Kimia klinik referat 2

LIPOPROTEIN(a)

Harianah,dr / Djoko Marsudi, dr, SpPK

4/10/2013 1

Tinjauan Pustaka Divisi Kimia Klinik:

Pendahuluan

• Lipoprotein(a) atau Lp(a) Berg (1963)• Sangat aterogenik• Disintesis di hati• Mirip LDL• Dikendalikan kromosom 6q26-27• Independen• Level kulit hitam > kulit putih/Asia

4/10/2013 2

Struktur Lp(a)

• Kompleks LDL yang berikatan dg apo(a) olehjembatan disulfida

• Apo(a)kringkle (K)• Struktur homolog dg plasminogen 85-89%

kringkles apo(a) mirip dg plasminogen• Isoform yg telah terdeteksi: 30-34 isoform• Perbedaan konsentrasi Lp(a) variasi genetik

K IV-2

4/10/2013 3

4/10/2013 4

Gambar 1: gen plasminogen terdiri dari sekuens 5domain kringkle yang berbeda (KI-KV),dua diantaranya terdapat pada gen apo(a), yaitu KIV dan KV. (diadopsi dari: Hobbs et al. curr Opin Lipidol (1999) 10:225-2360

4/10/2013 5

Gambar 2: KIV-1 dan KIV-3 sampai 10 terdapat satu kopi,sedangkan KIV-2 terdapat lebih dari satu kopi, yang menentukan variasi ukuran.

(diadopsi dari: Berlund et al.ATVB.(2004)24:2219-2226.)

Metabolisme Lp(a)

• Apo(a) disintesis di hepatosit berikatan dg apoB-LDL pd bagian Cys4326 dg Cys4057 K IV-9 apo(a) melalui jembatan disulfida

• Marth dkk konsentrasi Lp(a)↓ pd sirosis• Geiss dkk konsentrasi Lp(a)↑ pd hepatitis

(7-32mg/dL)

4/10/2013 6

• Konsentrasi Lp(a) pd sirkulasi:– Normal < 14 mg/dL– Borderline 14-30 mg/dL– Resiko tinggi CHD 31-50 mg/dL– Resiko sangat tinggi > 50 mg/dL

4/10/2013 7

Fungsi fisiologi Lp(a):

4/10/2013 8

• Lp(a)↑ sbg reaksi fase akut pd lesi, proliferasi selotot polos dan endotel

• Sumber utama kolesterol utk regenerasi jaringan

Penyembuhanluka

• Remodelling matriks protein• Aktivasi matriks metaloproteinaseAngiogenesis

• Stimulasi sintesis PAI-I pada endotel• Stimulasi sintesis PAI-II pada monositHemostasis

Peranan Lp(a) pd Aterogenesis

• Induksi adesi molekul pada sel endotelpembuluh darah

• Pembentukan foam cell pada plakaterosklerosis

• Inflamasi dan ketidakstabilan pd plak• Proliferasi sel pembuluh darah• Inhibisi Nitric oxide (NO)

4/10/2013 9

Induksi adesi molekul pada sel endotelpembuluh darah

Lp(a)

meningkatkanekspresiVCAM-1, ICAM-1,

E-selectin

peningkatanadesi molekul

padapermukaan sel

endotel

aterogenesis

4/10/2013 10

Pembentukan foam cell pada plak aterosklerosis

4/10/2013 11

Lp(a) ygteroksidasiditangkap olehreseptorscavenger intracellular

akumulasikolesterol danmenginduksi selendotel untukmemproduksiMCP Foam cell

Inflamasi dan ketidakstabilan pd plak

menginduksimakrofag

memproduksiinterleukin8 (IL8)

aktivitas kemotaktikterhadap netrofil,

limfosit sel T, smooth muscle cell(SMC), serta

monosit

enzim proteolitik(metalloproteinase) yang menyebabkan

matriksekstraselularmengalami

degradasi sehinggamempermudahterjadinya plak

aterom

4/10/2013 12

Proliferasi sel pembuluh darah

• Stimulasi proliferasi otot polos pembuluhdarah dg menghambat aktivasi TGF-β

4/10/2013 13

4/10/201314

Gambar 3. Mekanisme peranan Lp(a) dalam menginduksi proses aterogenesis. NO = nitric oxide, ICAM = intercellular cell adhesion molecule, VCAM = vascular cell adhesion molecule, UPAR = urokinase plasminogen activator receptor, ECM = extracellular matrix, PG = plasmin generation, TGF= transforming growth factor beta.

Peranan Lp(a) pd trombosis

• Inhibisi plasmin• Peningkatan Plasminogen Activator Inhibitor

(PAI)• Inhibisi Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)

4/10/2013 15

4/10/2013 16

Gambar 4. Mekanisme peranan Lp(a) dalam menginduksi proses tombogenesis.PAI = plasminogen activator inhibitor, t-PA = tissue plasminogen activator ,TFPI = tissue factor pathway inhibitor.

Faktor yg mempengaruhi Lp(a):

4/10/2013 17

• Cholestatic liver disease• Penyakit ginjal kronisPenyakit

• h.Tiroid ↑ Lp(a)↓• h.Testosteron & estrogen Lp(a) ↓• h.Insulin Lp(a) ↑

Hormon

• Alkohol Lp(a) ↓• Asam lemak tak jenuh Lp(a)↓• Perokok Lp(a) ↓

Nutrisi & gaya hidup

Pemeriksaan Lp(a):

4/10/2013 18

Radial Immunodiffusion ( RID)

194/10/2013

• Immunoturbidimetric Assay (ITA)

4/10/2013 20

Gambar 6. Skematik ITA

Handojo, Indro. 2003. Pengantar Imunoasai Dasar. Surabaya : Airlangga University Press; hlm xxi-xxii, 24-34.

Immunonephelometry assay (INA)• Suatu pengukuran secara langsung dari

pencaran cahaya oleh partikel dalam suatularutan.

214/10/2013

4/10/2013 22

Radioimmuno assay (RIA)

Enzyme-linked immunosorbent Assay (ELISA)

4/10/2013 23

Gambar 5. Skematik ELISA. a. direct ELISA, b.indirect ELISA

a b

Pengobatan pd konsentrasi Lp(a) ygtinggi:

• Modifikasi gaya hidup• Apharesis• Farmakoterapi

– L-carnitine (2g/hari)– Asam askorbat (3g/hari) + l-lysine

monohydrocloride (3g/hari)– Hormon androgen– Estrogen, tamoxifen, fenofibrat, aspirin

4/10/2013 24

TERIMA KASIH

4/10/2013 25

26

CHOLESTEROLThe CDC reference method for cholesterol is based on a chemical method devised by Abell and associates.

0.5-mL aliquot serum + 5.0 mL alcoholic KOH (0.36 mol/L) to hydrolyze the cholesteryl esters + 10 mL Hexane ( 15 menit ) Kolesterol Total kering + 3.2 mL campuran asamacetic acid, acetic anhydride, and sulfuric acid ( 30 menit ) absorban dibaca pada λ 620 nm using pure cholesterol as the calibrator

27

28

29

30

31

Rasio apoB / apoA-1