View
28
Download
1
Category
Preview:
Citation preview
Kimia Medisinal(2 SKS)
P2: Hubungan struktur kimia dengan proses ADME
(Bagian 1: Absorpsi)
Genap | 2021
An important task of medicinal chemistry
is to understand and identify how ADME
causes loses to the bioavailability of the
drug molecules to the target site.
Dari kuliah sebelumnya...
Sifat kimia fisika sbg dasar aktivitas obat
Pada proses absorpsi dan distribusi obat
dipengaruhi oleh: sifat lipofilik molekul obat (kelarutan
dalam lemak/air) dan sifat elektronik molekul obat
(derajat ionisasi, suasana pH)
Pada proses interaksi obat dan reseptor
dipengaruhi oleh: tipe ikatan kimia, interaksi hidrofobik,
kerapatan elektron, ukuran molekul obat, dan efek
stereokimia sifat sterik dan elektrik molekul obat
Dari kuliah sebelumnya...
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 3
Pendahuluan
Obat masuk ke dalam tubuh: oral, parenteral, anal, dermal, atau cara lainnya dapat:
mengalami proses ADME (Absorpsi,
Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi).
Modifikasi fisika: perubahan bentuk
sediaan atau formulasi obat.
Modifikasi kimia: perubahan struktur
molekul obat
Hal ini dapat mempengaruhi respon biologis.
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 4
Setelah terjadi proses absorpsi
Obat masuk ke cairan tubuh dandidistribusikan ke organ dan jaringan: otot,lemak, jantung, dan hati.
Sebelum mencapai reseptor, obat melaluiberbagai macam sawar membran, pengikatanoleh protein plasma, penyimpanan dalamdepo jaringan, dan mengalami metabolisme.
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 5
4
Proses absorpsi dan distribusi obat
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 6
Fase kerja obat
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 7
5
Proses yang terjadi setelah obatdiabsorpsi ke peredaran darah
Obat disimpan dalam depo jaringan
Obat terikat oleh protein plasma, terutama albumin
Obat aktif dalam bentuk bebas berinteraksi denganreseptor sel khas dan menimbulkan respon biologis
Obat mengalami metabolisme:
Bioaktivasi (tidak aktif aktif)
Bioinaktivasi (aktif tidak aktif)
Biotoksifikasi (aktif metabolit toksik)
Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 8
Obat di dalam peredaran darah
Hanya sebagian kecil molekul obat yangtetap utuh dan mencapai reseptor (target).
Sebagian besar obat berubah atau terikatpada biopolimer.
Sisi kehilangan (site of loss) adalah tempatdimana obat berubah atau terikat sehinggatidak mencapai reseptor protein darah,depo penyimpanan, sistem enzim.
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 9
Depo penyimpanan
Sisi kehilangan yang berfungsi sebagai
tempat penyimpanan obat sebelum
berinteraksi dengan reseptor.
Ikatan obat-depo penyimpanan bersifat
terpulihkan (reversibel) bila kadar obat
menurun maka obat akan dilepas kembali ke
cairan darah.
Depo penyimpanan: jaringan lemak, hati,
ginjal, dan otot.
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 10
Cara pemberian obat
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019
Prosesabsorpsi obatberbeda
Oral
Tidakmelibatkanproses
absorpsi obat
Intravena
Intraarteri
Intraspinal
Intraserebal
Inhalasi
Hidung
Lokal
Kulit
Mata
11
Sublingual
Rektal
Intradermal
Intramuskular
Intraperitonial
Subkutan
Proses Absorpsi
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 12
ADME
Absorpsi obat melalui salurancerna
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019
Bentuk sediaan
13
Sifat kimia fisika obat
Faktor biologis
Faktor lain
Bentuk sediaan
Berpengaruh terhadap kecepatan absorpsi obat respon biologis
Ukuran partikel sediaan juga mempengaruhikecepatan absorpsi
Formulasi sediaan juga mempengaruhikecepatan absorpsi.
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 14
Tablet Kapsul Suspensi
12
Serbuk LarutanEmulsi
Sifat fisika kimia obat
Bentuk asam, basa, ester, garam, kompleks atauhidrat, kristal (polimorf), lipofilisitas, ionisasi daribahan obat dapat mempengaruhi kelarutan danabsorpsi obat
Penisillin V dalam bentuk garam K lebih mudahlarut dibanding penisillin bentuk basa;Novobiosin bentuk amorf lebih cepat larutdibanding bentuk kristal.
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 15
Faktor biologis
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019
14
16
Gerakan saluran cerna
Waktu pengosongan lambung dan waktu transit usus
Banyaknya pembuluh
Sekresi cairan lambung
Variasi keasaman (pH) saluran cerna
Faktor lain
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019
15
17
Diet (makanan)
Umur
Adanya interaksi obat dgn senyawa lain
Adanya penyakit tertentu
Faktor utama absorpsi obat dalamsaluran cerna
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019
16
18
Ukuran molekul obat
Derajat ionisasi
Kelarutan obat dalam lemak/air
Prinsip absorpsi
Prinsip utama: hanya obat dalam bentuk takterion yang akan menembus membran.
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 19Alirandarah
Prinsip absorpsi
Pada manusia:
pH lambung : ~ 2
pH usus : ~ 6
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 20
ASAM (lemah) BASA (lemah)
Lebih banyak bentuk tak
terion dalam lambung
Bentuk tak terion lebih
banyak di usus kecil
Sebagian besar absorpsi
terjadi di lambung, tapi bisa
terjadi juga di usus kecil,
karena permukaan absorpsi
sangat luas
Diabsorbsi dengan baik di
usus kecil, terlebih
didukung luas permukaan
absorpsi sangat besar
Hubungan pH dengan % bentuk molekul
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019
19
21
Absorpsi obat melalui saluran cerna
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019
20
22
21
Persamaan Henderson-Hasselbalch
Untuk asam lemah:
pH = pKa + log Ci/Cu
Contoh:
RCOOH RCOO- + H+
pH = pKa + log (RCOO-)/(RCOOH)
Untuk basa lemah:
pH = pKa - log Ci/Cu
Contoh:
RNH3+ RNH2 + H+
pKa = pH - log (RNH3+)/(RNH2)
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 23
L.J. Henderson
(1878–1942)
K.A. Hasselbalch
(1874 –1962)
Absorpsi beberapa obat
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 24
Obat pKa
%Absorpsi
Lambung tikus Usus halus tikus
pH 1 pH 8 pH 4 pH 8
Asam
Asam salisilat 3,0 61 13 64 10
Asetosal 3,5 35 - 41 -
Tiopental 7,6 46 34 - -
Fenol 9,9 40 40 - -
Asam benzoat 4,2 - - 62 5
Asam sulfonat - 0 0 0 0
Basa
Anilin 4,6 6 56 40 61
p-Toluidin 5,3 0 47 30 64
Aminopirin 5,0 - - 21 52
Kuinin 8,4 - 18 9 54
Benzalkonium klorida - 0 0 0 0
Hubungan koefisien partisi (P)dan absorpsi obat
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019
23
25
Nama Obat P %Absorpsi
Tiopental 100 67
Anilin 26,4 54
Asetanilid 7,6 43
Asetosal 2,0 21
Asam barbiturat 0,008 5
Manitol <0,002 <2
Hubungan koefisien partisi lemak/airterhadap absorpsi obat
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019
24
26
Terimakasih
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 27
Recommended