Adicciones. País Vasco.
Red Médicos Centinelas. TND . Toda la población
Virus gripalesEfectividad
vacunal
Todos 52,4% (IC95%: 40-61,6)
A(H1N1)pdm09 54,5% (IC95%: 41,6-64,5)
B 54,2% (IC95%: 33,1-68,6)
Euro Surveill. 2016;21(38):pii=30348.
Efectividad vacuna gripe 2012-2014. Australia.
Efectividad vacunal 2012 2013 2014
Global 38% (IC95%: 24-49) 60% (IC95%: 45-70) 44% (IC95%: 31-55)
A(H1N1)pdm09 54% (IC95%: 28-83) 59% (IC95%: 33-77) 55% (IC95%: 39-67)
A(H3N2) 30% (IC95%: 14-44) 67% (IC95%: 39-82) 26% (IC95%: 1-45)
B 56% (IC95%: 37-70) 57% (IC95%: 30-73) 54% (IC95%: 21-73)
Sullivan SG et al. Pooled influenza vaccine effectiveness estimates for Australia, 2012-2014.
Epidemiol Infect 2016 Apr 29:1-12.
• Ontario (Canadá).
• Población >65 años
• Estudio basado en controles negativos (TND).
• Muestras respiratorias pacientes ingresados
hospitales agudos.
• PCR para virus de gripe.
Kwong JC et al. Vaccine Effectiveness Against Laboratory-Confirmed Influenza Hospitalizations Among Elderly Adults During the 2010–2011
Season. Clinical Infectious Diseases 2013;57(6):820–7
• Efectividad
– Global: 42% (IC:23-53)
– 66-75 años: 43% (IC:16-61)
– 76-85 años: 43% (IC:22-59)
– ≥86 años: 42% (IC:12-62)
– Durante el pico gripal: 55% (IC:32-70)
– Pasado el pico gripal: 37% (IC:20-51)
Resultados
Kwong JC et al. Vaccine Effectiveness Against Laboratory-Confirmed Influenza Hospitalizations AmongElderly Adults During the 2010–2011 Season. Clinical Infectious Diseases 2013;57(6):820–7
Eurosurveillance, Volume 19, Issue 9, 06 March 2014
Efectividad global vacuna antigripal en adultos
Estudios test negativos (TND), 2009-2016
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Fuente: elaboración propia a partir de datos en estudios publicados (30)
Factores asociados a mayor gravedad* CGHGC*ingreso en UCI o muerte
Fuente: Centro Nacional de Epidemiología.
Casos graves INGRESADOS EN UCI con gripe confirmada (n=516).% NO VACUNADOS en pacientes con factores de riesgo.
País Vasco 2010-2016
67,4
46,7
41,2
75,4
48,9
62,7
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
2010-2011 2011-2012 2012-2013 2013-2014 2014-2015 2015-2016
* Casos registrados en hospitales de HU Cruces, HU Basurto, Galdakao, HU Donostia y HU Araba
Fuente: Servicio de Vigilancia y Vacunas. Dirección de Salud Pública y Adicciones. País Vasco.
Casos graves INGRESADOS EN UCI con gripe confirmada (n=516).% no vacunados en pacientes con factores de riesgo.
País Vasco 2010-2016
67,4
46,7
41,2
75,4
48,9
62,7
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
2010-2011 2011-2012 2012-2013 2013-2014 2014-2015 2015-2016
El 61,4% de los fallecidos con gripe
confirmada en UCI no estaban
vacunados siendo grupo de riesgo
* Casos registrados en hospitales de HU Cruces, HU Basurto, Galdakao, HU Donostia y HU Araba
Fuente: Servicio de Vigilancia y Vacunas. Dirección de Salud Pública y Adicciones. País Vasco.
Seguridad vacuna antigripal
IOM (Institute of Medicine). 2011. Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality.
Washington, DC: The National Academies Press.
IOM (Institute of Medicine). 2011. Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality.
Washington, DC: The National Academies Press.
S. Guillain-Barré y vacuna antigripal
• Riesgo de desarrollar SGB después de la vacuna:
– 0,16 (IC 95%: 0,02-1,25)
– 0,76 (IC 95%: 0,41-1,40)
– 1,54 (IC 95%: 0,59-3,99)
• Riesgo de desarrollar SGB después de padecer gripe:
– 16,6 veces mayor, (IC 95%: 9,3-27,5)
– 7,3 (IC 95%: 4,4-12,4)
– 7,7 (IC95%: 3,6-16,6)
Tam C et al. Guillain-Barré Syndrome and Preceding Infection with Campylobacter, Influenza and Epstein-Barr Virus in the
General Practice Research Database. Plos One 2007; 4(e344): 1-6.
Stowe J et al. Investigation of the Temporal Association of Guillain-Barré Syndrome With Influenza Vaccine and Influenza like
Illness Using the United Kingdom General Practice Research Database. Am J Epidemiol 2008; 169(3):382-88
Sivadon-Tardy V et al. Guillain-Barré Syndrome and Influenza Virus Infection. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:48–56
Greene SK et al. Guillain-Barré Syndrome, Influenza Vaccination, and Antecedent Respiratory and Gastrointestinal Infections:
A Case-Centered Analysis in the Vaccine Safety Datalink, 2009–2011. Plos One 2013; doi:10.1371/journal.pone.0067185
• 2 millones de dosis: 53 casos de reacciones adversas.
• Se notifica 0,026 reacciones adversas por cada 1.000
vacunas antigripales administradas.
• No se ha registrado criterio de gravedad con carácter
irreversible.
Fuente: Servicio de Farmacovigilancia del País Vasco.
Efectos adversos vacuna antigripalPaís Vasco: 2010-2014
Conclusiones: Vacunas antigripales (TIV)
• Efectividad vacunal: evaluación compleja.
• Menor inmunidad en ancianos.
• Pierden efectividad con el paso de las semanas.
• Se trata de una vacuna segura.
• Consenso: utilidad como medida preventiva principal.
• Necesaria desde el punto de vista de la Salud Pública.
Vacunas antigripales. Futuro
• Vacunas quatrivalentes. Autorizadas.
• Vacunas intranasales atenuadas (LAIV). Autorizadas.
• Vacunas universales-antígenos: HA, NA, M1, M2, NP
– Péptidos + adyuvantes.
– Péptidos + proteínas transportadoras.
– Recombinantes (parainfluenza virus con nucleoproteína NP).
– VLP, partículas similares al virus.
– Nanopartículas y fagos.
MUCHAS GRACIAS
MUCHAS GRACIAS
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